SATB1

*仅供医学专业人士阅读参考 众所周知，增强T细胞抗癌能力的方式有很多种。 然而，我没有想到的是，氯化钠（食盐）居然有可能成为其中的一种。 昨天，由意大利Humanitas研究医院Enrico Lugli领衔的团队[1]和德国慕尼黑工业大学Christina E. Zielinski领衔的研究团队[2]，在著名期刊《自然·免疫学》上背靠背发表了两篇重要研究论文。 这两项研究论文得出了同样的结论：食盐可以增强杀伤性T细胞的抗肿瘤免疫力。尤其值得一提的是，Enrico Lugli团队还在小鼠身上证实，仅通过高盐饮食就能增强T细胞的抗癌能力，抑制肿瘤的生长。 据了解，这也是科学家首次发现氯化钠可以影响CD8阳性T细胞的抗癌功能。这两项研究还从不同的角度，揭示了氯化钠助力抗癌的潜在机制，对于新型免疫治疗策略的研发，有重要价值。 ▲ Lugli团队论文首页截图 （这个标题，真是相当直白了） Enrico Lugli团队和Christina E. Zielinski团队，为什么会想到研究盐对T细胞抗癌活性的影响呢？ 这主要是因为，最近几年陆续有一些研究发现氯化钠（食盐）可以调节免疫。例如，高盐饮食会抑制中性粒细胞抗击细菌性感染的能力[3]；高盐饮食可以通过影响肠菌调节NK细胞活性，抑制肿瘤生长[4]；还有研究发现，高盐会干扰调节性T细胞的线粒体呼吸，导致调节性T细胞功能障碍[5]。 从上面三个研究中，我们不难看出，高盐似乎对抗肿瘤免疫有利（提升NK细胞的抗癌活性，抑制免疫的调节性T细胞活性被降低）。这就不免让人好奇：氯化钠对抗癌主力杀伤性T细胞有何影响？ 遗憾的是，Lugli团队和Zielinski团队都没有找到相关的研究数据。显然，这还是一个未知的研究领域。于是，这两个研究团队从不同的角度开始了自己的研究。Lugli团队主要围绕高盐饮食展开，而Zielinski团队则侧重于体外高盐处理对T细胞的影响。接下来，我们就主要介绍Lugli团队的研究成果。 ▲ Zielinski团队论文首页截图 Lugli团队先用高盐（80mM）处理CD8阳性幼稚T细胞（同时加入anti-CD3/CD28和IL-2激活T细胞），还用尿素和甘露醇处理另一组T细胞（对T细胞影响非常小），模拟高盐带来的渗透压变化，作为对照组。 与对照组细胞相比，氯化钠处理增加了颗粒酶B（GZMB）和TIM3编码基因的表达，这说明高盐诱导出了活化的效应记忆T细胞。RNA测序结果还显示，与对照组相比，高盐诱导了转录组水平的变化，与效应或细胞毒性相关的转录本上调，如IFNG、TNF、GZMB和TBX21（编码T-bet）；与干性相关的转录本也上调，如FOXO1、RUNX1、SATB1和ID3等。 ▲ 研究过程 他们还发现，诱导T细胞代谢重编程的主调节因子MYC、糖酵解相关的PKM和LDHA，以及质膜谷氨酰胺转运体SLC1A5和SLC7A5的编码基因表达也上调。这说明，高盐还会重塑T细胞的代谢。 从细胞功能的变化来看，与对照组相比，高盐处理增加了干扰素-γ（IFNγ）和脱颗粒标志物CD107a的产生。体外细胞毒性试验结果显示，高盐处理过的T细胞杀死黑色素瘤细胞的效率要高于IL-2处理的细胞。此外，他们还注意到，T细胞受体（TCR）信号转导增强；而且高盐要发挥作用，必须得结合TCR的激活刺激。 基于以上研究结果，Lugli团队认为，高盐会促进人CD8阳性T细胞的效应分化。 ▲ 高盐处理让T细胞变强 有了体外实验的支持，Lugli团队就想做一些大胆的探索：高盐饮食会不会影响小鼠的抗肿瘤免疫。 他们给小鼠安排了高盐饮食（食物含盐量为4%，水的含盐量为1%），让小鼠自由进食。在高盐饮食（HSD）开始两周之后，他们再给小鼠移植MC38结肠腺癌细胞。他们发现，高盐饮食会导致氯化钠在肿瘤中蓄积，而其他器官中蓄积较少，且不会影响小鼠的总体健康状况。 从抗肿瘤效果来看，与正常饮食（NSD）相比，高盐饮食能显著抑制肿瘤的生长。不过，在使用抗CD8单抗清除小鼠CD8阳性T细胞后，高盐的抗肿瘤效果就会完全消失。这说明，CD8阳性T细胞是高盐饮食表现出抗肿瘤作用的关键。 ▲ 高盐饮食抗癌，CD8阳性T细胞是关键 在分析小鼠肿瘤中的免疫细胞变化之后，Lugli团队发现高盐饮食组的肿瘤中CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞和CD4阳性T细胞的频率增加，是对照组的两倍有余。 具体到CD8阳性T细胞来说，与对照组相比，高盐饮食组中与终末分化和衰竭相关的转录本（如Prdm1、Eomes、Maf、Hspa1a和Gzmk）减少了，而编码细胞毒性分子的转录本（Gzmf、Gzme、Gzmd、Prf1）或与活化（Tnfrsf9、Nfkb1）和效应分化（Irf8、Csf1、Id2）相关的转录本增加了。 不难看出，高盐饮食在促进免疫激活的同时还消除了免疫抑制。值得注意的是，Lugli团队还发现高盐饮食诱导的CD8阳性T细胞变化，与PD-1抑制剂诱导的相似。 ▲ 高盐饮食改变肿瘤免疫微环境 接下来，Lugli团队探索了高盐饮食重塑CD8阳性T细胞的机制。 简单来说，这是一个谷氨酰胺依赖过程。高盐处理CD8阳性T细胞之后，谷氨酰胺转运体的编码基因表达上调，促进谷氨酰胺的摄入；谷氨酰胺经代谢后产生αKG，而αKG会激活TET酶和JMJD3酶等去甲基化酶的活性，提升CD8阳性T细胞特定基因位点（例如效应分子IFNG和GZMB的编码基因等）的染色质可及性。 简单来说，高盐饮食通过促进CD8阳性T细胞对谷氨酰胺的摄入，从表观遗传的层面实现对T细胞的重编程，增强T细胞的抗肿瘤活性。 ▲ Lugli团队发现的机制 Zielinski团队的主要结论跟Lugli团队类似，他们也发现氯化钠能增强人CD8阳性T细胞的活化状态和效应功能，而且这些变化与代谢能力增强有关。 只不过在背后的机制上，Zielinski团队有了不同的发现。他们认为高水平的氯化钠会诱导CD8阳性T细胞的Na+/K+-ATP酶活性上调，促进细胞膜电位超极化，增加Ca2+流向胞内，放大TCR信号，促进T细胞活化和代谢重编程。 ▲ Zielinski团队发现的机制 虽然Zielinski团队发现的机制与Lugli团队不同，但是它们之间并不冲突，应该是互补关系。将二者合在一起，有助于我们更深入地理解氯化钠增强抗肿瘤免疫的机制。 需要提醒大家的是，虽然这两个研究都证明氯化钠可以增强抗肿瘤免疫，但是这一结论目前仍处于临床前探索阶段。因此，我们不能基于这两个研究得出高盐饮食能抗癌甚至是防癌的结论，更不能尝试实验提及的方法。 且不说高盐饮食在临床上是否有抗癌作用，单单长期高盐饮食对人体的多种危害，就足以让大家对高盐饮食敬而远之。 那么这个研究在短期内是不是就没有临床价值了呢？ 当然不是。 在这两个研究中，研究人员都做了非常有临床意义的探索：氯化钠处理T细胞，可以增强T细胞治疗在小鼠身上的抗癌效果。这一发现意味着，CAR-T和TCR-T等基于T细胞的细胞免疫疗法的疗效，有望通过简单的处理进步一增强。 ▲ 氯化钠增强过继性T细胞疗法（ACT）和CAR-T疗法的效果 这一发现是非常有希望快速转化到临床应用中去的。 参考文献： [1].Scirgolea, C., Sottile, R., De Luca, M. et al. NaCl enhances CD8+ T cell effector functions in cancer immunotherapy. Nat Immunol. 2024. doi:10.1038/s41590-024-01923-9 [2].Soll, D., Chu, CF., Sun, S. et al. Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity. Nat Immunol. 2024. doi:10.1038/s41590-024-01918-6 [3].Jobin K, Stumpf NE, Schwab S, et al. A high-salt diet compromises antibacterial neutrophil responses through hormonal perturbation. Sci Transl Med. 2020;12(536):eaay3850. doi:10.1126/scitranslmed.aay3850 [4].Rizvi ZA, Dalal R, Sadhu S, et al. High-salt diet mediates interplay between NK cells and gut microbiota to induce potent tumor immunity. Sci Adv. 2021;7(37):eabg5016. doi:10.1126/sciadv.abg5016 [5].Côrte-Real BF, Hamad I, Arroyo Hornero R, et al. Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs. Cell Metab. 2023;35(2):299-315.e8. doi:10.1016/j.cmet.2023.01.009 本文作者丨BioTalker

近日，来自中科院和温医大的研究团队联合开展的研究，基于中国女性老龄化的多组学分析，开发了一套特定的“衰老时钟”，发现：30岁和50岁是女性的两个“断崖式衰老”时间节点，可作为监测衰老的重要时期，并推测其中的主要影响因素是激素。https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.06.010.本研究共招募了113名健康的中国女性志愿者，年龄在20-66岁之间。研究者收集并分析了多维生物标志物，包括表型组学、转录组学（在整体和单细胞水平）、蛋白质组学和代谢组学，并鉴定出一系列随着年龄增长而发生明显变化的指标，在此基础上开发出综合“衰老时钟”。研究流程图1、与衰老相关的表型组学改变：三大明显改变的模式：脂质代谢、循环激素和组织功能系统医学调查涵盖了7类测量值，包括行动能力、人体测量、血脂、激素、血液含量、血细胞以及组织功能。结果显示，全部测量值中有32项与年龄呈正相关，有54项与年龄呈负相关。对衰老相关的临床参数进行深入分析后，研究者发现了三种模式会随着年龄增长出现显著改变，分别为：脂质代谢、循环激素和组织功能。具体来说，在脂质代谢变量中，随着年龄的增长，血胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白A水平显著增加。相应的，与脂肪分布相关的人体测量特征，如体脂率、内脏脂肪水平和腰臀比，也与年龄呈正相关。与年龄相关的表型测量值变化在循环激素水平中，有4种性激素与年龄高度相关，其中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）是与年龄正相关程度最高的指标，而抗缪勒管激素（AMH）则是下调幅度最大的。更为重要的是，与肝、肺、骨骼和肌肉组织功能相关的指标也与衰老之间存在密切关联。举例来说，随着年龄的增长，慢阻肺的关键指标FEV1和骨密度逐渐下降；而与肝损伤相关的标志物——血清碱性磷酸酶却会伴随着衰老而逐渐升高，这意味着多组织功能的衰退。不同组织功能指标与年龄之间的关联2、与衰老相关的转录组学改变：T细胞扰动是免疫衰老的一大主要特征微观层面，研究者从整体和单细胞水平层面分析了PBMC转录组，发现356个与衰老正相关的和1,372个与衰老负相关的基因。其中，与年龄最大负相关的基因是LRRN3，该基因在初始T细胞中高度表达。随着年龄的增长，LRRN3的表达会显著减少，彰显出T细胞的衰老。另一个与年龄高度负相关的基因为CACHD1，它也在初始T细胞中富集。与之类似，研究者还发现了SATB1、CD248和TCF7等基因，这些参与“维持初始T细胞储蓄库”的基因均显著下调。除了T细胞的衰老之外，生物大分子合成相关通路上衰老基因的富集，也表明了这些衰老的免疫细胞的合成代谢能力下降。比如，随着年龄的增长，编码介导CD8+ T细胞产生腺苷的50核苷酸酶的NT5E基因显著减少。相反，表达高水平炎症细胞因子、易凋亡的衰老T细胞的标志物CD70基因则出现了上调；与炎症升高相关通路，如“白细胞活化调节”和“细胞溶解”相关基因也出现了类似升高。与年龄相关基因的变化3、与衰老相关的蛋白质组学改变：血浆分泌蛋白质组表现出脂质代谢失调、炎症和组织老化研究者依据实际年龄确定了血浆蛋白质的衰老模式，并找出了会随着年龄增长而增长的119种蛋白质，以及随着年龄增长而减少的148种蛋白。从脂质代谢角度切入，糖蛋白NMB和C反应蛋白（CRP）等循环衰老生物标志物，均会随着衰老的发生而显著增加。此外，随着年龄的增加，与低密度脂蛋白和胆固醇浓度升高有关的血浆脂蛋白，如APOF、APOC4、APOA4、APOB和APOC3，也会随之升高。而炎症相关的分析显示，与慢性炎症相关的蛋白同样会随着年龄的增长而不断升高，比如：先天性免疫系统的基本成分——补体系统中的C1R、C2、C4BPA和C5，和炎症免疫过程中的相关蛋白CHIT1、LILRA2、LILRB1、CCL16和CCL18。其中，ELISA测试显示，壳三糖苷酶（CHIT1）和白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2（LILRA2），是老年人体内累积最多的两种蛋白质，且与慢性炎症密切相关。与年龄相关的蛋白质组变化情况值得注意的是，研究者推断，1/3的衰老累积蛋白源自肝脏，与衰老正相关的肝源性蛋白，包括脂蛋白、补体蛋白、炎症蛋白，以及常见的肝损伤指标，如PCSK9和ANGPTL3。另有1/5的年龄减少蛋白由肌肉分泌而来。举例来说，与ATP代谢和自噬过程相关的因子属于肌肉来源蛋白，它们会随着年龄的增长而减少，该程度的调节失调会进一步诱发老年人中常见的少肌症。至于其他组织（如免疫系统和神经系统）和泛组织来源的蛋白质，在与年龄进行相关性分析后，将有助于缩小组织特异性和系统性的衰老生物标志物的范围。年龄相关的蛋白质变化4、与衰老相关的代谢组学改变：在衰老的过程中，激素和脂质代谢会出现异常鉴于表型、转录和蛋白质组水平均出现了代谢相关的变化，研究者受到启发，进一步追踪了不同年龄受试者之间的代谢差异。结果显示，共有99个和46个代谢物与年龄分别呈现出正相关和负相关。值得注意的是，几乎50%的年龄相关代谢物是脂类或类脂分子，包括甘油磷脂类、脂肪酰基、类固醇和类固醇衍生物。举例来说，脂蛋白的重要组成部分——甘油酸酯，会随着年龄的增长而显著增加。这一现象，也与此前提到的脂蛋白中蛋白质成分的积累，以及LDL和胆固醇浓度的升高相一致。此外，通路富集分析显示，组氨酸代谢上调，导致1-甲基组氨酸（1-MH）和3-MH的积累。这两个参数是肌肉退化和虚弱的生物标志物，它们随着年龄增长而增长也意味着老年人肌肉质量的下降。年龄相关的代谢物变化与之相反，随着年龄的增长，天然类固醇激素出现了明显的减少，比如脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸化形式的DHEA硫酸盐（DHEA-S）。这两种代谢物被认为是衰老相关的重要标志物，补充DHEA和DHEA-S能够有效抑制血管内皮细胞的功能障碍。于是，研究者开始思考：要是想减缓衰老表型，补充这些与年龄负相关的代谢物是否有效呢？结果并不出乎意料。在补充了三种最常见“随着年龄增加而减少”的代谢物（戊酸、肉豆蔻酸和胡椒碱）之后，衰老相关的b-半乳糖甘酶水平降低，迁移能力得到提高以及形成了毛细血管样结构。说明在补充了血浆代谢物之后，人主动脉内皮细胞的衰老得到了延缓。研究者表示，这一发现相当令人兴奋！未来，或许能够通过探究衰老相关的血浆代谢物，来开发延缓衰老的策略。年龄相关的代谢物变化情况5、适用于中国女性的综合“衰老时钟”出炉：30岁和50岁是“断崖式衰老”的2个时间点基于上述四个角度的发现，研究者建立了一套匹配中国女性的“衰老时钟”，这是一个涵盖面部、表型、转录、蛋白和代谢时钟的多维度复合时钟。图形显示，30岁和50岁左右出现了两个波峰，这两个峰值也接近生育和绝经的时间节点。当然，这两个波峰仅共享了一小部分的相同变化，可见不同年龄段的衰老是不尽相同的。在30岁时，转录组和代谢组水平上观察到了特定的变化。在这一阶段，三种甘油磷脂和镰孢菌素A的含量显著增加，而属于类固醇和类固醇衍生物的三种代谢物则出现了减少。与此一致的是，研究者还观察到参与激素反应的基因减少，比如AR、NTRK3和PPARG。与30岁相比，50岁的“断崖式衰老”更为明显。在表型组学上，载脂蛋白A的水平显著升高。此外，组织健康指标出现了快速变化，比如骨密度和肺功能在50岁左右显著减弱，同样肌肉组织蛋白也急剧减少。以上改变，与激素水平的变化息息相关。换言之，长期接受激素代替疗法的参与者，多个衰老参数也得到了一定的缓解。两个时间节点的“断崖式衰老”综上，研究者基于四角度、多参数建立了中国女性特有的“衰老时钟”，并发现30岁和50岁是两个关键的“断崖式衰老”时间节点，在这两个岁数可能发生剧烈的生理变化。所以，当你发现某瞬间自己“突然老了”，说不定正是身体给你发出信号！文章来源“生物谷”责编|文竞择校对|文竞择End 往期精选 围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎 热文 富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老 热文 世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝 热文‍为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者 热文 首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元 点击“阅读原文”，了解更多~

村上春树曾说过，我一直以为人是慢慢变老的，其实不是，人是一瞬间变老的。你是否也有过类似的感觉——在某一个瞬间，突然觉得自己老了。事实上，这种感受并非“空穴来风”，身体在某个特定的时间点上发生量变到质变的情况，又被称为「断崖式衰老」。早在2019年，Nature Medicine上刊登过一项题为Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan的研究，提出了“衰老不是匀速的而存在三个生理转折点”的观点。该研究中，这三个出现“断崖式衰老”的年龄分别为34岁、60岁和78岁，而这一发现是基于人体内血浆蛋白质组的起伏变化。衰老过程中血浆蛋白质的变化当然，年龄只不过是个“数字”。人类衰老是一个复杂的多因素过程，实际生物学年龄和我们平时嘴上常提到的“计时年龄”往往不匹配。除了容貌和体态上的改变之外，衰老更多地是反映在深层的人体生理学上，包含转录物、蛋白质、代谢物、微生物以及临床实验室值等一系列衰老标志。因此，更精确化的算法还得靠多维度的“衰老时钟”。近日，来自中科院和温医大的研究团队联合开展的研究，基于中国女性老龄化的多组学分析，开发了一套特定的“衰老时钟”，发现：30岁和50岁是女性的两个“断崖式衰老”时间节点，可作为监测衰老的重要时期，并推测其中的主要影响因素是激素。https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.06.010.本研究共招募了113名健康的中国女性志愿者，年龄在20-66岁之间。研究者收集并分析了多维生物标志物，包括表型组学、转录组学（在整体和单细胞水平）、蛋白质组学和代谢组学，并鉴定出一系列随着年龄增长而发生明显变化的指标，在此基础上开发出综合“衰老时钟”。研究流程图1、与衰老相关的表型组学改变——三大明显改变的模式：脂质代谢、循环激素和组织功能系统医学调查涵盖了7类测量值，包括行动能力、人体测量、血脂、激素、血液含量、血细胞以及组织功能。结果显示，全部测量值中有32项与年龄呈正相关，有54项与年龄呈负相关。对衰老相关的临床参数进行深入分析后，研究者发现了三种模式会随着年龄增长出现显著改变，分别为：脂质代谢、循环激素和组织功能。具体来说，在脂质代谢变量中，随着年龄的增长，血胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白A水平显著增加。相应的，与脂肪分布相关的人体测量特征，如体脂率、内脏脂肪水平和腰臀比，也与年龄呈正相关。与年龄相关的表型测量值变化在循环激素水平中，有4种性激素与年龄高度相关，其中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）是与年龄正相关程度最高的指标，而抗缪勒管激素（AMH）则是下调幅度最大的。更为重要的是，与肝、肺、骨骼和肌肉组织功能相关的指标也与衰老之间存在密切关联。举例来说，随着年龄的增长，慢阻肺的关键指标FEV1和骨密度逐渐下降；而与肝损伤相关的标志物——血清碱性磷酸酶却会伴随着衰老而逐渐升高，这意味着多组织功能的衰退。不同组织功能指标与年龄之间的关联2、与衰老相关的转录组学改变——T细胞扰动是免疫衰老的一大主要特征微观层面，研究者从整体和单细胞水平层面分析了PBMC转录组，发现356个与衰老正相关的和1,372个与衰老负相关的基因。其中，与年龄最大负相关的基因是LRRN3，该基因在初始T细胞中高度表达。随着年龄的增长，LRRN3的表达会显著减少，彰显出T细胞的衰老。另一个与年龄高度负相关的基因为CACHD1，它也在初始T细胞中富集。与之类似，研究者还发现了SATB1、CD248和TCF7等基因，这些参与“维持初始T细胞储蓄库”的基因均显著下调。除了T细胞的衰老之外，生物大分子合成相关通路上衰老基因的富集，也表明了这些衰老的免疫细胞的合成代谢能力下降。比如，随着年龄的增长，编码介导CD8+ T细胞产生腺苷的50核苷酸酶的NT5E基因显著减少。相反，表达高水平炎症细胞因子、易凋亡的衰老T细胞的标志物CD70基因则出现了上调；与炎症升高相关通路，如“白细胞活化调节”和“细胞溶解”相关基因也出现了类似升高。与年龄相关基因的变化3、与衰老相关的蛋白质组学改变——血浆分泌蛋白质组表现出脂质代谢失调、炎症和组织老化研究者依据实际年龄确定了血浆蛋白质的衰老模式，并找出了会随着年龄增长而增长的119种蛋白质，以及随着年龄增长而减少的148种蛋白。从脂质代谢角度切入，糖蛋白NMB和C反应蛋白（CRP）等循环衰老生物标志物，均会随着衰老的发生而显著增加。此外，随着年龄的增加，与低密度脂蛋白和胆固醇浓度升高有关的血浆脂蛋白，如APOF、APOC4、APOA4、APOB和APOC3，也会随之升高。而炎症相关的分析显示，与慢性炎症相关的蛋白同样会随着年龄的增长而不断升高，比如：先天性免疫系统的基本成分——补体系统中的C1R、C2、C4BPA和C5，和炎症免疫过程中的相关蛋白CHIT1、LILRA2、LILRB1、CCL16和CCL18。其中，ELISA测试显示，壳三糖苷酶（CHIT1）和白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2（LILRA2），是老年人体内累积最多的两种蛋白质，且与慢性炎症密切相关。与年龄相关的蛋白质组变化情况值得注意的是，研究者推断，1/3的衰老累积蛋白源自肝脏，与衰老正相关的肝源性蛋白，包括脂蛋白、补体蛋白、炎症蛋白，以及常见的肝损伤指标，如PCSK9和ANGPTL3。另有1/5的年龄减少蛋白由肌肉分泌而来。举例来说，与ATP代谢和自噬过程相关的因子属于肌肉来源蛋白，它们会随着年龄的增长而减少，该程度的调节失调会进一步诱发老年人中常见的少肌症。至于其他组织（如免疫系统和神经系统）和泛组织来源的蛋白质，在与年龄进行相关性分析后，将有助于缩小组织特异性和系统性的衰老生物标志物的范围。年龄相关的蛋白质变化4、与衰老相关的代谢组学改变——在衰老的过程中，激素和脂质代谢会出现异常鉴于表型、转录和蛋白质组水平均出现了代谢相关的变化，研究者受到启发，进一步追踪了不同年龄受试者之间的代谢差异。结果显示，共有99个和46个代谢物与年龄分别呈现出正相关和负相关。值得注意的是，几乎50%的年龄相关代谢物是脂类或类脂分子，包括甘油磷脂类、脂肪酰基、类固醇和类固醇衍生物。举例来说，脂蛋白的重要组成部分——甘油酸酯，会随着年龄的增长而显著增加。这一现象，也与此前提到的脂蛋白中蛋白质成分的积累，以及LDL和胆固醇浓度的升高相一致。此外，通路富集分析显示，组氨酸代谢上调，导致1-甲基组氨酸（1-MH）和3-MH的积累。这两个参数是肌肉退化和虚弱的生物标志物，它们随着年龄增长而增长也意味着老年人肌肉质量的下降。年龄相关的代谢物变化与之相反，随着年龄的增长，天然类固醇激素出现了明显的减少，比如脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸化形式的DHEA硫酸盐（DHEA-S）。这两种代谢物被认为是衰老相关的重要标志物，补充DHEA和DHEA-S能够有效抑制血管内皮细胞的功能障碍。于是，研究者开始思考：要是想减缓衰老表型，补充这些与年龄负相关的代谢物是否有效呢？结果并不出乎意料。在补充了三种最常见“随着年龄增加而减少”的代谢物（戊酸、肉豆蔻酸和胡椒碱）之后，衰老相关的b-半乳糖甘酶水平降低，迁移能力得到提高以及形成了毛细血管样结构。说明在补充了血浆代谢物之后，人主动脉内皮细胞的衰老得到了延缓。研究者表示，这一发现相当令人兴奋！未来，或许能够通过探究衰老相关的血浆代谢物，来开发延缓衰老的策略。年龄相关的代谢物变化情况5、适用于中国女性的综合“衰老时钟”出炉——30岁和50岁是“断崖式衰老”的2个时间点基于上述四个角度的发现，研究者建立了一套匹配中国女性的“衰老时钟”，这是一个涵盖面部、表型、转录、蛋白和代谢时钟的多维度复合时钟。图形显示，30岁和50岁左右出现了两个波峰，这两个峰值也接近生育和绝经的时间节点。当然，这两个波峰仅共享了一小部分的相同变化，可见不同年龄段的衰老是不尽相同的。在30岁时，转录组和代谢组水平上观察到了特定的变化。在这一阶段，三种甘油磷脂和镰孢菌素A的含量显著增加，而属于类固醇和类固醇衍生物的三种代谢物则出现了减少。与此一致的是，研究者还观察到参与激素反应的基因减少，比如AR、NTRK3和PPARG。与30岁相比，50岁的“断崖式衰老”更为明显。在表型组学上，载脂蛋白A的水平显著升高。此外，组织健康指标出现了快速变化，比如骨密度和肺功能在50岁左右显著减弱，同样肌肉组织蛋白也急剧减少。以上改变，与激素水平的变化息息相关。换言之，长期接受激素代替疗法的参与者，多个衰老参数也得到了一定的缓解。两个时间节点的“断崖式衰老”综上，研究者基于四角度、多参数建立了中国女性特有的“衰老时钟”，并发现30岁和50岁是两个关键的“断崖式衰老”时间节点，在这两个岁数可能发生剧烈的生理变化。所以，当你发现某瞬间自己“突然老了”，说不定正是身体给你发出信号！参考资料：[1]Lehallier, B., Gate, D., Schaum, N. et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med 25, 1843–1850 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0673-2[2]Li J, Xiong M, Fu XH, Fan Y, Dong C, Sun X, Zheng F, Wang SW, Liu L, Xu M, Wang C, Ping J, Che S, Wang Q, Yang K, Zuo Y, Lu X, Zheng Z, Lan T, Wang S, Ma S, Sun S, Zhang B, Chen CS, Cheng KY, Ye J, Qu J, Xue Y, Yang YG, Zhang F, Zhang W, Liu GH. Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women. Med. 2023 Jul 24:S2666-6340(23)00197-6. doi: 10.1016/j.medj.2023.06.010. Epub ahead of print. PMID: 37516104.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp来源 | 梅斯医学精彩推荐：1、越吃越开心！分析万人7年健康数据发现：每天摄入30克坚果，可将抑郁风险降低17%！2、实现返老还童！Nature Aging：首次证实，年轻的血液能够延缓衰老促进健康，寿命延长多达10%！3、小酸奶益处多！新研究表明，喝酸奶可调节肠道微生物菌群，抗炎瘦身提升免疫健康！4、滴酒也伤身！JAMA超过六十万样本量结果显示：男女性酒精相关死亡率在不断上升，男性死亡率是女性的2.88倍5、防催婚新理由？西湖大学研究表明妈妈生育年龄越晚，孩子可能长得越高！