更新于：2024-05-01

GDF

progestagen associated endometrial protein

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

GD、GdA、GdF

+ [16]

简介

Glycoprotein that regulates critical steps during fertilization and also has immunomonomodulatory effects. Four glycoforms, namely glycodelin-S, -A, -F and -C have been identified in reproductive tissues that differ in glycosylation and biological activity. Glycodelin-A has contraceptive and immunosuppressive activities (PubMed:9918684, PubMed:7531163). Glycodelin-C stimulates binding of spermatozoa to the zona pellucida (PubMed:17192260). Glycodelin-F inhibits spermatozoa-zona pellucida binding and significantly suppresses progesterone-induced acrosome reaction of spermatozoa (PubMed:12672671). Glycodelin-S in seminal plasma maintains the uncapacitated state of human spermatozoa (PubMed:15883155).

关联

项与 GDF 相关的药物

ACE-06X

靶点

GDF

作用机制

GDF调节剂

在研机构-

原研机构

Acceleron Pharma, Inc.

在研适应症-

非在研适应症

代谢性疾病

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 GDF 相关的临床结果

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100 项与 GDF 相关的转化医学

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0 项与 GDF 相关的专利（医药）

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1,202

项与 GDF 相关的文献（医药）

2024-02-15·Cancer

Discovery of a proliferation essential gene signature and actin-like 6A as potential biomarkers for predicting prognosis and neoadjuvant chemotherapy response in triple-positive breast cancer.

Article

作者: Xiaofen Li ; Shiping Luo ; Wenfen Fu ; Mingyao Huang ; Xiewei Huang ; Shaohong Kang ; Jie Zhang ; Qingshui Wang ; Chuangui Song

BACKGROUND:

Patients with triple-positive breast cancer (TPBC) have a higher risk of recurrence and lower survival rates than patients with other luminal breast cancers. However, there are few studies on the predictive biomarkers of prognosis and treatment responses in TPBC.

METHODS:

Proliferation essential genes (PEGs) were acquired from clustered regularly interspaced short palindromic repeats-associated protein 9 (CRISPR-Cas9) technology, and cohorts of patients with TPBC were obtained from public databases and our cohort. To develop a TPBC-PEG signature, Cox regression and least absolute shrinkage and selection operator regression analyses were applied. Functional analyses were performed with gene set enrichment analysis. The relationship between candidate genes and neoadjuvant chemotherapy (NACT) sensitivity was explored via real-time quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) and immunohistochemistry (IHC) on the basis of clinical samples.

RESULTS:

Among 900 TPBC-PEGs, 437 showed significant differential expression between TPBC and normal tissues. Three prognostic PEGs (actin-like 6A [ACTL6A], chaperonin containing TCP1 subunit 2 [CCT2], and threonyl-TRNA synthetase [TARS]) were identified and used to construct the PEG signature. Patients with high PEG signature scores exhibited a worse overall survival and lower sensitivity to NACT than patients with low PEG signature scores. RT-qPCR results indicated that ACTL6A and CCT2 expression were significantly upregulated in patients who lacked sensitivity to NACT. IHC results showed that the ACTL6A protein was highly expressed in patients with NACT resistance and nonpathological complete responses.

CONCLUSIONS:

This efficient PEG signature prognostic model can predict the outcomes of TPBC. Furthermore, ACTL6A expression level was associated with the response to NACT, and could serve as an important factor in predicting prognosis and drug sensitivity of patients with TPBC.

2024-02-05·Theriogenology

The dependence between glycodelin and selected metalloproteinases concentrations in bovine placenta during early gestation and parturition with and without retained foetal membranes.

Article

作者: Jacek Wawrzykowski ; Monika Jamioł ; Marta Kankofer

Pregnancy course depends on the appropriate connection between the mother and the developing foetus. Pregnancy is completed when the placenta is timely expelled. Placental retention is one of the possible pregnancy complications. Extracellular matrix, including adhesive proteins and enzymes that can break down collagens, seems to be responsible for it. The aim of the present study was to examine the impact of one of the adhesive proteins - glycodelin (Gd) - on selected metalloproteinases degrading collagens (MMP2, MMP3, MMP7). Placental tissues from healthy pregnant cows collected during early-mid pregnancy (2nd month n = 7, 3rd month n = 8, 4th month n = 6) and in cows that properly released placenta (NR; n = 6) and cows with retained foetal membranes (R; n = 6) were experimental material. The concentrations of glycodelin and protein content of selected metalloproteinases were measured by ELISA in the maternal and foetal placental homogenates as well as in the culture of epithelial cells derived from the maternal part of the placenta. The presence of these protein molecules was confirmed by Western Blotting. In the bovine placenta, the concentrations of examined proteins exhibit significant changes during placental formation. Gd, MMP3 and MMP7 concentrations decrease with pregnancy progress (between the 2nd and 4th month), while MMP2 concentrations were on the same level in this period. During parturition, concentrations of Gd and MMP3 were significantly higher in the R group compared to the NR group. In parallel, MMP2 concentrations did not show significant differences between the groups (NR vs R), and MMP7 concentrations decreased significantly in the maternal part of the placenta in cows with retained foetal membranes (R). Obtained results show correlations between the gestational age and proteins' (Gd, MMP3, MMP7) concentration, both in the maternal and foetal part of the placenta.

2024-02-01·Plant disease

First Report of Colletotrichum fioriniae Causing Anthracnose on Persimmon in China.

Article

作者: Zhirui Fan ; Han Ren ; Liang Chang ; Wenxia Li ; Xiaoxia Shen ; Yong Yang ; Changfei Guan

Persimmons (Diospyros kaki Thunb.) have a longstanding history of cultivation in China. Both aesthetically pleasing and edible, they often symbolize a sweet and fulfilling life. During the summer of 2022, a severe outbreak of anthracnose was observed on the lower leaves of persimmon trees in the National Field Genebank for Persimmon (NFGP), located in Yangling, Shaanxi, China (34°17'42.80″ N, 108°04'08.21″ E). The estimated incidence rate of this disease within the NFGP was approximately 30%. The typical symptoms of the disease included the presence of irregular lesions on leaves, and oval sunken lesions on infected fruit. Under high humidity conditions, pink sticky substances appeared in the affected areas. The presence of numerous lesions led to softening and detachment of persimmon fruit. To identify the causal pathogen, 5 × 5mm samples of the diseased leaves were collected from the interface between the infected and healthy leaves. The leaves were disinfected with 70% alcohol for 20 s, followed by rinsing with sterile water. Subsequently, the leaves were immersed in 1% NaClO for 2 to 3 minutes, rinsed with sterile water three times, dried using sterile absorbent paper, and the leaf samples were then transferred onto potato dextrose agar (PDA) medium, and cultured in 25°C incubators. Once the colony reached a certain size, small pieces of hyphae were extracted from edge and transferred for purification and repeated three times. After being cultured on PDA for 7 days, the colony showed a white spongy surface with a pink-orange center. The conidia displayed a fusiform shape and were transparent, measuring 4.58 to 6.53 μm × 9.27 to 13.11 μm (n=50). The isolates share morphological similarities with Colletotrichum fioriniae. The representative isolate HY-7 was selected for molecular identification. The internal transcribed spacers (ITS) region, chitin synthase (CHS-1), actin (ACT), beta-tubulin 2 (TUB2), and glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) gene were amplified using ITS1/4 (White et al. 1990), CHS-79F/CHS-345R (Carbone & Kohn, 1999), ACT512F/ACT (Carbone & Kohn, 1999), T1/BT2B (Glass & Donaldson 1995, O'Donnell et al., 1997), and GDF/GDR (Templeton et al. 1992), respectively. The generated sequences were deposited at GenBank under accession numbers OR878056 (ITS), OR766019 (CHS-1), OR766021(TUB2), OR766018 (ACT) and OR766020 (GAPDH). BLAST analysis revealed the sequences were 100% identical to C. fioriniae (MH865005 for ITS, JQ948953 for CHS-1, JQ949613 for ACT, JQ949943 for TUB2 and JQ948622 for GAPDH). The morphological characteristics and molecular analyses of the isolate matched the description of C. fioriniae. To fulfill Koch's postulates, the twigs and leaves of 'Fupingjianshi' in four different directions were inoculated without wounding in the field, and 10 healthy fruits were selected for wound inoculation. The concentration of conidia used for inoculation was about 1 × 10⁶ conidia/ml, and sterilized water was used as control. The experiment was replicated three times under the same conditions. One week after inoculation, characteristic symptoms resembling those observed on the leaves of primary diseased persimmon trees appeared on the leaves and fruits. No symptoms were observed on the leaves, twigs and fruits in the control treatment. The pathogen from the artificially infected leaves and fruits were reisolated and identified as C. fiorinae based on morphological and molecular characteristics. Persimmon anthracnose is a common disease in regions where the fruit is grown, to the best of our knowledge, this is the first documented occurrence of C. fioriniae-induced anthracnose on persimmons in China, which should be paid more attentions. This report will help identify disease symptoms in the field and provides a basis for determining the occurrence, distribution, and control of C. fioriniae on persimmon leaves and fruits.

项与 GDF 相关的新闻（医药）

2024-03-29

·E药经理人

长效生长激素市场战火重燃，全球首支产品独家优势何以为继？

选对技术，需要战略性眼光；斩难关，需要屡败屡战的坚韧；让价值无可替代，需要扎实的积累。什么样的企业能在艰难期打造有临床价值的创新产品？首支PEG长效生长激素的故事，就是一种答案。20年前，当看到公司用自己差不多一年半的工资，从国外堪堪买回5g的聚乙二醇(PEG)，以作为研发长效生长激素的原材料时，金赛药业原核工艺部负责人王俊才不免感叹：太金贵了！但没办法，当时国内没有一家公司有能力生产PEG，唯一的途径是从国外极少的生产商处购买。王俊才至今也忘不了：“1gPEG的价格约为3200元，我那时1个月工资才1000多块钱。每次做实验，都十分谨慎，称量都是毫克计。”拿着这昂贵又稀缺的原材料，金赛要做鲜少企业愿意做、能做成的事——自研出全球第一支PEG化长效重组人生长激素。这注定是条艰险、孤独的道路。2002年专利阻击战，2004年临床I期，2006年陆续进入临床II、III期，2009年起长达4、5年艰难的审评及GMP核查过程……12年曲折岁月，嵌进整个研发团队一生。终在2014年，金赛上市了全球首创长效生长激素产品金赛增，用于内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢（GHD），结束了60年来生长激素需每天注射一次的历史，开启了生长激素周治疗时代。“12年磨一剑”，这是最好的注解。近10年，纵使有不少药企纷纷参与到研发中来，金赛增所在的市场仍无任何竞品上市。2024年，国产长效生长激素研发竞争态势变得相当激烈，但仍唯独金赛增，具备长时间的安全性临床研究，拥有10年注册临床、10年真实世界数据以及超10万例中国患儿临床应用的独家优势。作为生长激素的赛道引领者，金赛接下来要做的，仍如20年前一样：创造趋势。基于未被满足的临床需求，不断拓宽产品应用的边界，这也确保了金赛增的价值不可替代、可长期持续。01选择PEG技术后的12年从2002年递交PEG化学修饰技术的专利申请，到2014年金赛增上市，共12年。金赛能跑赢全球大药企，造出全球首创长效生长激素产品，离不开这曲折的12年，更离不开PEG这一技术底层逻辑。金赛药业成立之初的金磊金赛创始人金磊，20年前决定战略性研发长效生长激素时，具备了两大前提优势。一是，长效生长激素已在国际上有了理论基础，而金磊用数年时间“吃透”了生长激素研究，其扎实的基本功基础和经验助其成为了开拓者；二是千禧年后PEG开始逐渐成为蛋白质长效化主流技术，FDA已验证其技术可行性。但在当时的国内，选择PEG来研发长效生长激素，仍是一场巨大的冒险。全球上市的PEG修饰药物当时能用一只手数过来，且基本都是在2010年后才陆续上市，在此之前算是空白。“当时，国内还没有人进行PEG化药物修饰技术研究，我们是第一家。同时我们还是国际上第一家试做生物大分子长效制剂的企业。”王俊才回忆道。这意味着，PEG这一原材料是稀缺的，只能依赖进口，价格高昂，且对PEG标准要求很高，必须保证其均匀性和纯度。尽管起初金赛一次性通过了技术审评，顺利进入到临床试验研究阶段，但这条路还没有成功的应用先例。能否保持较长的浓度，保留生物学活性，以及确保长期使用的安全性，是待解决的研发难点。可以说，这条路走对了是殿堂，走错了，便是深渊。但金磊及研发团队仍坚定选择了这一路径，原因不止是掌握的技术优势，更是需求使然。短效产品的局限性就摆在那里：儿童需每日注射，但频繁注射会造成心理压力，漏针现象严重，依从性欠佳，治疗效果有的大打折扣。而如果“从众”选择缓释微球作为主流的长效技术，由于技术限制，注射的针头很粗，易让患者非常疼痛，有效性和安全性也都缺乏。曾有海外明星公司沿该技术推出了长效生长激素，但上市没几年便退出市场，且其工艺极其复杂。而PEG长效生长激素的核心原理是什么？简单来说，通过天然肽键键合方式，将天然结构的生长激素和惰性PEG相连，如同为生长激素加了一层“金钟罩”，大大降低了被肾脏过滤的速度，同时减少蛋白酶降解作用，可更长时间发挥药效。每周注射一次，能达到每天注射治疗的效果。2004年开始，金赛陆续启动了I到III期的临床试验。在此之前，金赛遇到了首个棘手的问题——专利。与知名MNC间关于PEG化生长激素的专利抗衡，倏然而至。要想“以小胜大”，必须抢占时间，非常懂行，兼具勇气。仔细研究专利法后，金赛最终提供了确切的原始研发资料，证实了在该领域研发时间最早、技术更领先、更具有开创性，打赢了专利战。但几年后，自2009年迎来首次专家上会会审起，真正漫长而艰难的质控及审评一关，又悄然开始。“药监局出台了新的政策，增加新药上会评审和生产现场核查。药审中心组织了药学、非临床研究、临床及统计学的专家，对药品的安全性，有效性和质量可控性进行再评价。”王俊才向E药经理人分享道。面对这款全球首创产品，审评又格外严格谨慎。金赛按要求数次提交了补充材料，期间，“我们完善了质量可控性和产品一致性，以及完善了相关蛋白的分析方法、PEG残留质控方法、PEG修饰度检测方法……很多方法都得突破常规思维，带有很大的挑战性。”王俊才感慨道。让他印象最深的时间段，是在最后一次补充资料研究期间。那时正值春节，金磊带着整个项目组不舍昼夜地做实验、整理材料，最终终于通过了技术审评和生产现场核查，完成了国内首个PEG修饰药物的分析方法和标准建立。金赛药业“重组人生长激素系列产品研制与产业化”项目获得国家科技进步二等奖10年的“煎熬”及屡败屡战，王俊才记忆犹新，每一位研发技术人员也都毕生难忘。60年来，全球生长激素产品需每天注射一次，这对于儿童及背后家庭来说都是种痛苦。而PEG无毒，具有良好的水溶性，可增大生长激素分子量的作用，使肾脏代谢速度变慢，更长时间发挥药效。难得的技术突破，为金赛增提供了莫大的科学及社会价值。02用真实世界数据说话克服了专利、研发及审评难题后，首款长效生长激素还要面临从零开始打开市场的问题。当时，在医生和患者的认知里，有关长效生长激素的知识几乎是一片空白。上市初期，对于此类一周注射一次的产品，不少医生对此抱有怀疑，甚至不认为中国具备推出全球“首个且唯一一个”创新产品的能力，患者及家庭了解的匮乏更不必多说。而让市场了解、熟悉和信任的最好方式，是用充分、扎实的临床数据证明长期应用的疗效与安全性。一款药品必须经过至少5年上市后临床验证，才能充分证明安全性，很多药品虽获批上市，但在真实世界应用中因出现严重不良反应而退市。此外，对在中国首次申请上市的药品医疗器械，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。所以自2014年产品上市起，金赛没有急着去追求商业化成绩，而以大的研发投入和精力放在了IV期真实世界临床及其他适应证的拓展上。经过10年的积累，至今，金赛增是国内唯一拥有长达3年及以上安全性临床研究的长效生长激素，也是全球唯一在真实世界中超过10万例临床应用的长效生长激素。试验样本量最为庞大，在全国多地80余家医院展开。且研究人种是中国患儿，唯一具备中国人群长时间的用药经验，另在不良反应和抗体两大指标表现上，也可谓同行最优。长时间的临床也有力证明了，一方面，PEG技术的确能规避其他主流长效制剂技术一定的缺陷。以蛋白质融合技术为例，多项试验发现，这项技术存在免疫原性、纯化困难等诸多安全隐患，需长期监测尚未发现的细胞毒性等副作用。另一方面，金赛增的分子量和PEG结构（40 kda ，U型）相较于同类型产品表现更好，且是迄今唯一经长时间临床验证具有良好安全性的经典PEG化技术应用，既可保证生长激素的稳定性和安全性，也可保证制备过程中产物的高度均一性。据悉，金赛增的半衰期长达32小时，U形PEG形成的空间位阻又可以使药物免疫原性变得极低。一项关键III期临床数据显示，金赛增的年化生长速率可达13.41cm/y，较短效明显改善，也优于已公布的其他长效生长激素研究结果。2023年，国际著名期刊Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism发表了金赛增治疗生长激素缺乏症儿童最大样本量、多中心、前瞻性、长达3年随访的真实世界研究数据，研究旨在评估在真实世界中使用该产品的长期有效性、安全性以及剂量对患者结局的影响。结果显示，身高标准差、年生长速率、安全性等关键指标表现均为积极，0.2mg/kg/w组获益尤其突出。10年注册临床和10年真实世界数据积打下的“基本盘”，让金赛增获得了业内的权威认可，为其打造了差异化的长期竞争优势，其临床突破也可谓是全球重组生长激素研发领域的重大进步。03未来如何赢？知来路，明未来。金赛药业的成立与成长，始终伴随着创始人及研发团队对初心的坚守。很多年前，金磊回国探亲时，他在教育部组织的社会实践考察中走访了一些贫困地区，看到许多十几岁的儿童身高还不足1米，其上学、就业、心理状态被严重影响。然而，很多人从未听过生长激素，即使知道有矮小治疗产品，由于被进口垄断，也无力承担高昂的治疗费用。医生端也是极其匮乏，在那个年代国内有能力治疗矮小疾病的医生，还不到20个人。强大的需求，让金磊毅然回国创立了金赛药业，先让国人有了自己的生长激素，再是推动了生长激素从短效粉针、水针再到长效水针的迭代升级。首款国产生长激素（赛增）问世截至目前，我国现存4-15 岁需治疗的矮小症人口仍超700万，但接受规范生长激素治疗的人群比例低于5％，渗透率仍处于较低水平，具有更高依从性的长效水针，依然具备很大的拓展空间。临床需求是一家低调做研发、求突破的药企最大的动力，几年前开始，金赛药业关于超长效水针生长激素的研发工作便已如火如荼地进行。另在几大极具市场规模的重磅适应证拓展上，金赛增已先于全球同类型产品取得了领先的研发成果。生长激素主要适应证有生长激素缺乏症（GHD），特发性矮身材（ISS），先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征），小于胎龄儿（SGA），以及PraderWilli综合征。截至目前，金赛增治疗ISS、Turner综合征所致儿童生长障碍等适应证已进入上市评审阶段，2024年有望获批上市，另外小于胎龄儿适应证也已完成II期临床。可以看到，未来覆盖更多重磅适应证的金赛增，其市场渗透率将进一步提高，继续占领强大的市场份额。其中，ISS尤其有望带来可观的市场空间。ISS是由多种尚无可认知病因引起，约占所有身材矮小儿童的60%-80%。临床研究表明，经过52周的治疗，ISS患者对金赛增的治疗耐受性良好，糖脂代谢指标均正常，且保持稳定。其中0.2 mg/kg/w的高剂量组金赛增治疗后HV（生长速率）增长5.88cm/y，达到10.04cm/y，充分地验证了产品的安全性与疗效。另值得注意的是，金赛增，以及金赛研发的所有生长激素产品，在出海国际化上蕴含了很大的市场机遇。国内的生长激素产品有较强的海外价格竞争力和毛利率表现，其中，金赛药业很早布局海外市场，金赛增有望直接进入美国III期临床，并有望在几年内上市，这将成为其新的重磅增长空间，持续扩充想象边界。且正如金磊所盼，通过在生长激素领域的迭代升级，横向扩展和纵深，以及在生产工艺上的不断优化，一切都会有效带领行业站在新的起点，迈入新的发展阶段，于整个行业的进步来说意义非凡。2024年，中国医药创新也迎来了一个里程碑式的转折和开端。复盘金赛增20年的成长历程，同样有利于在这一关键时间节点，回答“什么样的企业能做出有价值的创新产品”这一问题。精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | 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2024-03-26

·CPHI制药在线

改良版新药BLA申请获受理，IL-2新药进展还有哪些？

关注并星标智药公会近日，Citius Pharmaceuticals宣布，FDA已接受其药物 Lymphir的生物制品许可申请（BLA），用于至少经过一次全身性治疗的复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗。该申请的PDUFA目标日期为2024年8月13日。 Lymphir是一种将白喉毒素片段与白细胞介素-2（IL-2）受体结合域相结合的重组融合蛋白，其通过与细胞表面的IL-2受体结合，来精确递送白喉毒素，使进入细胞的白喉毒素片段抑制恶性T细胞的蛋白质合成。此次BLA申请主要基于一项关键性III期研究。该试验结果显示，经独立审查委员会（IRC）评估，Lymphir达到36.2%的客观缓解率（ORR）。研究者进行的效力分析发现的ORR为42.3%。值得一提的是，Lymphir是抗肿瘤药物Onak的一种纯化重组制剂，通过对Onak的原始配方进行改进，Lymphir具有更高的纯度以及生物活性。Onak由卫材公司研发，于1999年获FDA批准上市，后来因血管渗漏等安全性问题自愿撤市。 IL-2的双面性 IL-2是免疫系统中一类重要的细胞生长因子，本质上来说，IL-2是一种在维持T淋巴细胞和NK细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。随着研究的深入，人们发现IL-2具有双重活性：在高剂量环境下，IL-2可促进效应T细胞增殖，驱动抗癌活性；低剂量IL-2则会选择性激活调节性T细胞（Tregs），从而抑制免疫激活。也正是这个原因，使得IL-2药物研发存在很大困难。其中一个挑战便是如何使IL-2特异性激活一个T细胞群（效应T细胞）而非另一个T细胞群（Tregs）。后来的研究发现，IL-2的双面性与IL-2结合的受体有着密切关系，IL2的受体复合物有三聚体形式（由α、β和γ链组成）和二聚体形式（仅由β和γ链组成）。其中三聚体主要表达在活化的T细胞与Treg细胞表面，与IL-2的亲和力最强。因此只需低剂量的IL-2即可激活下游信号通路，促进免疫细胞的增殖与活化。二聚体形式的受体复合物存在于记忆性T细胞和NK细胞表面，以中亲和力结合IL-2，因此需要高剂量的IL-2才能激活下游信号通路。目前，大部分研发者通过改造IL-2结构以改变对三聚体受体复合物的亲和力，导向优先结合二聚体，以激发IL-2的抗肿瘤潜能。BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。 IL-2药物研发进展 Nektar/BMS Nektar是一家深度聚焦IL-2药物研发的公司。其开发的第一款IL-2药物NKTR-214曾得到BMS的青睐。 NKTR-214是一款新一代PEG化的IL-2药物，创新性地将6个PEG分子与IL-2相连形成NKTR-214前药，在注射入体内后，PEG基团不可逆地脱落并形成具有药物活性的2-PEG和1-PEG活性成分。二者对IL-2R二聚体受体具有较高亲和力，而对IL-2R三聚体受体亲和力较低，从而在刺激免疫系统的同时减少了对Tregs增殖的促进作用。 2018年，BMS与Nektar达成协议，将共同挖掘NKTR-214联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力，不过这一合作并不顺利。 2022年3月，Nektar/BMS共同宣布NKTR-214联合Opdivo治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期PIVOT-12研究失败；2022年4月，Nektar/BMS宣布NKTR-214+Opdivo治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究亦失败。至此，两家公司决定终止NKTR-214+Opdivo的全球临床开发计划。 Synthorx/赛诺菲 2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx，同时获得了其工程化偏向性IL-2抗体药物THOR-707。对于THOR-707，赛诺菲曾把它看作是"一种有可能成为下一代免疫肿瘤联合疗法基础的分子"。不过在THOR-707联合PD-1抗体Opdivo，治疗转移性黑色素瘤的III期临床研究中，未达到PFS和ORR的主要终点，赛诺菲宣布终止THOR-707的开发。罗氏罗氏在IL-2药物研发方面独辟蹊径。它将偏向性IL-2与一种具有阻断功能的、高亲和力的PD-1抗体融合，产生PD-1/IL-2v抗体融合蛋白。PD-1/IL2v与PD-1和IL-2Rβγ的顺式结合恢复了在没有CD25（IL-2Rɑ）结合的情况下可以将干细胞样CD8+T细胞分化为更好效应器的能力，并提供了更好的疗效。其开发的PD-1/IL-2v抗体融合蛋白的初步数据显示，该产品不仅能有效解除PD-1免疫抑制，还能够延长IL-2半衰期、激活IL-2信号传导通路并扩增T细胞，达到强效歼灭肿瘤细胞的效果。在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药、信达生物、君实生物等为代表。恒瑞医药有两款IL-2药物在研，分别是SHR-1916和RS2102。SHR-1916采用PEG进行修饰，一方面延长了半衰期，另一方面加入的PEG基团能够减弱或阻止IL-2与受体三聚体的相互作用。SHR-1916通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8+T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。恒瑞的另一款IL-2产品RS2102开发的方向则是聚焦于自免疾病。信达生物的IBI363是一款抗PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。其IL-2臂采用α-biased设计，在提高疗效的同时降低IL-2相关毒性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。在临床前模型中，IBI363安全性良好。目前正在中国和澳大利亚进行临床I期研究。在IL-2药物研发领域，君实生物主要依赖外部引进。2020年8月，君实生物以2100万元预付款，9.38亿元里程碑金额，获得志道生物IL-2药物LTC002全球范围内的独占许可。2020年9月，君实生物又从Anwita引进Anti-HSA-IL2Nα系列产品和相关ANWITA技术和知识产权，涉及IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物。 IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。随着技术的进步，产业界已经找到了一些方法和途径来增强IL-2对CD8+T细胞的激活并减少或阻断对Tregs的激活，期待IL-2疗法在免疫治疗领域真正发光发热。主要参考资料： 1.https://rapport.bio/all-stories/nektar-il-2-legacy-two-sides-failure. 2.H. Søndergaard & K. Skak. IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy. Immunopharmacology 20092. Josef S. Smolen, Peter E. Lipsky. Contemporary Targeted Therapies in Rheumatology 2007. 3.https://www.prnewswire.com/news-releases/citius-pharmaceuticals-announces-fda-acceptance-of-the-bla-resubmission-of-lymphir-denileukin-diftitox-for-the-treatment-of-adults-with-relapsed-or-refractory-cutaneous-t-cell-lymphoma-302090911.html. 4.PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells. 【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床3期细胞疗法上市批准临床2期

2024-02-23

·BiG生物创新社

ADC的定点偶联：从专利角度分析国内企业布局

作者｜知乎@西山含黛 * 后台回复【 ADC定点偶联】可获取本文相关资料！今天我们讨论ADC的定点偶联。ADC的偶联方式主要分为两大类：随机偶联和定点偶联，定点偶联方式主要包括工程化半胱氨酸的引入、链间二硫键桥接偶联、非天然氨基酸、酶辅助偶联和糖型重塑等。目前，国内采用定点偶联方法构建ADC的(部分)公司包括尚健生物、新码生物、和元艾迪斯、新港生物、百力司康、康源久远、普方生物、爱科瑞思、迈威生物、维立志博等（排名不分先后）。本文我们对他们的ADC定点偶联管线及技术平台进行分析。 01 尚健生物作为创新驱动型生物制药企业致力于创新生物药开发与商业化，聚焦于肿瘤治疗创新型抗体药物开发，并逐步向自免、抗病毒感染等领域拓展，产品管线涉及单抗、双抗(BIMA技术平台)、ADC药物。SG2918 (注射用)是尚健生物自主研发的全球同类首创ADC药物，是其在ADC领域布局的首个项目[1]。SG2918靶向肿瘤免疫治疗的潜力靶点-白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员4 (Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4, LILRB4)，LILRB4在多种肿瘤细胞中表达，包括实体瘤和血液肿瘤[2]。关于SG2918的信息披露较少，其采用定点偶联方式和新型可裂解连接子，有效载荷为微管蛋白抑制剂-MMAE，具备良好的血液稳定性，能介导旁观者效应。该款ADC的作用机制包括ADCC(抗体依赖的细胞毒作用)、T淋巴细胞刺激剂，尝试通过调节机体免疫系统，发挥抗肿瘤效应。SG2918的非临床研究结果显示，其抗肿瘤活性明确，安全性可控；单独给药在多种肿瘤模型中发挥显著抗肿瘤活性，并可与抗PD-1抗体联合应用，协同发挥抗肿瘤活性。2023年7月29日，SG2918临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理(CXSL2300526)，拟定适应症为恶性肿瘤，该项目是全球同靶点首个申报临床的ADC药物。2023年10月27日，尚健生物首次公示注射用SG2918的国内I期临床试验(CTR20233441)，评估其在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步有效性并探索最大耐受剂量(MTD)和最大给药剂量(MAD)；2023年12月12日，尚健生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了SG2918的I期临床试验(NCT06167486)，除涉及其安全性、耐受性和初步有效性评估外，还涉及剂量递增/扩展试验，预计2025年12月初步完成。 02 新码生物为浙江医药下属控股子公司，于2017年初成立，主要致力于生物制品的研发生产，其中涉及ADC的方面包括毒素合成、偶联等。新码生物利用基因密码子扩增技术(genetic code expansion，GCE)向蛋白质中引入含有特殊基团的非天然氨基酸(ncAAs)，对蛋白质进行定点修饰，改变蛋白质的功能、稳定性、半衰期等特征，并可用于创新型生物药的开发。目前，该公司在这方面取得一系列成果，如PEG定点偶联重组人白细胞介素-2 (IL-2)制备长效重组蛋白(CN117417292A)、小分子毒素定点偶联单抗开发ADC等。由此可见，非天然氨基酸具有非常重要的作用和非常广泛的应用领域。专利CN117417292A提供一种含有杂芳基的ncAA (图1A)，其制备重组蛋白时的蛋白表达量更高，利用羟胺和醛基进行偶联(肟化)反应时合成效率也更高，应用性更好，制备工艺简便，无需高昂成本，适宜于大规模生产。利用该方法实现了PEG与IL‑2的精确定点偶联，进而实现了IL‑2在体内半衰期的延长，并且有利于肿瘤的免疫治疗。专利CN113582881B/CN113548984B分别提供了含有苯环、烷基链的ncAA (图1B、C)，利用GCE构建含有特定ncAA的Trastuzumab，通过肟化反应将含有羟胺基团的毒素(DM1‑PEG‑ONH2)引入到抗体构建相应的ADC，与含有ncAA的Trastuzumab相比，ADC的IC50值分别低3、4.5倍，肿瘤杀伤效果得到显著提升。图1. 专利CN117417292A、CN113582881B、CN113548984B概述新码生物自研管线包括BCN001/002/003，具体细节批露较少；与Ambrx合作研发的ARX-788/305信息披露较多。BCN001靶向HER2，用于治疗HER2+复发性乳腺癌和胃癌等，目前已在国内、新西兰、澳大利亚开展Ⅰ期临床研究，国内已顺利推进至Ⅰ期临床研究后期。ARX-788采用的ncAA为pAF，靶向HER2，通过不可裂解的Linker与AS269偶联，DAR~1.9[3]。2023年3月2日，新码生物宣布ARX-788针对HER2+局部晚期/转移性乳腺癌的II/III期试验ZMC-ARX788-211达到期中分析的界值，可以停止研究；与对照组相比ARX-788可以显著延长PFS，并具有显著的统计学差异。2024年2月2日，浙江医药表示ARX-788的产品进度尚未达到下一个披露里程碑(即“收到药品注册、生产许可”)，公司正在努力推进该产品的上市进程。ARX-305与ARX-788源于同一平台，ARX-305靶向CD70[4]，于2022年10月28日完成国内Ⅰ期临床试验(CTR20222161)首例患者给药(FIH)。 03 烟台市和元艾迪斯生物医药科技有限公司(和元艾迪斯)是和元生物旗下子公司，成立于2018年6月，致力于癌症靶向治疗创新抗体药物的研发，其发展也得到了荣昌生物制药(烟台)有限公司的投资。该公司ADC业务领域主要涉及新型Linker-payload的开发(Zapadcine，扎帕迪尼)，采用二硫键桥接技术构建靶向TRAILR2 (WO2019157973A1)的ADC[5]。专利WO2019157973A1通过二硫基桥接技术构建靶向TRAILR2的Zapadcine-1a/3a (mAb-Py-VC-PAB-MMAD/MMAE)、Zapadcine-1c/3b (mAb-Py-MAA-MMAD/MMAE，图2A)，所选抗体为Zaptuzumab。采用各类TRAILR2高表达的淋巴细胞白血病细胞系(Jurkat E6-1，裸鼠皮下移植瘤)、肺癌细胞系(NCI-H460和NCI-H1975，裸鼠移植瘤)、肝癌细胞系(SMMC-7221，裸鼠移植瘤)、卵巢癌细胞系(A2780，裸鼠移植瘤)和胰腺癌(Mia PaCa-2，裸鼠移植瘤)模型，评估Zapadcine-1a/3a对各类肿瘤细胞和正常细胞的细胞毒作用。Zapadcine-1a/3a在中高剂量组展现出良好的抗肿瘤效果，高剂量组可出现完全缓解的现象(图2B)。在人急性淋巴细胞白血病(ALL)的PDX模型中表现出显著且剂量依赖性地抑制急性淋巴细胞白血病的肿瘤生长，其安全性可以接受。图2. Zapadcine-1a/1c/3a/3b及其体内抗肿瘤活性(部分)Zapadcine-1a对ALL表现出优异的抗肿瘤活性，但由于MMAD比Auristatin家族的其他成员毒性更大使其安全窗相对较小。经过结构优化与筛选，和元艾迪斯发现了新的候选ADC，Zaptuzumab-Py-VC-PAB-MMAE，命名为Oba01，虽然二硫键桥接认为是定点偶联技术，但Oba01的HIC分析表明其DAR值分布不均一。与Zapadcine-1a相似，Oba01在体外和体内均以剂量依赖性方式显着抑制DR5+淋巴细胞白血病的肿瘤生长；在大鼠和食蟹猴的急性和慢性毒性研究中，与Zapadcine-1a相比，其安全窗明显更大，表明Oba01具有出色的临床前耐受性和良好的安全性[6]。2020年12月7日，Oba01临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，Oba01为国内唯一的DR5靶向ADC药物。2023年10月16日，Oba01进行Ⅰ期临床试验(NCT06083870)，用于DR5+转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的治疗，目前处于招募患者阶段。 04 新港生物是上海新理念生物医药科技有限公司的全资子公司(100%持股创建)。自2011成立以来，便致力于肿瘤免疫领域的抗体药物及ADC药物的研发，其定点偶联技术包括BiM (DAR~4)、TriM (DAR~3)、TetraM (DAR~2)技术。BiM技术采用特有的三齿形连接子构建ADC，属于链间二硫键桥接技术。将一个连接子与三齿型连接子偶联得到三齿型连接子-连接子(T-L)，T-L与药物分子(D)偶联得到三齿型连接子-连接子-药物(T-LD)，抗体链间二硫键被还原产生共8个巯基基团，T-LD与还原后的抗体巯基交联，生成部分/全部交联的抗体药物偶联物(图3A)。与Herceptin相比，CN103933575B中所构建的ADC对人乳腺癌细胞株(SK-BR-3)增殖有明显的抑制作用。图3. 三齿型连接子(A)、四马来酰亚胺型连接子(B)及其ADC的构建应用TetraM技术采用四马来酰亚胺型连接子(CN107652219B，图3B)结构中含有四个马来酰亚胺基团，可以同时偶联抗体(Herceptin类似物，抗体H)链间的Cys残基或其它氨基酸残基，通过简单的化学方法与抗体偶联。与传统的偶联方式相比，应用这种连接子得到的偶联物主要组分为DAR～2的组分(可达90％以上)，DAR值分布非常窄，因此生成的ADC均一性得到了很大程度的提高，利用该方法制备的ADC均具有良好的细胞增殖抑制作用。利用上述两种专利中的方法构建靶向CD79b的ADC药物，通过DAR值的改变评估其抗肿瘤效果(CN111116745B)。其中，AS11259-ADC-001 (三齿型连接子，DAR~4.0)的抗肿瘤活性较优。在此专利中也诞生出NBT508注射液，具体与之呼应的代号笔者不得而知。2021年9月17日，NBT508作为国内首个CD79b靶向新药，其临床试验申请(IND)获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE，NMPA)批准，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，并已启动I期临床试验(CTR20211604)。除NBT508外，新理念生物医药ADC在研管线涉及NBT828 (乳腺癌)、NBT528 (霍奇金淋巴瘤)、NBT558 (小细胞肺癌)、NBT568 (卵巢癌)、NBT578 (肺/胃癌)[7]。 05 百力司康于2017年12月成立，专注于抗肿瘤生物创新药的研发和产业化，其生物创新药临床前研究平台包括先导抗体的设计和筛选、定点偶联抗体的基因工程设计及改造、以及有效载荷及连接子的设计和筛选。百力司康的定点偶联技术可见专利WO2022105873A1，主要是通过基因工程技术将抗体进行改造，在抗体的特定区域引入Cys，后续经还原与抗体进行偶联。该专利涉及两种引入Cys的方法，一是对抗体CH1区域的142位丝氨酸突变成Cys (S142C)；对于IgG2而言，CH1区域的142位为天然Cys。二是在抗体Hinge区域CPPCP序列上游引入一对Cys残基，使得抗体多出一对链间二硫键(HG3)。ELISA实验表明利用该方法构建的工程化抗体对其结合活性不产生影响。在该专利中利用靶向EGFR的工程化抗体BR0301/0302进行ADC的构建，新引入的HG3较其他链间二硫键对还原条件(TCEP)更敏感，使其成为主要的偶联位点，与Mal-PEG2-VC-PAB-Eribulin (艾立布林)偶联得到ADC BB0500-2g/2n，DAR2的ADC占比70-80%；Hinge区域改造的HG3序列经不同的还原和偶联条件可以获得DAR~2主导的ADC产物。BB0500-2f/2g在EGFR高/低表达细胞系(A341/NUGC3)均展现出较强的细胞杀伤作用。百力司康基于专利WO2022105873A1中定点偶联技术构建了多款ADC在研产品，其中BB-1701/1705/1709已进入临床阶段。2023年5月底，BB-1701公布其临床Ⅰ期临床试验(NCT04257110)结果[8]，BB-1701在高达2.6 mg/kg的剂量下通常具有良好的耐受性，并且在HER2过表达实体瘤患者中显示出有希望的抗肿瘤活性；五月初，百力司康宣布与卫材(Eisai)就BB-1701达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。BB-1705于2022年6月开展Ⅰ期临床试验(NCT05217693)，用于局部晚期/转移性实体瘤的治疗，预计2025年底公布临床试验结果。2022年10月27日，BB-1709一期临床试验申请(IND)获得FDA批准；2023年01月28日，BB-1709的IND获得NMPA批准(CXSL2200580)。2023年12月15日，据CDE官网显示靶向HER2的BB-1710获批临床(CXSL2300678)，拟用于治疗局部晚期或转移性实体瘤。 06 普方生物创始于美国西雅图，聚焦实体瘤治疗领域，布局差异化的创新靶向药物ADC和其他抗体类药物。普方生物具有自主研发的新型亲水性载荷连接子Sesutecan，与抗体偶联后产物高度均一(DAR8)。基于专利CN116036303A的内容，笔者认为Sesutecan应是专利中提及的LD038 (图4)，并在专利中公布了其制备方法；除此之外，普方生物自主研发的新型亲水性Linker-drugs (LD)还包括LD163、LD206等。专利CN116036303A通过Trastuzumab与Linker-Payload进行ADC的构建，经TCEP还原后偶联得到Trastuzumab-LD038，经SEC‑HPLC测得Trastuzumab‑LD038的纯度为98％，采用LCMS测得DAR值为8.0。并将Trastuzumab‑LD038命名为PRO1102。利用该专利中构建的ADC对HER2+肿瘤细胞株HCC1954(乳腺癌)、SK‑OV‑3(卵巢癌)、JIMT‑1(乳腺癌)和Capan‑1(胰腺癌)小鼠异种移植模型中进行体内抗肿瘤活性研究，相比于trastuzumab‑deruxtecan (8, DAR~6.5)、trastuzumab‑emtansine (4, DAR~4.1)、trastuzumab‑vedotin (4, DAR~3.7)，PRO1102在多个肿瘤模型中显示出更强的肿瘤抑制效果(图4B)。以上数据PRO1102，在不改变抗体亲和性的基础上，提高了ADC对肿瘤靶细胞的杀伤力。图4. PRO1102结构及其活性评价(部分)此外，PRO1102在具有中度和低度HER2表达的癌细胞中保有活性，这表明其有可能使更广泛的HER2表达癌症患者受益。在大鼠中评估了PRO1102的药代动力学，PRO1102在循环中稳定，其分布与亲本抗体相似；在小鼠中评估了耐受性，在与有效的抗肿瘤活性相关的PRO1102剂量水平下，PRO1102具有良好的耐受性[9]。目前，PRO1102处于临床前研究阶段，披露信息较少，且官网在研管线中并未公布，期待后续能有较好的研究结果。 07 爱科瑞思(Adcoris)成立于2021年5月，专注于开发新一代ADC及AXC疗法的临床阶段生物制药公司，以满足肿瘤学和自身免疫性疾病领域未满足的需求。Adcoris的尖端新药研发平台由三大支柱组成：专有的高活性有效负载(PHAP™)，可裂解的柔性连接子(CLEFS™)、多功能位点特异性缀合(MuSC™)，加速ADC产品的开发与转化。专利CN107029244B公布该公司靶向HER2的ADC-ZV0203 (ADC2122)的构建方法，该专利原始申请人为浙江昭华生物医药有限公司。经K-Lock技术将帕妥珠单抗(Pertuzumab)与高活性微管蛋白抑制剂DUO5通过缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子定点偶联，该偶联方法利用抗体分子中赖氨酸上氨基残基进行成酰胺反应制备ADC，所得ZV0203的DAR为2，分布均一(图5A)。经肽图分析发现采用K‑lock方法偶联的ADC，其Payload主要偶联于抗体轻链恒定区的第81位赖氨酸。体内活性研究表明，ZV0203对小鼠体内BT474乳腺癌、Calu‑3肺癌移植瘤的抑制效果明显，疗效优于已经上市的T‑DM1 (图5B)。图5. ZV0203结构及其抗肿瘤活性研究爱科瑞思在2023 ESMO会议中公布ZV0203的初步Ⅰ期临床试验数据(NCT05423977)。作为全球首款获批临床的帕妥珠单抗ADC，ZV0203在HER2高表达的肿瘤患者中，在中等及以上剂量水平(2.7 mg/kg、3.6 mg/kg)具有良好的安全性、耐受性和抗肿瘤活性[10]。目前，该项目即将进行Ⅰb/Ⅱa临床剂量拓展研究。 08 迈威生物创始于2017年，以抗体药物靶点发现与分子发现为起点，覆盖成药性研究、临床前研究、临床研究和生产转化等药品研发全周期的创新体系。其中，ADC药物开发平台依据两项第三代抗体偶联药物技术而构建，即桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术(CN108101825B、CN109810039B)。IDDC™ (Interchain-Disulfide Drug Conjugate)是迈威生物自主开发的新一代定点偶联技术平台，由定点偶联工艺DARfinity™、定点连接子接头IDconnect™、新型载荷分子Mtoxin™以及条件释放结构LysOnly™等多项系统化核心专利技术组成(图6)。相比随机偶联技术，该类偶联技术偶联过程可靠，偶联产物更加均一，反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品优于其他桥连定点技术开发的ADC药物，且与其他类型的抗体偶联药物相比具有更优的药代动力学和药理毒理特征。图6. IDDC™技术平台针对肿瘤领域，迈威生物开发多款ADC产品，包括9MW2821、9MW2921、7MW3711等。其中，9MW2821基于IDDC™开发，Payload为MMAE[11]；具有良好的肿瘤结合能力及靶向特异性，以及更加均一的组分，更加均一稳定的结构，更加优异的肿瘤递送能力。作为国内首个、全球第二个获批进入临床试验靶向Nectin-4的ADC创新药，其研究进展较快。2024年1月9日，迈威生物开展9MW2821的Ⅲ期临床试验(NCT06196736)，在既往接受过PD-(L)1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中评估9MW2821与化疗的研究。靶向Trop-2的ADC创新药9MW2921于2023年八月进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT05990452)，用于晚期实体瘤的治疗。2024年2月18日，迈威生物宣布靶向B3-H3的ADC创新药7MW3711临床试验申请正式获得FDA的批准，可针对晚期恶性实体瘤患者开展临床试验；此前，7MW3711已在国内开展临床试验(CTR20232441)，评估其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量(MTD)和/或II期推荐剂量(RP2D)，并初步评估在选定瘤种中的有效性。 09 维立志博成立于2014年，致力于具有自主知识产权的治疗肿瘤和其他重大疾病的抗体新药研发，目前已经拥有二十多个新型肿瘤免疫、自免、ADC治疗抗体项目组成的丰富研发管线。公司官网仅公布了单抗、双抗的研发管线，针对ADC领域的研究管线未予披露。专利CN110577600B公布了维立志博ADC的构建方法-链间二硫键桥接技术(图7)。采用新型双取代马来酰亚胺连接子将强细胞毒活性Payload和抗抗磷脂酰肌醇聚糖蛋白3(GPC3)的抗体(GPC3‑6)进行偶联得到GPC3‑6‑BL20E。该类连接子可选择性与二硫键同时作用，从而大大提高偶联物的物质均一性。细胞实验表明GPC3‑6‑BL20E对人肝癌细胞(HepG2、Huh‑7、SMMC‑7721)、人乳腺癌细胞(MDA‑MB‑231、MDA‑MB‑486)、人肺癌细胞NCI‑H1975、卵巢癌细胞SKOV‑3和人肾腺癌细胞786‑O均能产生抗肿瘤细胞增殖活性，且比未偶联的GPC3‑6更为有效的抑制表达GPC3受体的细胞增殖。后续，随着研究的进展，GPC3‑6‑BL20E应该会有更多的信息披露。图7. 专利CN110577600B简述免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表个人立场，亦不代表个人支持或反对文中观点。本文并非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。欲有所明，终有所蔽。欢迎各位批评指正(dyc21@mails.tsinghua.edu.cn)，谢谢！主要参考文献 1. https://www.sumgenbio.com/?c=Service&a=nav&id=347.2. 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Molecular Cancer Therapeutics, 2023. 22(8): p. 913-925. 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物临床1期