Class I HDACs x Class IIB HDACs

📑 文章目录 Basic Information英文标题：The gut microbiome and cancer: from tumorigenesis to therapy中文标题：肠道微生物组与癌症：从肿瘤发生到治疗发表日期：06 May 2025文章类型：Review Article所属期刊：Nature Metabolism文章作者：Amandine Nobels | Patrice D. Cani文章链接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01287-wAbstractPara_01肠道微生物组通过与免疫系统和肿瘤微环境的相互作用，在癌症的发生和治疗中起着关键作用。尽管有证据表明肠道菌群组成与癌症进展相关，但其在调节治疗反应中的确切作用仍不清楚。在本综述中，我们总结了当前关于肠道微生物组参与癌症的知识，涵盖了其在肿瘤发生和进展中的作用、与化疗、放疗和靶向治疗的相互作用，以及其对癌症免疫治疗的影响。我们讨论了微生物代谢产物对免疫反应的影响、特定细菌种类与治疗结果的关系，以及潜在的基于菌群的治疗策略，包括饮食干预、益生菌和粪便微生物移植。理解这些复杂的菌群-免疫相互作用对于优化癌症治疗至关重要。未来的研究应侧重于确定与治疗成功相关的微生物特征，并开发有针对性的微生物组调控策略以改善患者预后。MainPara_01人类微生物组被定义为从出生起居住在人体内的微生物群体，包括它们的遗传物质和代谢产物。尽管微生物群落会定植于所有与外部环境接触的表面，胃肠道中微生物的密度最高，并且一直是广泛研究的对象。研究表明，就微生物与人体细胞的数量比例而言，肠道微生物组远远超过人类基因组，其比例估计约为100:1。这一显著差异强调了肠道微生物对宿主可能产生的深远影响。Para_02在过去的二十年中，众多发现已经阐明了肠道微生物群如何影响人类健康。这些微生物群落通过多种机制与宿主积极相互作用，包括对各种化合物的代谢和发酵，从而产生生物活性代谢物，调节肠道屏障完整性和调节免疫系统。肠道微生物群的组成和功能表现出显著的个体间差异，这受到饮食、遗传、年龄、生活方式、环境和药物等因素的影响。此外，还应考虑技术方面的因素（见专栏1）。这些不同的影响因素使得定义一个‘正常’或健康的肠道微生物群特征变得复杂。尽管如此，肠道微生物群的扰动或失衡，通常表现为微生物多样性减少、共生细菌丢失以及致病菌过度生长（常被不准确地称为‘菌群失调’），已被认为与全身许多免疫介导疾病的进展有关。这些疾病包括炎症性肠病、哮喘、过敏和糖尿病等。Para_03除了在代谢和免疫稳态中的作用外，肠道微生物群现已被确认为癌症发生和发展过程中的关键参与者（图1）。微生物在局部和全身水平上调节免疫反应，影响炎症、免疫监视和耐受性。一个平衡良好的微生物群有助于有效的免疫功能，但由饮食、环境因素、生活方式、感染或药物引起的紊乱可能会导致慢性炎症并损害抗肿瘤免疫力。越来越多的证据表明，这些扰动不仅促进肿瘤的发生和发展，还导致对治疗的抵抗。因此，肠道微生物群现已被认为是影响癌症风险和治疗结果的重要因素。 Fig. 1: Gut microbiota in general, main metabolites produced and their targets. - 图片说明 ◉ 该图展示了各种环境因素（宿主因素、生活方式、饮食、药物和污染）对肠道微生物群的影响。◉ 肠道微生物群调节免疫功能，产生信号代谢物（例如LPS/内毒素、BAs和SCFAs），影响激素和代谢相互作用，改变药物反应，并维持肠道屏障的完整性。◉ 这些相互作用与健康结果相关，如炎症性肠病、哮喘和过敏、糖尿病以及癌症。Para_04驱动这些相互作用的机制代表了癌症生物学和治疗开发领域中一个令人振奋且快速发展的研究方向。本综述解释了关于不同细菌种类或其代谢产物如何影响癌症发展的机制方面的最新发现。本文涵盖了癌症免疫治疗的基本原理以及微生物群与免疫系统相互作用在癌症中的作用的相关最新研究成果。讨论了有关癌症与肠道微生物之间复杂关系的潜在联系和机制的最新进展。最后，提出了旨在提高癌症患者治疗效果的潜在调控策略。 [div_box]Microbiome, cancer formation and progressionPara_01癌症是一种遗传性疾病，由影响抑癌基因和癌基因正常行为的（表观）基因组改变逐步积累引起。它是全球第二大死亡原因，据估计，人的一生中大约每五个人中就有一人会被诊断出患有癌症。大多数病例源于体细胞获得的基因组改变，而非遗传因素。在致癌物中，化学、物理、生物以及生活方式等因素被共同广泛研究，这在世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构专著中有详细综述（http://monographs.iarc.fr/）。近几十年来，多个国家早发性癌症的发病率一直在上升。有证据表明，在生命早期和青年时期暴露于某些风险因素是导致这一趋势的关键因素。除了饮食、生活方式、肥胖和环境因素的变化外，肠道微生物组的作用也受到了广泛关注。值得注意的是，许多发病率上升的早发性癌症类型与消化系统有关。Para_02越来越多的证据还表明，肠道微生物群的异常与多个解剖部位癌症的发生和进展有关，这些部位既包括微生物定植的邻近区域，也包括远端区域。对于几种癌症类型而言，特定微生物的因果关系已经得到证实，其代谢副产物似乎起到了关键作用，主要影响细胞守门员成分和抗肿瘤免疫反应。在下一节中，我们将具体描述那些已被发现其发生和进展与肠道菌群异常相关的癌症类型。Changes in microbiota composition 微生物群组成的变化Changes in gut microbiota composition in gastrointestinal cancers 胃肠道癌症中肠道菌群组成的改变Colorectal cancer 结直肠癌Para_01结直肠癌（CRC）的发展与各种微生物、它们的代谢产物以及结肠上皮之间的相互作用密切相关（参见最近的系统综述17,18）。动物模型和细胞培养研究表明，特定微生物如产毒素脆弱拟杆菌（ETBF）、具核梭杆菌以及携带聚酮合酶岛的埃希氏大肠杆菌（pks+ E. coli）在肿瘤发生中起一定作用。将来自CRC患者粪便菌群移植到无菌小鼠的实验表明，与健康供体相比，移植后出现了显著影响，包括细胞增殖增加、息肉数量增多、异型增生程度加重及炎症标志物水平升高19。这些发现强烈表明肠道菌群失衡可能是CRC发展的致病因素。然而，在人类中确立因果关系仍然困难，这归因于CRC的多因素性，其涉及遗传、表观遗传、环境和微生物因素。另外的挑战还包括缺乏长期随访的大队列研究，以及取样和分析方法的不一致性20。尽管如此，相比正常或良性病变组织，研究人员始终在CRC组织中发现了某些特定细菌含量升高的现象21,22，并且一些研究提供了强有力的体外或体内机制证据，证明肠道细菌与致癌性体细胞突变的发生之间存在因果关系。Para_02ETBF由于其强烈的促肿瘤特性而被认为是一种重要的‘α菌’。α菌是指对环境（包括宿主免疫系统、局部微生物群落以及疾病发展进程）具有不成比例影响的微生物。它不一定是数量最多的生物体，但具有显著的功能性影响。Para_03这与‘驱动菌–乘客菌’模型一致，该模型认为像ETBF这样的α变形菌通过慢性炎症、上皮屏障破坏和宿主信号调控引发肿瘤微环境的致瘤性变化，从而充当‘驱动菌’。这些改变创造了一个允许共生的‘乘客’细菌（如具核梭杆菌）定植并加剧肿瘤进展的许可环境。具核梭杆菌在其细胞表面表达毒力因子梭杆菌黏附素A，该因子直接与上皮E-钙黏蛋白相互作用，激活β-连环蛋白信号传导。这一信号级联反应通过Toll样受体（TLR）4的激活，增强了肿瘤细胞的增殖和存活能力，从而促进癌症的发展。此外，具核梭杆菌还被发现通过刺激肿瘤细胞中的自噬相关蛋白导致化疗耐药，例如可抵消化疗药物的细胞毒性作用。具核梭杆菌的临床重要性进一步体现在其与患者预后的关系上。在结直肠癌（CRC）肿瘤组织中检测到较高水平的具核梭杆菌DNA，这与结直肠癌特异性死亡率升高相关，表明其作为预后生物标志物的潜在价值。即使在接受化疗等干预措施之后，具核梭杆菌在肿瘤微环境中仍持续存在，并且已被证明与更高的复发率相关，进一步强化了其在结直肠癌发生和发展中的关键作用。Para_04携带pks+致病岛的大肠杆菌菌株的基因毒能力在结直肠癌（CRC）研究中受到重点关注。pks+致病岛编码一系列酶，这些酶负责合成一种强效的基因毒素——colibactin，这种毒素能够直接对上皮细胞造成DNA损伤。这种DNA损伤主要表现为DNA交联和双链断裂，从而导致基因组不稳定，而基因组不稳定是癌症进展的一个标志性特征。与colibactin相关的突变已经在超过12%的CRC病例中被识别出来，这强调了其在疾病负担中的重大作用。通过人类肠道类器官与pks+大肠杆菌菌株共培养的方法，研究人员明确了这些细菌诱导的诱变事件。可以提取出pks+特异性的突变特征，并且作者证明了这些特征的出现与colibactin暴露之间存在因果关系。进一步的研究加深了我们对pks+大肠杆菌菌株诱变活性的理解，研究表明colibactin会引发特定突变，这些突变在结直肠癌发生中富集，包括APC基因的突变，该基因是此疾病中一个关键的肿瘤抑制基因。有趣的是，这些由colibactin引起的突变事件还被发现与早发性结直肠癌病例相关。Para_05此外，其他细菌种类如厌氧消化链球菌（Peptostreptococcus anaerobius）和口腔消化链球菌（Peptostreptococcus stomatis）也逐渐被认为是结直肠癌（CRC）的重要诱因。厌氧消化链球菌能够通过诱导瘤内髓源性抑制细胞（MDSCs）的招募和活化，在肿瘤微环境中产生免疫抑制作用。这一过程是通过肿瘤细胞在细菌定植后产生的趋化因子CXCL1介导的。MDSCs会抑制T细胞活性，从而削弱抗肿瘤免疫反应，并显著降低结直肠癌模型中抗程序性死亡受体1（PD-1）免疫检查点阻断疗法的效果。这表明厌氧消化链球菌可能是增强免疫治疗效果的一个潜在治疗靶点。最近发现，厌氧消化链球菌产生的一种代谢物可通过抑制铁死亡促进结直肠癌的发展。在小鼠模型中补充该代谢物或厌氧消化链球菌可加速结直肠癌的进展。同样地，口腔消化链球菌也被证明能够在致癌物诱导的小鼠结直肠癌模型中加剧肿瘤发生。其存在与更高的肿瘤负荷、更频繁的高级别异型增生及腺癌形成有关。从机制上讲，口腔消化链球菌破坏肠道屏障完整性，促进促炎状态并增强细胞增殖。这些效应是通过激活致癌性的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路实现的，而该通路是经由调控细胞生长和分化的ERBB2受体激活的。Para_06相比之下，通常被认为是有益的细菌，包括双歧杆菌（Bifidobacterium）、丁酸梭菌（Clostridium butyricum）、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和罗氏肠杆菌（Roseburia intestinalis），在结直肠癌（CRC）患者的粪便样本中普遍存在且丰度降低。这些微生物通过产生诸如短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物促进肠道健康，这些物质在预防结直肠癌方面具有保护作用。它们已被证明可以抑制细胞增殖、诱导癌细胞凋亡并调节免疫反应，从而维持上皮完整性并减缓肿瘤进展。具体而言，丁酸梭菌似乎能够通过抑制结肠癌细胞中的Wnt通路以及继而对肠道微生物群组成的调节，诱导更多产SCFA细菌的增长，从而抑制结肠癌的发展。据推测，丁酸梭菌通过同样的机制对抗结肠炎并预防继发性结肠癌。这些微生物代谢产物及其在癌症预防和进展中的作用机制将在本综述后续部分更详细地探讨。Para_07越来越多的研究表明，肠道菌群失衡可通过形成转移性微环境和诱导上皮-间质转化来促进结直肠癌（CRC）的转移（近期综述见参考文献39、40）。例如，在使用抗生素处理并给予大肠杆菌以模拟肠道菌群失衡的小鼠中，脂多糖（LPS）和一种与转移相关的分泌蛋白组织蛋白酶K（cathepsin K）水平升高，其过表达促进了CRC的侵袭性。组织蛋白酶K通过与TLR4受体相互作用激活mTOR通路，进而刺激肿瘤相关巨噬细胞以促进CRC的侵袭。由于组织蛋白酶K在人类CRC组织中与CRC转移和预后不良相关，因此它可能成为一种生物标志物。将肠道菌群与转移部位的菌群进行比较的研究发现，原发性结直肠肿瘤和远处转移灶（如肝脏中的转移灶）存在共有菌种。值得注意的是，在原发性和转移性病灶中均持续检测到具核梭杆菌（F. nucleatum），表明在转移过程中菌群可能保持其组成不变。这一发现表明具核梭杆菌可能在促进CRC细胞扩散方面起潜在作用，可能通过免疫调节或直接微生物支持转移性微环境等机制实现。Para_08微生物组分析技术（如宏基因组学和转录组学）的进展，以及人类类器官模型和人源化小鼠中的功能研究，可能为深入理解细菌在结直肠癌（CRC）中所起的机制性作用铺平道路。例如，对具核梭杆菌（F. nucleatum）进行全面的泛基因组分析，揭示了其在基因型和表型特征方面菌株间的差异。该研究发现了一部分具有增强致癌潜力的细菌菌株，表明只有某些特定菌株具备必要的遗传“工具”来在CRC微环境中定植。在肿瘤中富集的菌株表现出增强的代谢潜力，包括更强的营养获取能力和更高的氧化应激水平，这两者都有助于它们在肿瘤微环境中的存活和定殖。这些发现强调了关注细菌菌株的功能多样性的重要性，而不是将微生物物种视为均质的实体。这类认识可以为靶向治疗和诊断方法提供依据，突出了微生物适应与肿瘤进展之间的相互作用。Gastric cancer 胃癌Para_01对胃黏膜样本的分析显示，从浅表性胃炎到萎缩性胃炎、胃化生，最终发展为胃癌（GC），各个阶段的胃部疾病中微生物群组成存在差异，与健康个体相比尤为明显。在胃癌患者的胃活检样本中，某些特定的产乳酸菌如乳球菌属（Lactococcus）和乳杆菌属（Lactobacillus）富集，并且短链脂肪酸（SCFA）生成通路也表现出富集现象。除了这些特定的细菌特征外，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染被认为是胃癌发生及其相关死亡率的关键因素。幽门螺杆菌倾向于占据胃部生态位，并导致胃内细菌多样性显著降低。该细菌被归类为一类致癌物，其利用诸如细胞毒素相关基因A（CagA）和空泡细胞毒素A（VacA）等毒力因子启动炎症反应和免疫反应，从而促进癌症的发展。从机制上来说，细胞毒素相关基因A会破坏胃上皮细胞间的连接，并激活促肿瘤增殖通路，例如MAPK通路；或者它可以通过表观遗传调控干扰抑癌基因。VacA可被胃上皮细胞吸收，在其中诱导多种效应，包括空泡形成、线粒体膜改变、刺激细胞凋亡以及破坏细胞信号传导通路（综述见参考文献51）。有趣的是，尽管幽门螺杆菌引发胃癌的发生，但在晚期胃癌中却发现其丰度显著减少，这可归因于萎缩性微环境——一种以特化腺体组织逐渐丧失、黏液分泌减少和胃酸分泌受损为特征的环境，这种环境有利于非幽门螺杆菌物种在胃内的存活。通过对来自哥伦比亚两个不同人群的活检样本进行扩增的16S rDNA深度测序发现，这两个群体具有相似的幽门螺杆菌流行率，但其中一个群体中纤毛菌属（Leptotrichia）和韦荣氏菌属（Veillonella）的丰度显著更高，且这些个体罹患胃癌的风险比另一群体高出25倍。这表明存在于胃肠道内的多种细菌可能与幽门螺杆菌协同作用，从而参与胃癌的发病机制。Para_02肠道微生物群的改变已在胃癌病例中受到关注研究显示，在胃癌发生过程中，肠道细菌的物种丰富度增加，而物种多样性下降在胃癌组的癌前病变中检测到的变化最为显著例如，富集于幽门螺杆菌阴性胃癌组织并与晚期阶段相关的痤疮丙酸杆菌通过TLR4-PI3K-Akt途径诱导M2型巨噬细胞极化，从而促进肿瘤进展其他如具核梭杆菌等已知在结直肠癌发生中发挥作用的肠道菌种也能够调节肿瘤微环境以支持癌症进展如无菌小鼠模型研究所示，咽峡炎链球菌可破坏胃屏障、增强细胞增殖并抑制细胞凋亡，从而促进胃癌发展此外，在根除幽门螺杆菌后，研究显示胃内微生物组成发生了显著变化，这可能与胃萎缩和肠上皮化生有关表明单独根除幽门螺杆菌可能不足以预防胃癌的发生Para_03不仅胃肠道菌群的变异，口腔菌群组成的改变也在胃癌发生中发挥作用。已有研究描述了口腔微生物群（包括唾液微生物群）与胃癌之间的关联，这为寻找胃癌的非侵入性生物标志物提供了可能性。Para_04总之，尽管幽门螺杆菌（H. pylori）是与胃癌（GC）相关的主要细菌，但胃肠道微生物群的紊乱也在疾病的发展过程中起到了重要作用。Liver cancer 肝癌Para_01肠道微生物群还在肝细胞癌（HCC）的发展中发挥作用（综述见参考文献61）。大多数HCC病例发生在患有肝硬化的个体中，而这种疾病通常伴随着肠道微生物群组成的重大变化。例如，在患有肝癌和/或肝硬化的个体的粪便微生物群中观察到拟杆菌属（Bacteroides）、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和放线菌门（Actinobacteria）以及大肠杆菌（E. coli）的增加。尽管尚未明确将特定的肠道微生物群特征与HCC直接联系起来，但这些发现表明，在肝脏疾病的发展过程中，肠道微生物群发生了改变。Para_02肠道和肝脏通过胆道、门静脉和全身循环等双向通讯途径相互关联。文献综述中总结的研究表明，肠道屏障通透性的受损以及肠道微生物群的异常变化是肝细胞癌（HCC）发生和发展的重要因素。肠道屏障功能的破坏允许细菌、细菌代谢物、配体和内毒素从肠道转移到肝脏，从而可能诱发癌症的发生。已有研究强调了多种过程，例如炎症反应、纤维生成、肝细胞损伤、再生和免疫反应。在一项寻找早期肝细胞癌粪便生物标志物的临床研究中发现，与健康个体相比，早期肝细胞癌患者体内产短链脂肪酸（SCFA）的细菌减少。这一发现再次凸显了肠道微生物在癌症发展和进展中的关键作用，其中免疫和代谢是重要的中介因素。一个有力的例子是在粪便样本中发现一种产短链脂肪酸的细菌——多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）的数量减少，并且该细菌与手术后肝细胞癌复发显著相关。由多形拟杆菌产生的乙酸通过促进肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤的M1表型极化，改善了免疫微环境。这种极化至关重要，因为M1型巨噬细胞会释放刺激细胞毒性CD8+ T细胞的细胞因子。除了免疫调节作用外，乙酸还对参与脂肪酸代谢的关键酶产生表观遗传效应，从而引发代谢转变，在肝细胞癌背景下支持抗肿瘤免疫。Para_03大多数肝细胞癌（HCC）病例发生在患有慢性肝病的个体中，这些慢性肝病由病毒感染、非酒精性脂肪肝疾病和酒精相关性脂肪肝疾病引起。肠道微生物群分析揭示了病毒性和非病毒性HCC之间的显著差异。在非病毒性HCC中，16S rRNA测序显示促炎细菌更多，而产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌更少66。而病毒性HCC患者则含有更多的抗炎菌种69。在非病毒性HCC中，饮酒与特定细菌的存在有关，并增加了肠道通透性，同时微生物易位和肠道损伤的标志物升高66。这些研究结果表明，肠道微生物群特征有助于区分HCC的不同亚型。Para_04值得注意的是，通过调节胆汁酸（BA）代谢，肠道微生物群的失调可以促进肝癌的发生。这些物质主要在肝脏中合成，并通过多种机制发挥作用，包括诱导肝细胞凋亡、促进慢性炎症以及调节免疫应答（综述见参考文献70）。这一主题将在本综述的后续部分进一步讨论。Pancreatic cancer 胰腺癌Para_01肥胖、糖尿病和慢性炎症等风险因素与胰腺导管腺癌（PDAC）密切相关，而这些因素又都明显受到肠道微生物群的影响。例如，失衡的微生物组可能导致低度全身性炎症、胰岛素抵抗以及改变的脂质代谢，所有这些都可能增加患胰腺癌的风险。除了口腔微生物组（包括牙龈卟啉单胞菌）已被详细描述的作用外，还有多项研究强调了肠道细菌与胰腺癌发展之间的关联。在PDAC的发展过程中，通常会观察到肠道微生物群的显著变化以及受损的肠道屏障。这种屏障的破坏使得某些肠道微生物能够转移到胰腺，在那里它们可以定植并创造一个抑制性的微环境，从而促进肿瘤进展。此外，已有研究表明，来自胰腺癌患者的16S rRNA测序粪便样本显示肠道微生物多样性减少，并且与产生脂多糖（LPS）的细菌增加和产丁酸盐细菌减少相关。例如，在一项旨在寻找早期生物标志物的研究中发现，变形菌门（最近更名为假单胞菌门）和厚壁菌门（最近更名为芽孢杆菌门）在处于PDAC早期阶段的个体粪便微生物群中占主导地位。Para_02人们已经提出假设，认为细菌可能通过不同的机制影响胰腺导管腺癌（PDAC）的发展进程。首先，肠道细菌可能会通过胆汁的胰管反流，或通过淋巴系统或门静脉循环到达胰腺组织。与健康对照个体相比，胰腺癌患者的胰腺内微生物群组成存在差异，而且这种差异也体现在与肠道微生物群的比较中76。从机制上看，肿瘤相关微生物群似乎通过激活单核细胞中的TLR（Toll样受体），诱导局部肿瘤免疫抑制和T细胞衰竭77。其次，肠道微生物群可能通过其与胆汁酸（BA）代谢之间多重固有相互作用，与胰腺癌的发生有关。有趣的是，许多胰腺癌的风险因素，例如肥胖、慢性胰腺炎、高甘油三酯血症和糖尿病，也与胆汁酸组成的变化以及胆汁酸反流入胰管有关78。在这篇综述的一个专门章节中，将详细阐述具有致癌作用和有益作用的胆汁酸。Para_03肠道微生物群组成和活性的偏离可能部分解释了慢性胰腺炎以及后续胰腺癌的发生发展。已经确认了多个相关因素，包括脂多糖（LPS）水平升高、氧化三甲胺（TMAO）水平降低，以及促炎细胞因子和活性氧物质的长期局部释放。这些改变可导致细胞内DNA损伤、缺氧信号通路的激活以及通过上皮-间质转化过程引发的细胞去分化，所有这些都在癌症进展中发挥了作用。Changes in gut microbiota composition in hormone-dependent cancers 激素依赖性癌症中肠道菌群组成的改变Breast cancer 乳腺癌Para_01肠道微生物群积极参与激素代谢，影响激素依赖性肿瘤的发生或消退。其中，乳腺癌（BC）与所谓的“雌激素组”之间的关联被研究得最为广泛。雌激素组是指那些编码能够代谢雌激素及其代谢产物的酶的细菌基因集合，从而影响其在体内的循环水平。雌激素在肝脏中被代谢，经过结合后通过胆汁排泄到胃肠道中。在胃肠道中，这些结合型雌激素可被某些酶去结合后重新以游离雌激素的形式吸收入血液。例如细菌β-葡糖苷酸酶和β-葡萄糖苷酶等酶类在这一去结合过程中起着关键作用，从而促进雌激素的肠肝循环。此外，抗生素的使用会抑制这种细菌介导的去结合过程，导致结合型类固醇的粪便排泄增加。去结合后，雌激素恢复为活性形式，并可与雌激素受体结合，促进细胞周期进程，从而导致细胞增殖增加。富含编码促进雌激素代谢物去结合反应酶类基因的雌激素组会导致更多的游离雌激素被重新吸收，并影响由雌激素驱动的肿瘤发生过程。在乳腺癌中，具有β-葡糖苷酸酶活性菌种（如柔嫩梭菌、嗜热梭菌、布劳特氏菌属等）的富集可能促进了更为严重的临床阶段的发展。Para_02此外，肠道菌群的异常与肥胖有关（参见文献2、3、7、71的综述），而肥胖是乳腺癌的一个主要风险和结果因素，它通过脂肪组织中的芳香化酶导致性激素的异常产生，并有助于激素从肠道重新吸收Para_03关于肠道菌群与乳腺癌（BC）相关性的研究得出了矛盾的结果，目前尚未确立特定的微生物特征作为明确的生物标志物。一些研究发现，与健康对照个体相比，绝经后乳腺癌患者的α多样性与β多样性显著更高。相比之下，有研究指出绝经后乳腺癌患者的粪便菌群多样性低于匹配的健康女性。另一项研究则报告这些组别之间在丰富度、多样性或整体组成上没有显著差异。宏基因组分析显示，尽管绝经前乳腺癌患者的肠道菌群多样性与其健康对照组没有显著差异，但绝经后乳腺癌患者的肠道菌群分类组成和功能潜力与健康对照个体相比存在显著差异。然而，绝经前和绝经后女性之间的菌群整体组成似乎没有显著变化。Para_04某些细菌种类已被证实能够产生影响全身炎症和免疫反应的代谢物，而这些因素在肿瘤发生中至关重要。例如，在无特定病原体的小鼠或无菌小鼠中口服共生普雷沃氏菌（Prevotella copri）会导致大量色氨酸衍生保护性代谢物——吲哚-3-丙酮酸（indole-3-pyruvic acid）的减少，从而通过使某些抑瘤通路失活来促进乳腺癌（BC）的进展。吲哚-3-丙酮酸可激活AMP活化蛋白激酶信号通路，导致ATP生成减少，并损害线粒体氧化磷酸化和糖酵解过程，从而限制肿瘤生长所需的能量供应。它还在表观遗传层面发挥作用，能够改变与癌症进展相关基因的DNA甲基化过程。Para_05诸如F. prausnitzii等能够产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌减少，可能通过抑制白细胞介素（IL）-6–JAK2–STAT3通路等其他炎症途径而促进乳腺癌的发展（参考文献95），该通路还被证实有助于上皮-间质转化和转移的形成。值得注意的是，F. prausnitzii在小鼠中还可通过诱导凋亡活性发挥抗肿瘤作用。某些菌种的肠道定植也可能对乳腺癌转移的进展产生影响。ETBF的定植可能通过上调炎症反应、重塑肿瘤微环境以及创造免疫抑制性微环境，在肝脏和肺部等器官中建立转移前生态位，从而增强转移扩散能力。在小鼠模型中，由肠道微生物群失衡引发的全身性炎症反应可先于淋巴结和肺部扩散的发生，这一过程既可通过抗生素直接靶向肠道微生物群来重现，也可通过移植来自失调微生物群的盲肠内容物实现。Prostate cancer 前列腺癌Para_01与雌激素类似，结合型雄激素可在肠道中通过细菌β-葡糖苷酸酶脱去结合基团，转化为游离的雄激素，以便重新吸收入血液。血清睾酮水平与粪便样本中不动杆菌属（Acinetobacter）、考拉杆菌属（Dorea）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和巨单胞菌属（Megamonas）的丰度显著相关¹⁰⁰。此外，肠道微生物群可通过将源自细菌的皮质醇代谢物转化，在雄激素生物合成过程中发挥作用，从而促进前列腺癌细胞的增殖和迁移¹⁰¹。在进行雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者以及阉割小鼠体内，已发现某些肠道细菌能够产生进入系统循环的雄激素¹⁰²。这些源于肠道的雄激素似乎可以促进前列腺癌的生长，并导致对内分泌治疗产生耐药性。来自内分泌治疗耐药个体的粪菌移植已被证明可在患有前列腺癌的小鼠中诱导出阉割耐药性¹⁰²。Interaction between treatments and microbiota 治疗与微生物群之间的相互作用Interactions between chemotherapy and microbiota 化疗与微生物群之间的相互作用Para_01除了在致癌作用中的角色，肠道微生物群还调节机体对化疗的反应，包括药物的疗效和毒性。这种调节通过多种机制发生，例如诱导微生物酶对化学治疗剂的调节、调节代谢途径以及增强免疫系统功能。某些细菌酶可以将前药转化为其活性形式，或者相反地使其失活，从而降低其对癌细胞的作用效果。例如，在常用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的吉西他滨情况下，特定细菌可以通过一种称为胞苷脱氨酶的细菌酶将其转化为非活性形式，从而导致药物耐受性。肠道微生物还可以干扰与化疗疗效相关的代谢途径。除了在结直肠癌（CRC）的发生和发展中的作用外，高水平的具核梭杆菌（F. nucleatum）还被认为与患有CRC的个体对5-氟尿嘧啶的耐药性有关。BIRC3是在CRC细胞系中由具核梭杆菌诱导表达上调最明显的基因。该基因通过抑制半胱天冬酶级联反应来阻止细胞凋亡，这可能导致化疗耐药性的产生。具核梭杆菌也可能通过抑制铁死亡通路诱导药物耐受性。该菌种还可以通过靶向微小RNA（microRNAs）和TLR4-MYD88信号传导通路激活自噬途径，使癌细胞得以存活。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，细菌代谢产物如色氨酸衍生的吲哚-3-乙酸（3-IAA）被认为通过调节代谢途径增强了化疗的效果。研究表明，使用粪便微生物移植（FMT）和短期饮食调节可以诱导活性氧物质的积累并下调自噬作用，从而在化疗后导致代谢适应性降低和细胞存活率下降。Para_02此外，特定的微生物种类可能会增强与化疗相关的抗癌免疫反应（图2）。在抗生素处理的小鼠模型中，一种基于铂类的化疗药物奥沙利铂在结直肠癌治疗中的疗效已被证明可通过诸如丁酸盐等代谢产物增强。在对药物有响应的个体中，丁酸盐更为丰富，它能够调节肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能，从而促进抗肿瘤免疫反应。环磷酰胺是一种烷化剂，可促进埃希氏肠球菌和人源巴恩斯氏菌向淋巴结的易位，在那里它们诱导T辅助17（TH17）细胞的免疫反应，这对于控制癌症生长至关重要（图3）。微生物多样性降低，特别是产生丁酸盐和吲哚-3-丙酸的物种减少，已被发现与较差的治疗结果相关。在接受新辅助化疗的乳腺癌患者中，无响应者的粪球菌属、柔嫩梭菌属和瘤胃球菌属数量减少，并且这些细菌的数量与外周血和肿瘤浸润性CD4+ T细胞水平相关（图2）。 Fig. 2: Gut microbiome-based therapies against cancer and their impact on treatments. - 图片说明 ◉ 该图展示了基于微生物群的不同干预措施，例如益生菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌、丁酸梭菌、嗜黏蛋白阿克曼菌和普拉梭菌）、益生元（如纤维、多酚和欧米伽-3脂肪酸）、后生元（如微生物代谢产物、细胞壁成分和胞外囊泡）以及粪便移植如何改变肠道微生物群的组成和功能。◉ 这些变化可以通过增强药物代谢、降低毒性、促进抗肿瘤免疫反应、改善免疫细胞增殖和迁移、减少副作用以及促进伤口愈合等方式，影响包括化疗、免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）、放疗和手术在内的多种癌症治疗的效果。◉ 最终，这些策略旨在优化治疗结果并增强抗癌反应。 Fig. 3: Gut microbiota metabolites and immunity. - 图片说明 ◉ 该图描述了肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用，说明了饮食成分（如纤维）如何影响短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）和色氨酸衍生物的产生。这些代谢物调节各种免疫细胞（例如树突状细胞DCs、辅助性T细胞TH1、TH17、调节性T细胞Treg、CD8+ T细胞和B细胞），并通过调节炎性细胞因子（例如IFNγ和TNF）和增强癌细胞凋亡来促进抗肿瘤免疫和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的效果。Para_03虽然化疗旨在靶向癌细胞，但它也可能影响正常细胞，导致多种副作用，例如腹泻、黏膜炎、血液学抑制、脱发以及恶心／呕吐。研究强调了肠道微生物群在介导化疗药物毒性方面的作用。例如，参与肠肝循环的肠道微生物可通过增加药物的肠道再吸收而延长其作用时间，从而调节机体对药物及其代谢产物的全身暴露。这一点已在化疗药物伊立替康的研究中得到证实，其主要毒性为腹泻，这种毒性会因肠道微生物酶β-葡萄糖苷酸酶的作用而加剧。受化疗影响的共生菌群可能在乳腺癌治疗期间对体重增加和神经系统副作用起到一定作用。通过对化疗前粪便样本进行鸟枪法宏基因组分析发现，较高的α多样性与较低的血液学毒性的风险相关，例如中性粒细胞减少症。此外，特定的微生物种类被发现与严重中性粒细胞减少症、以及严重的恶心和呕吐的发生风险降低或升高有关。微生物群在化疗治疗结果中的作用得到了一些研究的支持，这些研究表明抗生素的使用与化疗反应较差相关，包括无病生存期和总生存期缩短。然而，这可能不仅限于抗生素的使用，还可能与其他潜在药物有关，因为许多非抗生素药物已被证明会改变微生物群组成。通过比较化疗前后的粪便样本，还观察到与预后良好或不良相关的共生菌群扩增现象。Interactions between radiotherapy and microbiota 放疗与微生物群之间的相互作用Para_01放疗可以与肠道微生物群以双向的方式相互作用：放射治疗可通过增加肠道微生物群的偏离来改变微生物组，但某些细菌也能够影响放射治疗的效果（见图2）。研究表明，在接受放疗后，小鼠肠道微生物群发生了变化，其中大肠中Alistipes的水平升高，小肠中Corynebacterium的水平升高。最近的一项研究还表明，辐射会以剂量依赖性和组织依赖性的方式改变每个主要门类中的微生物分布，在结肠和粪便中观察到拟杆菌门（Bacteroidota）细菌的丰度增加。此外，研究还表明，粪菌移植（FMT）可保护小鼠免受辐射引起的毒性作用。Para_02一项针对妇科癌症患者的临床研究显示，盆腔放疗会引起肠道微生物群物种水平分类数量的减少，其中厚壁菌门（拟杆菌门）减少了10%，梭杆菌属增加了3%一项大规模临床研究探讨了肠道微生物群与急性及晚期放射性肠病之间的关联在急性期队列中，作者观察到在接受放疗前无自我报告症状的患者中微生物多样性有更高的趋势，但未形成显著结论，不过低细菌多样性与晚期放射性肠病之间存在一致的关联他们还特别发现放射性肠病与较高的第四类梭菌、罗氏菌属和嗜胆菌属的数量有关值得注意的是，已有研究表明，肠道微生物群组成可用于预测前列腺癌患者和头颈鳞状细胞癌患者所经历的放疗引起的急性胃肠道毒性细菌补充被认为可以减轻放疗引起的胃肠道损伤和微生物变化这种方法目前也在研究中以提高放疗的效果最近还有一项病例研究报告称，粪便微生物移植（FMT）减轻了宫颈肿瘤放疗后引发的慢性放射性肠炎最后，对患有急性放射性肠炎的宫颈癌患者的微生物组分析能够对放射性肠炎和重度急性放射性肠炎进行分类本综述进一步讨论了这些针对微生物群的潜在治疗方法Interactions between surgery and microbiota 手术与微生物群之间的相互作用Para_01肠道菌群在手术，特别是胃肠道手术中的作用已被广泛研究。通过粪便革兰氏染色鉴定出的术前肠道菌群组成异常，与较高的术后并发症发生率相关，如感染、吻合口漏和其他不良事件。具体而言，Lachnospiraceae 和 Bacteroidaceae 菌群丰度较高以及微生物多样性较低，与吻合口漏的发生密切相关。Hajjar 等人进一步证明，术前肠道菌群可以因果性地影响结直肠癌吻合口漏的愈合过程。通过将人类粪便移植到小鼠体内，他们发现术前黏膜促炎细胞因子水平升高会损害愈合过程。他们鉴定出两种具有相反作用的细菌物种：Alistipes onderdonkii kh33 通过上调促炎细胞因子损害愈合过程，而 Parabacteroides goldsteinii kh35 则通过恢复肠道屏障并减少炎症促进愈合。Para_02值得注意的是，针对肠道以外部位的癌症手术也可能改变肠道微生物群。例如，比较乳腺癌132和卵巢癌133患者术前和术后粪便样本的研究显示，细菌群落和代谢物发生了重要变化。这些发现强调了包括伤口护理和饮食调整在内的全面术后管理的必要性。长期和短期的肠道手术准备都会对肠道微生物群产生影响。长期干预措施如新辅助放疗或化疗，以及短期措施如禁食、肠道准备和抗生素预防，都起着重要作用。尽管口服抗生素进行肠道准备已被证明可减少手术部位感染134，但它也会破坏肠道微生物群，目前仍缺乏有效的替代方案135。Para_03肠道菌群对于肠道伤口愈合和上皮修复至关重要，部分是通过免疫调节和产生诸如丁酸盐等代谢物实现的（图2）。某些特定微生物，例如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），已被确认通过活性氧依赖机制和甲酰肽受体在肠道伤口愈合中起关键调节作用135,136。在小鼠模型中，术前给予嗜黏蛋白阿克曼菌持续2周可激活TLR并增强肠道屏障功能，从而促进肠道伤口愈合137。在健康人结肠活检样本中，暴露于嗜黏蛋白阿克曼菌2小时后也观察到TLR通路转录组激活的这一效应137。Para_04此外，肠脑轴在持续性术后疼痛中也发挥作用。某些细菌类群，包括长双歧杆菌和普拉梭菌，与无疼痛状态相关；而其他细菌，例如巨型巨单胞菌和果胶嗜裂杆菌，则与乳腺癌手术后持续性疼痛有关。肠道微生物群的失衡及其代谢产物的产生可能通过促进外周敏化和促炎反应，导致这些结果的出现。Interactions between targeted therapy and microbiota 靶向治疗与微生物群之间的相互作用Para_01尽管包括免疫疗法在内的大多数类型疗法与肠道微生物组之间的关联已经被广泛研究，但关于靶向治疗与微生物群之间的联系却知之甚少。一项针对转移性结直肠癌（CRC）的研究评估了肠道微生物群与靶向治疗反应之间的关联，这些靶向治疗包括抗表皮生长因子（西妥昔单抗）和抗血管生长因子（贝伐珠单抗），结果显示，在疾病进展组中肠道微生物群的多样性明显高于部分缓解组。值得注意的是，具核梭杆菌（F. nucleatum）在疾病进展组中的含量大约是部分缓解组中的32倍。另有研究表明，在接受西妥昔单抗联合阿维鲁单抗治疗的转移性结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肠道微生物群也参与了治疗反应，其中Agathobacter和Blautia可能是预测这些患者治疗结果的潜在生物标志物。有趣的是，在一组小规模的非小细胞肺癌患者中发现，相较于EGFR靶向的酪氨酸激酶抑制剂，化疗对胃肠道微生物群的影响更为显著。Para_02在乳腺癌（BC）中，肠道菌群的组成已被发现与靶向治疗的效果相关。在一个包含14名转移性患者的队列中，粪便菌群的组成与对CDK4/CDK6抑制剂联合内分泌治疗的反应相关。在HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗（一种HER2靶向治疗药物）的抗肿瘤作用在患者使用抗生素后或在小鼠中接受来自经抗生素处理的供体的粪菌移植后明显减弱。此外，当将对新辅助曲妥珠单抗有反应和无反应的患者粪菌分别移植给患有HER2阳性乳腺癌的小鼠时，成功复制了患者中的药物反应，突显了肠道微生物组的重要性。另外，一项对肠道菌群的分析发现了一种特征，该特征与使用酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼（用于治疗HER2阳性乳腺癌）所引起的胃肠道毒性的风险降低相关。在黑色素瘤治疗方面，关于MAPK靶向治疗（BRAF/MEK抑制剂）的研究知之甚少，目前尚缺乏针对黑色素瘤患者的关联性研究。然而，在携带BRAF突变的结直肠癌（CRC）患者中发现了一些细菌的富集，包括具核梭杆菌、龈沟产卟啉单胞菌、牙髓普雷沃氏菌、萨奇考斯特氏厌氧孢菌、巨大球形菌属苏特氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌以及维克托氏维克托菌。Microbiota-driven immune regulation and its impact on cancer immunotherapyPara_01肠道微生物群在调节免疫稳态和影响宿主对癌症治疗的反应方面具有核心作用。越来越多的证据表明，肠道微生物群有能力调节先天性和适应性免疫，从而塑造肿瘤微环境并影响基于免疫治疗的效果。本节将探讨癌症免疫治疗的基本原则，以及微生物群与免疫系统之间的相互作用如何促进治疗反应。Immunotherapy: general principles 免疫治疗：总原则Para_01现在人们普遍认识到免疫系统在监测和控制肿瘤生长中的作用，而肿瘤的发生和发展通常与受损或耗竭的抗肿瘤免疫反应相关。这种受损害的状态表现为抑制性分子（如免疫检查点或免疫抑制性细胞因子和趋化因子）上调，从而限制了抗肿瘤活性的效果。免疫检查点是免疫系统中的调节通路，用于控制免疫反应，防止过度活化并确保自身耐受。检查点分子通过负向调控T淋巴细胞的活化来精细调节免疫系统。PD-1和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）是两种主要的免疫检查点蛋白，它们作为共抑制性受体存在于T细胞上，能够下调其活化状态，防止过度的免疫反应。尽管这一机制对于维持免疫稳态和预防自身免疫至关重要，但肿瘤细胞利用这些通路逃避免疫监视，导致肿瘤耐受和T细胞耗竭。免疫检查点抑制剂（ICIs），例如抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1（PD-1的配体）抗体，通过阻断这些共抑制信号彻底改变了癌症治疗方式，从而重新激活T细胞并恢复其靶向和摧毁肿瘤细胞的能力。PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点蛋白的发现标志着癌症免疫治疗领域的重要进展，为增强抗肿瘤免疫反应提供了新的治疗途径。Microbiota–immune interactions 微生物群-免疫相互作用Para_01了解微生物影响免疫系统的复杂机制，对于评估和优化其在癌症治疗（尤其是免疫治疗）中的作用变得愈发重要。肠道微生物群通过多种途径触发抗癌免疫反应（图3），其关键机制包括： [ol]- 1. Stimulating T cell responses. Gut microorganisms can stimulate T cell responses against microbial antigens, which may either directly enhance tumour-specific immune responses or lead to cross-reactivity with tumour-specific antigens. This cross-reactivity can contribute to the recognition and destruction of cancer cells by the immune system. - 2. Activating pattern recognition receptors. Gut microorganisms activate pattern recognition receptors such as TLRs and nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors, which can lead to either pro-immune or anti-inflammatory outcomes. The activation of these receptors triggers a cascade of signalling events that can enhance antitumour immunity or, conversely, dampen inflammatory responses to maintain immune homeostasis. - 3. Producing systemic metabolites. Microbial metabolites, such as SCFAs, tryptophan derivatives and BAs, have systemic effects on the host, including modulation of the immune response. These metabolites can influence the function of various immune cells, including T cells, DCs and macrophages, thereby shaping the overall immune landscape within the tumour microenvironment. These metabolites will be detailed in the next part of this Review (Fig. 3).Para_02与免疫检查点抑制剂（ICIs）不同的反应率一致，最近的研究越来越多地强调肠道微生物群及其代谢产物通过调节先天性和适应性免疫反应（包括T细胞功能和细胞因子产生）成为影响ICIs疗效的关键调节因子。肠道微生物群对于维持肠道屏障完整性以及调节黏膜免疫至关重要，从而保护宿主免受病原体感染并防止共生细菌过度暴露。这种保护作用不仅对肠道健康至关重要，而且对全身免疫调节也很重要，因为肠道屏障的破坏可能导致全身炎症和免疫失调，这可能影响癌症进展和治疗结果。此外，肠道微生物群还影响多种关键生理过程，包括代谢、炎症、造血和免疫。这些过程对于免疫系统的发育和功能至关重要，突显了微生物群在健康和疾病中的多方面作用。肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用非常复杂，涉及免疫平衡的维持和肠道T细胞库的形成（图3）。它还是激活T细胞的特定抗原的主要来源。这些相互作用促进了针对特定肠道细菌抗原的适应性免疫应答的发展。Microbiota metabolites potentially contributing to immune modulation 微生物群代谢物可能有助于免疫调节Para_01细菌及其代谢物在免疫系统的调节中发挥了重要作用，影响着炎症过程和免疫抑制两方面。在癌症背景下，细菌代谢物可以促进炎症，或有助于形成免疫抑制性的肿瘤微环境。具体而言，短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）以及色氨酸衍生代谢物已被确认为是调节肿瘤微环境中免疫反应的关键因素（图3）。SCFAs 短链脂肪酸Para_01短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸、丙酸和丁酸，是通过非消化性碳水化合物（如膳食纤维）发酵产生的微生物代谢产物。它们在维持肠道健康以及影响局部肠道和全身的各种生理过程中起着关键作用。Para_02短链脂肪酸（SCFAs）一直是众多研究关注的焦点，这些研究证明了它们调节免疫系统的能力。许多研究还将SCFA水平与癌症预防联系起来，特别是结直肠癌（CRC），在患有CRC的个体中观察到产生SCFA的细菌减少。有趣的是，在其他类型的癌症中也观察到了这一趋势。由于SCFA水平是在癌症发生后测量的，因此很难确定其减少是癌症的原因还是结果。然而，大量体外研究表明SCFAs，尤其是丁酸盐，在肿瘤抑制中发挥了积极作用。Para_03短链脂肪酸（SCFAs）通过G蛋白偶联受体（如GPR43、GPR41和GPR109A）发挥作用，这些受体在免疫反应和肿瘤抑制中具有关键作用（图3）。在包括结直肠癌（CRC）在内的多种癌症中已观察到这些受体表达的减少，并且恢复其功能可提高对化疗的敏感性并激活凋亡通路。例如，当在癌细胞中重新表达GPR109A并用丁酸处理时，可促进促凋亡基因的表达，同时下调抗凋亡蛋白如Bcl-2的表达。Para_04SCFAs 还通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性发挥作用，这种作用因其抗肿瘤效果而被广泛认可，因为它可以防止组蛋白上的乙酰基团被去除，从而维持开放的染色质结构，并促进与细胞周期阻滞和凋亡相关基因的转录。作为 HDAC 抑制剂，SCFAs 被认为在转录调控以及对癌症治疗药物的敏感性和/或耐药性方面具有重要影响。联合使用 SCFAs 的治疗方法，例如丙酸与顺铂联用，已显示出增强的治疗效果，表现为诱导癌细胞产生更多凋亡并降低 HDAC 活性。Para_05除了化疗之外，短链脂肪酸（SCFAs）正成为癌症免疫治疗的潜在增强剂。通过调节多种免疫细胞的能力，包括3型固有淋巴样细胞（ILC3s）、中性粒细胞、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞、B细胞、调节性T细胞（Treg）、辅助性T细胞1（TH1）以及CD4+和CD8+ T细胞（图3）。这种免疫调节是通过SCFAs与G蛋白偶联受体的相互作用以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制实现的，从而增强了抗炎细胞因子（如IL-10）或促炎细胞因子（如IL-1β）的产生和释放，影响炎症过程和肿瘤发生。SCFAs的主要免疫效应之一是促进调节性T细胞的分化，这通过HDAC抑制和CD103+树突状细胞的激活来实现（图3），由GPR43和GPR109A受体介导。这些树突状细胞对于肠道中的调节性T细胞诱导至关重要，有助于免疫耐受并调控抗肿瘤免疫反应。SCFAs还通过CD4+ T细胞和固有淋巴样细胞（ILCs）促进关键肠道免疫细胞因子IL-22的产生（图3）。这一效应由GPR41介导并通过HDAC抑制实现，其通过增强关键转录因子如芳香烃受体（AhR）和缺氧诱导因子1α的表达上调IL-22。缺氧诱导因子1α直接结合到IL-22启动子上，而SCFAs通过组蛋白修饰增强这种结合。虽然IL-22在维持肠道屏障功能方面至关重要，但在某些情况下，它也能通过增强转移定植潜力和促进免疫逃逸来促进癌症扩散。Para_06在SCFAs中，丁酸盐在CRC（结直肠癌）背景下的研究尤为广泛，它作为结肠细胞的关键能量来源，在上皮细胞的更新和维持屏障完整性方面发挥着至关重要的作用。这种屏障功能对于维持肠道稳态和通过防止微生物产物的不当暴露来减少全身炎症至关重要。丁酸盐还通过表观遗传调控和信号通路调节等机制发挥作用。一个显著的现象是‘丁酸盐悖论’，指的是丁酸盐对恶性结肠细胞具有选择性抗癌作用，同时又能促进正常结肠细胞健康。丁酸盐悖论主要归因于癌细胞与非癌细胞之间的代谢差异。癌细胞通过瓦伯格效应依赖葡萄糖代谢，从而积累丁酸盐，随后丁酸盐充当组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。丁酸盐的表观遗传影响还扩展到对在癌症进展中起关键作用的microRNA的调控。例如，它可以下调致癌性的miR-17-92a，导致抑癌基因如PTEN和p21蛋白的表达增加，从而促进细胞周期阻滞和凋亡。Para_07乙酸盐是另一种短链脂肪酸（SCFA），其在癌症代谢中的作用也已被广泛综述，因为乙酸盐与乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）密切相关，从而可能为癌细胞提供代谢优势。然而，双歧杆菌和其他菌种产生的乙酸盐能够增强CD8+ T细胞的细胞因子产生和细胞毒性活性。罗伊氏乳杆菌产生的乙酸盐可抑制肝脏中ILC3细胞的IL-17A分泌。此外，乙酸盐治疗显著提高了小鼠中抗PD-1疗法的效果。最近一项研究显示，来源于乙酸盐的乙酰辅酶A会引发c-Myc的乙酰化，从而增强编码PD-L1、糖酵解酶、单羧酸转运蛋白1以及促进细胞周期进程相关蛋白的基因转录。饮食中补充乙酸盐会促进肿瘤生长并减少CD8+ T细胞的浸润，而阻断乙酸盐摄取则被证明可以阻碍免疫逃逸，从而提高抗PD-1治疗的效果。Adenosine, inosine and tryptophan metabolites 腺苷、肌苷和色氨酸代谢物Para_01色氨酸是一种人体细胞无法从头合成的必需氨基酸，必须通过饮食摄入获得。它是20种常见氨基酸中按分子量计算最大的一种，并且是体内多种生长和发育所需代谢化合物的前体。大部分被消化的色氨酸在肠道中被吸收，并通过宿主细胞的三条不同代谢途径进行代谢：犬尿氨酸途径、5-羟色胺途径和吲哚途径。然而，有一部分色氨酸仍留在肠腔中，被细菌吸收用于自身的生长，并同时产生大量生物活性衍生物，主要利用的是犬尿氨酸和吲哚途径。Para_02许多微生物在文献中被报道能够代谢色氨酸，从而产生色胺、吲哚（包括吲哚-3-羧酸）以及多种其他代谢产物，例如吲哚-3-醛（I3A）、吲哚-3-丙酸和3-吲哚乙酸（3-IAA）。其中一些色氨酸衍生物可作为AhR的配体，并与炎症性肠病、神经系统疾病和癌症等疾病相关。例如，I3A已被证明可通过AhR信号通路直接作用于CD8+ T细胞，促进γ干扰素（IFNγ）的产生。此外，研究还表明I3A可以增强免疫检查点抑制剂的疗效。同样地，富含色氨酸的饮食可以通过CD8+ T细胞上的AhR活性提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。因此，I3A通过激活CD8+ T细胞中的AhR信号通路，增加细胞因子的产生，并改善抗肿瘤免疫反应。这表明给予I3A可能增强抗PD-L1免疫治疗的效果。吲哚-3-丙酸已被证明可以增强依赖CD8+ T细胞的抗PD-1免疫治疗的效果。最后，吲哚-3-羧酸治疗在提高抗PD-1免疫治疗效果方面也显示出潜力，进一步突显了色氨酸代谢产物在提升癌症治疗效果方面的潜力。Para_03腺苷通过三磷酸腺苷（ATP）的水解生成。在肿瘤微环境中，尤其是在缺氧条件下，ATP的分解增加，腺苷水平升高，这有助于肿瘤发生免疫逃逸。腺苷通过与G蛋白偶联受体结合而发挥其免疫抑制作用，主要通过A2aR和A2bR实现。A2aR在大多数免疫细胞中表达，而A2bR主要由巨噬细胞和树突状细胞表达。腺苷介导的免疫抑制机制不仅包括对抗肿瘤效应细胞的直接作用，还包括对如Treg细胞等抗原呈递细胞和免疫调节细胞的间接作用。利用A2A受体（A2AR）拮抗剂或敲除小鼠模型，研究人员已经证明阻断腺苷信号传导可以增强免疫反应，并改善基于T细胞的免疫治疗效果。Para_04另一方面，肌苷是一种嘌呤核苷，来源于腺苷的分解（脱氨）作用，最近因其免疫调节特性而受到关注。肌苷不仅在体内产生，还由某些肠道微生物产生，并可通过多种机制影响免疫反应。其关键作用之一是与腺苷受体相互作用，包括A2AR，后者在各种免疫细胞（包括T细胞）上高度表达。虽然腺苷在A2AR上主要产生环磷酸腺苷偏向性信号传导，但肌苷介导的A2AR激活则主要导致细胞外信号调节激酶-1和细胞外信号调节激酶-2的磷酸化，表明这两种激动剂之间存在药理学差异。肌苷而非其代谢前体腺苷，还具有取代葡萄糖以支持效应T细胞生长和细胞毒性功能的能力。Mager等人发现，由假长双歧杆菌在肠道中产生的肌苷能够到达浸润肿瘤的T淋巴细胞上的A2A受体，并提高了小鼠抗癌免疫治疗的效果。这一发现进一步支持了肠道菌群在肿瘤发展预后中发挥作用的观点。BAs BAsPara_01BAs 是在肝脏中由胆固醇合成的，除了其在脂质消化和吸收中的传统功能之外，还在免疫系统调节和癌症进展中发挥着关键作用。在生成之后，初级 BAs（如胆酸和鹅去氧胆酸）被分泌到肠道中。随后，它们通过肠道微生物群进行广泛的转化，生成次级 BAs，例如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。这些次级 BAs 具有显著的生物活性，能够影响多种生理过程，包括免疫调节。Para_02与短链脂肪酸（SCFAs）类似，胆汁酸（BAs）在炎症和癌症中也具有复杂的作用，既包括促进肿瘤的活动，也包括抑制肿瘤的活动。尽管一些胆汁酸具有保护作用，但某些次级胆汁酸可通过诸如DNA损伤、激活Wnt-β-catenin信号通路以及刺激环氧化酶-2活性等机制参与致癌过程。Para_03胆汁酸主要通过两个关键受体发挥其作用：法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）。FXR是一种核受体，主要存在于肝脏和肠道中。它能够调控参与胆汁酸合成、脂质代谢和葡萄糖稳态的基因。重要的是，FXR还可以通过影响炎症细胞因子的产生和免疫细胞的活化来调节免疫反应，通常会形成一种抗炎环境。这种抗炎作用可能会影响癌症的发展进程以及对包括免疫检查点抑制剂（ICIs）在内的治疗的反应。最近的研究表明，某些胆汁酸可通过促进DNA损伤并减少结肠癌细胞中的FXR信号传导来加速结直肠癌（CRC）的发展。FXR信号传导的减弱破坏了上皮屏障的完整性，并增强了Wnt-β-catenin信号传导，这对肿瘤的发生至关重要。这些发现表明，靶向初级和次级胆汁酸可能成为预防结直肠癌的一种可行策略。此外，过量的胆汁酸还与肝细胞癌（HCC）相关，突显了它们在肝癌进展中的作用。Para_04TGR5 是一种在多种组织中都发现的膜受体，在免疫细胞中高度表达。它参与代谢消耗、肠道运动、葡萄糖稳态、胆汁酸（BA）稳态以及炎症反应。TGR5 通过激活腺苷酸环化酶–环磷酸腺苷–蛋白激酶A信号通路对胆汁酸产生反应，从而调节免疫细胞功能。研究表明，在巨噬细胞、树突状细胞和T细胞中激活TGR5可通过调节细胞迁移和极化以及炎症介质的产生来促进抗炎状态。该受体还影响调节性T细胞与效应T细胞之间的平衡，这对于维持免疫稳态至关重要，并可能影响癌症治疗中免疫检查点抑制剂（ICIs）的效果。Para_05尽管次级胆汁酸（如LCA）具有潜在的致癌性，但它们也通过多种分子机制表现出抗癌活性。例如，LCA可以通过激活caspase-3、caspase-8和caspase-9通路诱导细胞凋亡，从而抑制前列腺癌细胞的增殖。此外，研究表明LCA能够刺激抗肿瘤免疫反应，并使乳腺癌（BC）细胞的增殖减少10%-20%。部分研究认为这些效应归因于LCA对TGR5的激活作用。Para_06熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水性胆汁酸（BA），其潜在的化学预防各种癌症，尤其是结直肠癌（CRC）的作用已被研究。二十年前，UDCA 在人体中进行了测试。UDCA 治疗增加了粪便水相中 UDCA 相对于脱氧胆酸（DCA）的比例，在每日 300 毫克和 600 毫克剂量下观察到显著的剂量反应效应，并且未发生严重不良事件。这一发现表明 UDCA 有可能增强胆汁酸的亲水性，并可能降低结肠癌发生的风险。其作用机制包括减少结肠中疏水性、潜在致癌胆汁酸（如 DCA）的浓度，从而减少黏膜对这些有害物质的暴露。此外，UDCA 可能抑制癌细胞增殖并诱导其凋亡。这表明 UDCA 可能通过靶向肿瘤发生和发展过程中涉及的多条通路在癌症预防中发挥作用。总之，胆汁酸（BA）在癌症生物学中的双重作用（既有促进又有抑制癌症的作用）凸显了其功能的复杂性，并提示了潜在的治疗靶点。Para_07此外，胆汁酸（BAs）在宿主免疫系统与肠道微生物群的界面处具有活性，决定了其在代谢和免疫反应中的复杂作用。胆汁酸代谢和信号传导的改变会影响肠道稳态并引发肠道微生物的变化。肠道微生物群的这种紊乱不仅影响局部免疫反应，还可能产生全身性效应，进而影响癌症治疗（如免疫检查点抑制剂，ICIs）的有效性。因此，通过饮食、药物或以微生物群为靶点的疗法来调节胆汁酸通路，代表了开发新型癌症治疗方法的一个有前景的方向。The impact of other bacterial metabolites 其他细菌代谢产物的影响Para_01除了短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢物、胆汁酸（BAs）和肌苷之外，还有几种其他的细菌代谢物被认为在调节免疫反应和影响癌症进展方面发挥作用，越来越多的证据强调了它们在癌症发生和发展及信号传导中的潜在作用。Para_02例如，乳酸菌素是罗伊氏乳杆菌发酵甘油过程中产生的一种副产物，它是一种有效的抗菌化合物。除了在塑造肠道微生物群方面的作用外，乳酸菌素还可能通过调节肠道细菌组成间接影响免疫细胞功能，从而影响全身免疫反应。由乳酸菌素产生所驱动的微生物组改变可能会增强免疫细胞对免疫治疗的响应能力，特别是通过促进有利于效应T细胞增殖和支持降低调节性T细胞（Treg）活性的免疫环境。此外，施用罗伊氏乳杆菌可以减轻小鼠中由免疫检查点抑制剂（ICIs）诱导的自身免疫反应。Para_03环二腺苷酸（cyclic di-AMP）是一种由革兰氏阳性菌产生的细菌第二信使，参与许多细菌功能，例如代谢、维持渗透压、应对DNA损伤以及耐酸应激反应。在真核细胞中，环二腺苷酸作为一种信号分子被多种受体识别，并可触发宿主细胞的免疫反应。这些模式识别受体包括干扰素基因刺激因子（STING）和DDX41（DEAD-box解旋酶41），它们能够诱导I型干扰素及其他促炎细胞因子的产生。在临床前模型中，环二腺苷酸已被证明可通过增强免疫系统识别和攻击肿瘤细胞的能力来增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的效果。其作为免疫佐剂的作用使其成为癌症联合治疗中具有潜力的候选药物。Para_04TMAO 是肠道细菌通过代谢饮食中的胆碱产生的一种代谢产物，传统上是在心血管疾病的背景下进行研究的217，但最近的研究表明它在调节与多种癌症相关的免疫反应中也发挥作用79,218。一项研究发现，TMAO 通过调节肿瘤微环境中的免疫反应，在胰腺导管腺癌（PDAC）中具有抗肿瘤作用。TMAO 增强了如肿瘤相关巨噬细胞和 CD8+ T 细胞等免疫细胞的活性，从而减缓了肿瘤的生长。将 TMAO 与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用增强了治疗效果。然而，由于长期暴露于 TMAO 会增加患心血管疾病、慢性炎症性恶性肿瘤、肾衰竭和糖尿病的风险，因此治疗干预可能需要谨慎的策略219。Para_05多胺类物质，例如腐胺、亚精胺和精胺，是宿主和肠道细菌都能产生的一类小分子，对细胞功能和复制至关重要。癌细胞需要持续高水平的细胞内多胺来支持其持续增殖，因此其多胺代谢的失调在癌症中十分常见。因此，以多胺代谢为靶点是一种合理的策略，该策略旨在耗竭多胺或抑制其合成，并在恢复免疫功能和增强癌症免疫疗法（特别是免疫检查点抑制剂）的疗效方面显示出潜力。Para_06最后，免疫细胞上的TLRs会识别细菌细胞壁成分，如肽聚糖和脂多糖（LPS），从而触发免疫激活。包括胰腺导管腺癌（PDAC）在内的最新研究发现肿瘤组织中存在LPS，这可能是由于肠道微生物组移位或肠道屏障破坏所致。TLR4缺陷小鼠表现出促肿瘤效应，表明TLR4信号丢失会损害抗肿瘤免疫。然而，肿瘤中TLR4高表达与较差的预后相关，这可能与其与PD-L1表达的相关性有关。虽然LPS单药治疗在减少PDAC肿瘤生长方面效果有限，但它显著增加了肿瘤浸润淋巴细胞，表明其作为免疫治疗佐剂的潜力。LPS结合蛋白有助于形成LPS-TLR4复合物，并且比LPS本身更能反映长期炎症状态，与PD-L1表达的相关性更强。PDAC患者血清中高水平的LPS活性既与免疫激活相关，也与PD-L1介导的免疫抑制增强相关，提示LPS可能是PD-L1阻断治疗反应的潜在预测因子。LPS已在黑色素瘤中被安全地用作疫苗佐剂，并可能提高PD-1/PD-L1免疫治疗在其他癌症类型中的疗效。Para_07深入了解这些细菌代谢物在调节免疫系统中的多样化作用，对于开发增强癌症免疫治疗效果的新方法至关重要。随着研究的进展，调控肠道微生物群及其代谢物在优化免疫反应方面展现出巨大潜力，尤其是在与现有癌症治疗方法（如免疫检查点抑制剂）联合使用时。Microbiota metabolites potentially contributing to discrepancies in immune modulation and ICI efficacy 微生物群代谢物可能在免疫调节和ICI疗效差异中起到作用Para_01近期关于具核梭杆菌（F. nucleatum）在结直肠癌（CRC）免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中作用的对立发现，突出了癌症治疗中免疫调节的复杂性。两项研究对具核梭杆菌如何影响抗PD-1治疗的效果提出了截然不同的观点，引发了关于其在肿瘤微环境中确切作用的争论。第一项研究表明，具核梭杆菌使微卫星稳定型（MSS）结直肠癌对抗PD-1治疗更加敏感。研究人员发现，具核梭杆菌会产生丁酸，这种物质可抑制CD8+ T细胞中的HDAC3和HDAC8。这种抑制作用会增加Tbx21启动子区域的组蛋白乙酰化，从而增强TBX21的转录。TBX21是一种能抑制PD-1表达的转录因子。结果是T细胞耗竭减少，效应功能增强。支持这一机制的是，将高具核梭杆菌水平的MSS CRC患者的粪菌移植到无菌小鼠体内后，再现了对抗PD-1治疗的敏感性。这些发现表明，肿瘤内具核梭杆菌水平较高可能作为MSS CRC免疫治疗反应改善的生物标志物。相反，第二项研究则将具核梭杆菌的丰度与转移性结直肠癌对抗PD-1治疗的耐药性联系起来。研究发现，源自具核梭杆菌的琥珀酸会抑制cGAS–STING–IFN-β信号通路，限制CD8+ T细胞向肿瘤微环境的迁移，从而降低抗肿瘤免疫力。将高具核梭杆菌水平的非应答者的粪菌移植给小鼠后，也复制了对抗PD-1治疗的耐药现象。值得注意的是，用针对具核梭杆菌的抗生素甲硝唑治疗小鼠后，琥珀酸水平下降，并恢复了对免疫治疗的敏感性。这些发现表明，具核梭杆菌可能通过其代谢产物介导的免疫反应抑制，成为免疫治疗耐药的潜在促成因素。丁酸和琥珀酸的对比作用突出了具核梭杆菌代谢的复杂性。驱动这些代谢产物产生的条件，例如特定的具核梭杆菌菌株或肿瘤微环境特征，尚不清楚。在一项研究MSS CRC患者的研究中，具核梭杆菌的丰度预示着更好的治疗结果；而在另一项研究转移性CRC患者的研究中，高水平的具核梭杆菌则与耐药性相关。这表明具核梭杆菌的作用可能因肿瘤阶段或免疫背景的不同而变化。这些研究说明了具核梭杆菌在结直肠癌中的双重角色，根据具体情境，它可以使肿瘤对或对抗PD-1治疗产生敏感或耐药。这场争论强调了微生物群与宿主相互作用的复杂性，并凸显了进一步研究的必要性。未来的研究应集中于阐明具核梭杆菌及其特定代谢产物在何种条件下增强或削弱治疗效果，从而为优化结直肠癌免疫调节提供靶向策略。Microbiota-based therapies against cancersPara_01鉴于肠道微生物群在免疫调节、炎症和肿瘤进展方面具有深远影响，人们越来越有兴趣将微生物调节作为一种癌症治疗的治疗策略。当前研究的一个重要领域集中在调节微生物群，以创造一个更有利的免疫-微生物群环境，从而改善治疗效果。为了通过治疗手段操控肠道微生物群以获得益处，研究人员采取了多种方法，从广泛的干预措施（如饮食调整和粪便微生物移植）到更具体的策略（如使用特定益生元、益生菌及新一代有益细菌）（图2）。这些方法旨在恢复微生物组的平衡、增强免疫激活作用或减轻癌症治疗带来的不良影响。尽管该领域仍在不断发展，但早期的研究结果突显了基于微生物群的干预措施作为传统癌症治疗辅助手段的潜力，并为个性化治疗策略铺平了道路。Fibres and prebiotics 纤维和益生元Para_01由于营养策略可能具有较高的安全性、相对于特定药物而言较低的成本以及非侵入性的特点，因此其成为影响微生物群的一种颇具吸引力的方法。然而，无论是美国食品药品监督管理局（FDA）还是欧洲药品管理局（EMA）都尚未将饮食调整作为癌症的独立或辅助治疗手段予以批准。癌症疗法的获批需要通过严格的临床试验以证明其疗效，而目前尚无高级别的证据表明饮食干预可以‘治愈’癌症。当前的癌症治疗方法，如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，均基于高质量的随机对照试验，并且已被纳入经批准的治疗方案中。截至目前，还没有哪种饮食策略达到这些标准。要获得高水平的证据将是非常困难的。例如，几十年来人们已经知道，摄入富含纤维的饮食，符合通常建议的每日30克摄入量，与降低多种代谢性疾病（例如糖尿病）和炎症性疾病的发病风险相关，同时也包括几种类型的癌症（如结直肠癌及许多其他癌症）。图2展示了这一关联。Para_02增加纤维的摄入可以增强微生物多样性，而且纤维发酵微生物（如F. prausnitzii）的含量增加已被证明与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的积极反应相关。尽管饮食会影响微生物群的组成，但个体对特定饮食改变的反应在很大程度上取决于其微生物群的初始组成。例如，不同的人食用相同的高纤维饮食后可能会产生截然不同的效果。在饮食中补充有针对性的益生元可能是改变微生物群的一种潜在方法。然而，这种方法可能会选择性地促进某些微生物群体的生长，而不是增加整体的微生物多样性。事实上，益生元被定义为“一种被宿主微生物选择性利用并带来健康益处的底物”。鉴于已测试的潜在益生元种类繁多（例如不可消化的多糖或寡糖、多酚以及Omega-3等），这种多样化前景令人感兴趣，并可能成为未来研究的重要领域（图2）。Para_03在CRC手术前使用益生元可能会影响围手术期的宿主代谢。在一项涉及139名患者的随机双盲试验中，在CRC手术前7天给予低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖和抗性糊精后，免疫标志物在术前和术后阶段均出现了显著变化。更具体而言，这些物质提高了免疫球蛋白以及转铁蛋白水平，表明循环炎症细胞因子有所减少。另一项针对73名CRC患者的随机研究显示，在CRC手术前7天补充合生元（包含益生元和益生菌）会导致血液循环中的炎症显著降低。这种关联还在另一项涉及91名患者前瞻性研究中得到验证。Probiotics and next-generation beneficial bacteria 益生菌与新一代有益细菌Para_01益生菌是“当以足够的量施用时，能对宿主产生健康益处的活微生物”。虽然像益生元这样的饮食干预旨在滋养现有的肠道微生物，但益生菌具有引入可能尚未在肠道中定植的新微生物物种的独特能力。常见的益生菌产品通常包含单一易于培养的微生物菌株，例如双歧杆菌属（Bifidobacterium）和乳酸杆菌属（Lactobacillus）的菌种，而这些菌种通常不是丁酸生产者。多项针对小鼠的研究表明，口服来自双歧杆菌属和乳酸杆菌属的单一益生菌菌株可能有助于恢复免疫检查点抑制剂（ICIs）的活性，或消除抗生素带来的有害影响。（图2）Para_02数据表明，给予益生菌与癌症患者炎症水平降低之间存在关联。在胃癌（GC）中，一项荟萃分析显示，益生菌与白蛋白、前白蛋白以及CD4+和CD8+ T细胞水平升高相关，同时IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）水平降低。在同一类肿瘤中，一项前瞻性研究提示，与单独使用益生元相比，益生菌具有额外的附加价值。接受胃切除术后接受肠内营养的患者，如果接受了联合补充治疗，则腹泻发生显著减少。在结直肠癌（CRC）中，手术后使用益生菌也显示出显著减轻炎症的效果。Para_03该主题的研究范围正在不断扩大，目前已确定了一些具有特定益处的下一代微生物。除了传统的益生菌外，越来越多的研究数据表明A. muciniphila可能在免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗响应中发挥作用，并且这种作用通过多种机制实现（综述见参考文献255）。更具体地说，早期在小鼠中进行的研究突出了肠道微生物群在影响肿瘤对化疗以及针对PD-L1或CTLA-4的免疫疗法反应中的关键作用（参考文献256、257、258）。2018年的一项研究探讨了抗生素治疗导致的微生物群变化是否与恶性疾病有关，或者是否会影响荷瘤小鼠及癌症患者的PD-1阻断治疗原发耐药性问题（参考文献259）。通过对肺癌和肾癌患者样本进行分析，研究人员发现对ICIs无应答者的A. muciniphila细菌水平较低（图2）。值得注意的是，通过使用小鼠模型以及来自人类供体（包括有应答者和无应答者）的粪菌移植（FMT），他们发现给接受抗生素治疗的小鼠口服补充A. muciniphila可以恢复其对免疫治疗的响应（参考文献259）。这项研究成为推动众多其他关于ICIs与肠道微生物群之间关系研究的催化剂（参考文献8、235、259、260、261）。采用多种组学方法综合研究人体肠道微生物组的研究对于全面理解其在不同功能层面上参与疾病的过程至关重要（参考文献259、262、263）。Para_04尽管对于与免疫检查点抑制剂（ICI）反应相关的具体细菌分类群尚无明确共识，但多项临床研究一致强调了一些常见的分类群，例如黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）、某些拟杆菌属（Bacteroides）、肠球菌属（Enterococcus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）的物种，以及瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）家族的成员，如普氏粪杆菌（F. prausnitzii）和罗氏菌属（Roseburia）。虽然不同属和种的作用机制可能有所不同，但数据强烈支持这些细菌在T细胞启动和调节、树突状细胞（DCs）的激活和成熟方面的重要作用。值得注意的是，黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）物种和脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）均被发现能够刺激树突状细胞产生IL-12，从而引发TH1反应，这对抗肿瘤免疫至关重要。值得注意的是，目前正在进行一项临床试验，旨在测试口服黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）对接受免疫治疗但肠道微生物群缺乏阿克曼菌属（Akkermansia）的肾细胞癌（RCC）或非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效（NCT05865730）。然而，这种关系仍然复杂：在一项针对接受ICI或ICI联合化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性研究中，与阿克曼菌属（Akkermansia）低丰度的患者相比，高丰度或无阿克曼菌属的患者表现出更差的预后。针对阿克曼菌属（Akkermansia）的高滴度免疫反应与肠道菌群失调加剧、肠道细菌清除以及疾病进展率升高相关。因此，高百分位数的黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）也可能带来不利影响。黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）的丰富度在结直肠癌（CRC）中也可能具有有益效果，因为它可以增强化疗方案FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）的疗效。在结直肠癌异种移植模型中，随着该细菌水平的提高，FOLFOX的效果也随之增强，而通过细菌移植定植黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）也提高了治疗效果。在一项体内和临床研究中，与健康对照个体相比，炎症性肠病和继发性结直肠癌（CRC）患者的黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）丰度显著降低。在结肠炎小鼠模型中补充黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）可通过扩增和激活结肠及其引流淋巴结中的细胞毒性T淋巴细胞来减少促肿瘤发生的炎症。免疫反应似乎是由特定膜蛋白Amuc_1100介导的。独立的研究进一步表明，源自黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）的细胞外囊泡在化学诱导的结肠炎中具有保护作用，并且黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）对结直肠癌（CRC）发展的保护作用与抑制芳香烃受体（AhR）信号传导以及下游Wnt–β-连环蛋白通路的激活有关。Para_05C. butyricum 是另一种潜在的重要候选菌，属于可产生丁酸盐的细菌，并以其在肠道中的作用而闻名246。C. butyricum BM588 也已被广泛用于人类作为益生菌。在啮齿类动物中，多项研究显示该菌可以改善肠道稳态，并恢复小鼠对PD-1阻断治疗的敏感性271。有一项研究调查了这种细菌是否能够增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效，并对抗非小细胞肺癌（NSCLC）患者因使用诱导微生物群偏离的药物（例如抗生素或质子泵抑制剂（PPIs））而导致的反应降低。为了验证这一假设，他们进行了一项回顾性分析，共纳入了106名接受连续ICI联合治疗的IV期或复发性转移性NSCLC患者272。研究发现，使用C. butyricum BM588与接受ICI治疗患者的总生存期显著延长密切相关，并且在接受ICI同时使用抗生素或PPIs的患者中，总体生存率明显提高272。在另一组接受PPIs治疗的患者队列中也发现了类似的数据273。然而，这些研究均为回顾性研究。迄今为止，只有一项针对晚期肾细胞癌（RCC）的I期临床试验评估了在纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗基础上添加C. butyricum BM588的效果，结果显示这种联合治疗方法具有一定的临床活性274。目前需要更大规模的研究来确认这些结果，并理解其对微生物组和免疫系统影响的潜在机制。Para_06细菌遗传操作的最新进展为益生菌使用的新时代铺平了道路。将特定生物标志物引入微生物中，可得到具有工程化特性的益生菌，这种益生菌在结直肠癌（CRC）筛查和治疗方面具有潜在应用价值，因为益生菌可以选择性地定植于特定细胞类型和肿瘤类型。大肠杆菌Nissle 1917（EcN）是一种常用于治疗炎症性肠病的益生菌株。在携带结直肠癌或结肠腺瘤的小鼠中，口服递送的生物发光EcN能够特异性地定植于结肠肿瘤病变部位。重要的是，这一特性与该菌株产生colibactin无关。在一项随机双盲研究中，术前给予正常EcN的结直肠癌患者也观察到EcN定植于肿瘤组织的现象。此外，在健康小鼠口服给药48小时后，EcN在粪便样本中不可检测，而在携带结直肠癌病变的小鼠中则保留下来。通过生物工程技术改造EcN菌株使其能够产生一种可通过尿液排出的代谢产物水杨酸，同样取得了这一结果，从而使得早期结肠病变可以通过粪便或尿液进行追踪。有趣的是，经过改造、能够产生阻断PD-L1和CTLA-4靶点纳米抗体的EcN口服给药后，可通过免疫介导作用减轻携带结肠腺瘤小鼠的疾病负担。因此，EcN定植于（癌前）肿瘤性结肠病变的能力也可能发挥治疗作用。Para_07在另一项研究中，一种大肠杆菌菌株通过两种方式被改造：（1）表达类组蛋白A，旨在黏附于表达硫酸乙酰肝素的结直肠癌（CRC）细胞；（2）将葡萄糖苷转化为具有促凋亡作用的萝卜硫素。在小鼠实验中，口服该菌株与葡萄糖苷的联合方案显著减少了由化学性结肠炎引发的结直肠癌病变。Para_08已有研究积累表明，特定的厌氧菌在多种肿瘤类型的微环境中存在并具有促进肿瘤发生的作用。因此，这种方法也可以应用于肠道以外的（癌前）肿瘤病变。通过不同的策略，已有研究表明经过工程改造的益生菌在小鼠模型中对胰腺癌具有潜在治疗效果。在这项研究中，作者使用了一种减毒的单核细胞增生性李斯特氏菌（Listeria monocytogenes）株系来感染髓源性抑制细胞（MDSCs），随后这些细胞被吸引至肿瘤微环境。该菌株经过减毒处理并被改造以产生高度免疫原性的破伤风毒素。这种毒素在肿瘤微环境中的积累导致了毒素特异性记忆CD4+ T细胞的招募，并引发了由CD4+ T细胞介导的肿瘤溶解作用。重要的是，这种构建体还能够靶向转移病灶。Para_09未来还需要进一步的研究，以明确这种经过基因改造的细菌是否能够在宿主微生物群中定植，并在长时间内保持稳定和有效性。此外，这种方法还引发了关于安全性的重大问题，涉及患者本身以及社区和环境的安全。FMT FMTPara_01FMT 涉及将微生物群落转移给受体。FMT 因其在治疗复发性艰难梭菌感染方面的显著疗效而广为人知，并且在此应用上具有良好的安全记录。一项一期临床试验（NCT03772899）的初步结果显示，来自健康且无癌症供体的 FMT 可能有助于克服晚期黑色素瘤患者对抗 PD-1 抗体治疗的原发性耐药问题，这些患者此前未接受过抗 PD-1 抗体治疗。这种 FMT 是在接受抗 PD-1 治疗之前给予患者的。最近的两项研究显示，在部分接受治疗的患者中，FMT 带来了临床益处，包括先前与积极的抗 PD-1 治疗反应相关的细菌类群数量增加、CD8+ T 细胞活性增强，以及具有免疫抑制作用的表达 IL-8 的髓系细胞频率降低。这些发现提供了概念验证证据，表明 FMT 可以影响癌症患者免疫治疗的效果。Para_02目前还有其他几项研究正在进行，旨在潜在地克服黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受一线免疫检查点抑制剂（ICI）治疗时产生的耐药性问题（临床试验编号：NCT04130763、NCT03341143、NCT04951583、NCT05251389、NCT04758507、NCT04521075 和 NCT05008861）。然而，在迈向粪便微生物移植（FMT）的普遍应用之前，对于FMT如何影响免疫功能和反应的机制，仍存在相当大的认识空白。除了为微生物群落提供适当的生态系统外，我们也不会排除特定病毒和噬菌体在这一过程中的潜在作用。确定最合适的供体将是未来研究成功的关键。然而，能够优化对免疫检查点抑制剂（ICIs）反应的“理想”微生物组的确切组成，从而定义理想的供体，仍未明确（图2）。Para_03其他癌症类型中的数据尚不够成熟，截至目前仅限于描述性结论。在携带化学诱导结直肠癌的小鼠中，粪菌移植（FMT）已被证明可恢复肠道微生物群的组成和多样性，同时减少结肠炎症和异型增生病变，并恢复体重。在结肠细胞中，FMT降低了促炎信号传导并增强了抗炎信号传导。这与肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）淋巴细胞的上调相关。在胰腺癌的小鼠模型中，移植来自长期存活患者的粪便可产生抗肿瘤反应并激活抗癌免疫反应，而来自短期存活患者的粪便则不具备此效果。在考虑任何临床试验之前，必须进一步研究FMT如何在胰腺癌中诱导免疫激活。Postbiotics 后生元Para_01后生元是一种‘由灭活微生物和/或其成分组成的制剂，能够对宿主带来健康益处’288，它们代表了癌症治疗领域中一个新兴的研究热点。与需要给予活体微生物的益生菌不同，后生元主要关注微生物所产生的生物活性化合物，例如微生物代谢产物、细胞壁成分、细菌裂解物、胞外囊泡和分泌蛋白。这些化合物可以调节免疫系统、影响代谢途径并作用于肿瘤微环境，使其成为提高癌症治疗效果的有前景的候选物质，同时避免了一些与活体微生物相关的潜在问题。Para_02后生元的一个关键优势在于其相比益生菌具有相对更高的安全性，因为它们不会带来细菌易位或感染的风险，特别是在免疫功能受损的患者中。后生元仍然可以发挥重要的免疫调节作用，促进抗炎反应，增强免疫功能，并刺激短链脂肪酸（SCFAs）及其他已知会影响肿瘤生长的代谢产物的产生。此外，后生元还可以调节抗原呈递细胞（如树突状细胞）的活性，从而增强T细胞的激活并引发更有效的抗肿瘤免疫反应。Para_03后生元的另一个关键作用是其在维持肠道屏障完整性方面的功能。通过支持肠道上皮细胞并减少炎症，后生元有助于防止有害微生物成分的系统性扩散，这可能会促进肿瘤的发生。特别是在接受可能破坏肠道微生物群治疗（如化疗和放疗）的癌症患者中，维持肠道稳态至关重要。例如，经巴氏杀菌的黏蛋白阿克曼菌（被归类为一种后生元）已被证明可减轻荷瘤小鼠由5-氟尿嘧啶引起的肠道黏膜炎。此外，研究表明，来自黏蛋白阿克曼菌的纯化膜蛋白（Amuc_1100）或其巴氏杀菌形式可通过调节CD8+ T细胞来减少小鼠中的结肠炎相关肿瘤发生。在特定后生元与微生物代谢物相互作用的类似研究中，有一项针对小鼠的研究显示，巴氏杀菌后的阿克曼菌相较于活菌形式更能提高肠道内多胺、短链脂肪酸、2-羟基丁酸以及多种胆汁酸的浓度，并且这些物质在血液中也被发现有所升高。这些代谢物在此前已有讨论，而本综述为此提供了生化层面的解释，说明了巴氏杀菌型黏蛋白阿克曼菌产生积极效果的原因。Para_04在胰腺癌中，对多个独立队列的分析表明，色氨酸代谢物3-IAA在对主要化疗方案（FOLFIRINOX或吉西他滨联合nab-紫杉醇）有响应的患者体内富集。在体内，通过粪便微生物移植（FMT）或食物补充该代谢物，在小鼠疾病模型中可增强对肿瘤的控制效果。这一现象在机制上与该代谢物对肿瘤微环境中氧化应激的影响有关，而氧化应激是调控癌细胞代谢适应性的关键因素。值得注意的是，这种通过特定代谢物调节化疗疗效的特性可能不仅限于胰腺癌，且不依赖于细菌向肿瘤部位的迁移。Conclusions, outlook and future challengesPara_01肠道微生物群在癌症发生和治疗中的作用是肿瘤学领域令人兴奋的前沿方向，因为新兴研究突显了其对免疫调节和癌症治疗效果，尤其是免疫治疗方面的深远影响。发现特定微生物种类及其代谢产物能够影响肿瘤进展以及免疫检查点抑制剂（ICIs）的效果，为治疗干预开辟了新的途径。这些研究结果表明，以微生物组为靶点可以增强患者对癌症治疗的反应，提供了潜在的个性化治疗策略。Para_02肠道微生物群对癌症治疗影响最显著的方面之一在于其调节免疫反应的能力。通过与免疫细胞相互作用，微生物群可以通过增强或抑制抗肿瘤活性来影响免疫治疗、化学治疗和其他治疗方法的效果。研究表明，某些细菌种类，如嗜黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila），以及微生物代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸衍生物，在促进有利免疫反应中发挥了关键作用。然而，宿主免疫系统、微生物群和肿瘤微环境之间的复杂相互作用在全面理解和利用这些关系方面提出了相当大的挑战。Para_03目前有几种策略正在被探索，以调控肠道微生物群来提高癌症治疗的效果。饮食干预、益生元、益生菌和粪便微生物移植（FMT）是最具前景的方法之一。例如，膳食纤维和益生元已被证明可以促进有益微生物群的生长，从而改善对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应。益生菌和新一代有益细菌也显示出在恢复癌症患者治疗敏感性方面的潜力。此外，对于某些患有晚期癌症的患者，FMT已在克服免疫治疗耐药性方面取得了成效。然而，这些治疗方法仍处于初期阶段。一个关键的挑战在于确定能够优化治疗结果的最佳微生物组成。个体间的肠道微生物群存在差异性，这种差异性受到遗传、饮食、生活方式和采样方法等因素的影响（见方框1），这使得标准化这些疗法的努力变得复杂。此外，关于操控微生物组对癌症进展和复发的长期影响尚不完全清楚，还需要大规模临床试验来验证初步研究结果并探讨安全性问题。Para_04尽管取得了实质性进展，但在将微生物群研究转化为临床实践方面仍存在若干挑战。首先，由于个体间微生物群组成的高度差异性，不同患者对饮食干预或微生物疗法的反应可能存在显著差异。这种差异性使标准化微生物群疗法的开发变得复杂，难以预测患者的反应并优化治疗策略。其次，尽管某些细菌种类和代谢产物已被证实与改善癌症治疗结果相关，但微生物群影响免疫反应和肿瘤生物学的确切机制尚未完全阐明。本文综述中讨论的许多发现仍停留在相关性描述层面，缺乏因果关系的进一步证据。更深入理解这些机制对于改进治疗方法和开发更有效、更具针对性的干预措施至关重要。第三，粪便微生物移植（FMT）虽然在临床试验中显示出一定前景（见方框2），但在供体选择及理想微生物组成的确定方面仍面临挑战。作为癌症治疗方法，FMT的安全性和一致性也需要进一步研究，特别是关于其长期影响和潜在不良后果。最后，尽管调节微生物群在提高癌症治疗效果方面展现出潜力，但在伦理和监管方面仍需开展更多研究以应对相关问题。制定此类干预措施在临床环境中应用的指南对于确保患者安全和最大化治疗效益至关重要。Para_05总之，肠道微生物群在癌症治疗中展现出广阔的前景，但同时也具有复杂性；此外，还应考虑有关肠道微生物群和癌症中的非细菌成分的新兴证据（见方框3）。尽管早期的研究结果强调了其在提高癌症治疗效果方面的潜力，但在全面理解并操控微生物组以优化治疗效果方面仍存在诸多挑战。未来，大规模临床试验以及对微生物群与免疫系统相互作用机制的深入研究，对于挖掘肠道微生物群在肿瘤学中的全部治疗潜力至关重要。基于微生物群的个性化治疗的发展可能会彻底改变癌症治疗方式，但这需要克服重要的科学、临床和监管方面的挑战。 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题目：Boron-containing anticancer agents: a target-centric review of structure-activity relationships and clinical pipeline 作者：Haeun Lee 1 2, Mingi Kim 1, Byungsun Jeon 3 4 出处：Arch Pharm Res. 2025 Dec;48(11-12):1253-1298. doi: 10.1007/s12272-025-01582-w. Epub 2025 Nov 17. DOI: 10.1007/s12272-025-01582-w  摘要 硼是一种多功能元素，在药物化学领域的研究历史上一直未得到充分重视，近年来其独特的化学性质为设计创新治疗化合物提供了可能，因此备受关注。硼替佐米等含硼药物的成功研发，激发了科研人员开发靶向多种肿瘤相关蛋白的硼基化合物的兴趣。本综述首次以靶点为核心，整合了酶和受体靶点相关的构效关系、结合模式可视化结果及临床研发布局现状，对含硼抗癌药物进行了系统梳理。与以往聚焦化学合成或单一化合物类别相关的综述不同，本文重点阐述了硼如何通过实现可逆共价抑制、前药活化及生物电子等排体替换，攻克肿瘤治疗中面临的耐药性和选择性壁垒问题。本文综述了含硼治疗药物的最新研究进展，重点介绍其在癌症治疗中的应用。硼能够与生物分子形成可逆共价键并发生选择性相互作用，这一特性使其在酶和受体靶向研究中具有极高的应用价值。此外，近期研究开发的硼基化合物能够克服耐药性、提高选择性并减少副作用。本综述将含硼治疗药物分为酶靶向类和受体靶向类，分别探讨其作用机制、临床前与临床研究进展及未来应用潜力。这些研究进展证实，硼基化学是突破传统抗癌药物局限性的有力工具，为研发特异性更强、副作用更小的新一代肿瘤治疗药物奠定了基础。 引言 硼是一种天然存在的元素，以多种形式广泛分布于海洋、地壳、土壤等自然环境中，在自然界中主要以硼酸盐（含硼和氧的化合物）形式存在（Lemarchand 等，2007）。硼在生物系统中发挥着重要作用（Uluisik 等，2018）。在植物体内，硼是维持细胞壁完整性的必需元素，可通过在多糖间形成交联结构，为植物生长提供支撑并维持植株形态。尽管硼在包括人类在内的动物体内的生物学作用仍在研究中，但目前认为其参与骨骼健康、大脑功能、矿物质调节等多种生理过程。近年来，凭借独特的化学性质，硼在材料科学、能源研究、电子学及生命科学等多个化学研究领域均受到高度关注，在药物化学领域尤为突出。硼原子的空p轨道使其能够与生物分子形成可逆共价键并发生相互作用，成为设计新型治疗药物的理想元素。硼的价电子构型使其可形成硼-氧键，该化学键性质稳定，且在生理条件下可发生可逆断裂。这种可逆性在酶或受体靶向策略中具有重要应用价值，因为硼基药物可与靶点发生选择性结合，且不会对生物分子造成永久性修饰。 硼酸类蛋白酶体抑制剂硼替佐米（化合物1，商品名：万珂）的问世，是含硼药物研发史上的重要里程碑。这一研究成果推动了伊沙佐米、地兰佐米等其他含硼药物的研发进程。 含硼药物的研发以先导化合物为基础，遵循三大核心设计原则：（1）硼酸衍生物利用硼的亲电性实现直接的可逆共价抑制，硼替佐米（化合物1）便是典型代表，该蛋白酶体抑制剂靶向20S蛋白酶体β5亚基的苏氨酸残基，其半数抑制浓度为0.161 nM（Zhu 等，2009a）；（2）前药形式可改善药物的药代动力学性质，如伊沙佐米（化合物3）可从柠檬酸盐前体水解为活性硼酸形式，实现口服给药（Teicher 等，2015）；（3）将硼作为电子等排体模拟生物分子的结构基序，如细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂化合物80，其1,2-氮硼杂环结构相较于碳基类似物，药效显著提升（化合物80的半数抑制浓度为87 nM，碳基类似物为320 nM）（Zhao 等，2017）。本综述将详细阐述这些设计策略，充分体现硼在解决癌症治疗药物的药效、递送及特异性等问题上的多功能性。 除治疗应用外，硼还可用于研发诊断试剂（如成像剂）、诊疗一体化试剂（如硼中子俘获治疗试剂）（Hughes，2022）和光动力治疗试剂（Tam 等，2023），进一步拓展了其在肿瘤领域的应用潜力。已有大量研究报道了用于光动力治疗的含硼光敏剂、纳米材料和聚合物，这类试剂通过非特异性氧化机制产生活性氧，进而诱导肿瘤细胞凋亡。尽管此类研究在材料科学和光疗领域具有重要价值，但超出了本综述以靶点为导向的分子研究框架，故未作详细探讨。 2023-2025年，氧化还原响应性硼酸前药的研究取得了快速进展，该类前药可利用肿瘤微环境的氧化应激特性实现位点选择性活化。例如，Zhang 等研发了针对细胞周期蛋白依赖性激酶12降解剂CR8的过氧化氢响应性硼酸前药，该前药可自组装形成纳米颗粒，并在氧化条件下释放活性分子，与程序性死亡配体1阻断疗法联用可产生协同治疗效果（Zhang 等，2025）。此外，Schauenburg 等开发了受pH和活性氧调控的硼酸连接子，该连接子可发生氧化裂解，在肿瘤微环境中选择性释放细胞毒素（Schauenburg 等，2024）。这些研究代表了新一代硼介导的药物设计方向，将化学响应性与分子特异性相结合，使硼基药物的研发不再局限于静态共价抑制剂。 本综述探讨了含硼治疗药物在癌症治疗中的研究现状，并根据其生物学作用和治疗价值，将其按靶点类别进行功能性层级划分，具体包括：（1）细胞内酶靶点，如蛋白酶体、组蛋白去乙酰化酶和激酶，这类靶点参与调控蛋白质稳态、表观遗传修饰和信号传导通路；（2）细胞表面及细胞外受体靶点，如趋化因子受体和生长因子受体，介导肿瘤细胞的通讯与迁移过程；（3）核受体靶点，如雌激素受体和雄激素受体，在激素依赖性肿瘤中发挥关键作用；（4）其他分子靶点，如微管蛋白和缺氧诱导因子，为阻断肿瘤进展提供了独特的作用机制。近年来，已有多篇关于硼在药物研发中应用的优秀综述发表（Fernandes 等，2019；Das 等，2022；Messner 等，2022；Kulkarni 等，2023；Al-Omari 等，2023；Grams 等，2024；Guo 等，2025；Nagar 等，2026），这些综述主要聚焦于含硼骨架的化学合成、生物电子等排体替换特性、骨架多样性、在硼中子俘获治疗中的应用及一般药理学特性（如硼酸、苯并氧硼杂环、碳硼烷）。尽管此类研究具有奠基意义，但存在研究范围非肿瘤领域专属、靶点水平的构效关系分析有限、缺乏结合模式研究、临床背景介绍不足等问题。与之不同，本综述首次采用以靶点为核心、聚焦肿瘤领域的研究框架，按生物靶点类别对硼基治疗药物进行系统分类，同时提供明确的构效关系规律、分子对接得到的相互作用图谱（图14）和临床转化数据（补充表S1）。本文重点阐述了硼如何通过构建可逆共价弹头（靶向蛋白酶体、碳酸酐酶）、实现前药活化（伊沙佐米）和生物电子等排体优化（1,2-氮硼杂环细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂），攻克癌症治疗中的耐药性和选择性壁垒，这些领域在以往的综述中均未得到充分研究。表1总结了代表性硼基化合物的分子靶点、药效、临床研究进展等信息，补充表S1-S3进一步提供了可机器读取的临床、构效关系和药物设计相关数据，使本文成为药物化学家及临床医生研发硼基肿瘤治疗药物的实用参考资料。 细胞内酶靶点 硼基化合物能与丝氨酸、苏氨酸等酶活性位点残基形成可逆共价键，对肿瘤进展过程中的关键细胞内酶具有强效抑制作用。本节将探讨靶向关键酶类的硼基治疗药物，包括蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、激酶抑制剂及其他新兴酶靶点抑制剂，重点介绍其作用机制、临床前和临床研究进展，以及重塑癌症治疗格局的应用潜力。 蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体是一种多亚基酶复合物，可降解细胞内错误折叠、受损或过量的蛋白质，通过泛素-蛋白酶体系统维持细胞内稳态（Livneh 等，2016）。Atta 等全面综述了近年来靶向肿瘤细胞20S蛋白酶体的策略，包括合成抑制剂和天然抑制剂（Atta 等，2023）。20S蛋白酶体核心颗粒具有三种主要的蛋白水解活性： 1.糜蛋白酶样活性（ChT-L，β5亚基）：可切割酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸等疏水性氨基酸残基，在泛素化蛋白质的降解过程中发挥关键作用； 2.胰蛋白酶样活性（T-L，β2亚基）：靶向赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸残基，与糜蛋白酶样活性协同作用； 3.谷氨酰肽水解酶活性（PGPH，β1亚基）：可降解谷氨酸、天冬氨酸等酸性氨基酸残基，负责蛋白酶体内特定底物的加工。 泛素-蛋白酶体系统通过泛素标记蛋白质实现选择性水解，该过程对细胞周期调控和细胞凋亡至关重要（Ciechanover，1998）。泛素-蛋白酶体系统功能异常与癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等多种疾病相关，因此，研究泛素-蛋白酶体系统的作用机制对开发治疗药物具有重要意义，在癌症治疗领域尤为突出（Adams，2003；Konstantinova 等，2008）。 硼替佐米（化合物1，图1）是一种二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂（商品名：万珂，武田制药），1998年成为首个进入人体晚期癌症临床试验的含硼药物（Adams 等，2000），并于2003年获美国食品药品监督管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤（San Miguel 等，2006），2006年获批用于治疗套细胞淋巴瘤（Touchet 等，2011）。目前，硼替佐米仍是治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的核心药物，可作为新诊断、复发或难治性多发性骨髓瘤的一线治疗药物（Larocca 等，2020）。作为首个获批用于癌症治疗的蛋白酶体抑制剂，硼替佐米为其他蛋白酶体靶向药物的研发奠定了基础（Kane 等，2003）。从结构上看，硼替佐米由吡嗪酸、苯丙氨酸和亮氨酸构成，其硼酸基团可与20S蛋白酶体β5亚基的苏氨酸残基（Thr1）可逆结合，形成四面体硼酸加合物（Groll 等，2006，图2）。该相互作用通过与甘氨酸47、苏氨酸21和丙氨酸49形成的氢键得以稳定，进而抑制糜蛋白酶样活性，导致泛素化蛋白质累积并最终诱导细胞凋亡（Groll 等，2006）。除多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤外，硼替佐米还被用于治疗乳腺癌（Codony-Servat 等，2006）、肺癌（Schenkein，2005）、结直肠癌（Voutsadakis 等，2010）、前列腺癌（Papandreou和Logothetis，2004）、胰腺癌（Nawrocki 等，2005）和自身免疫性疾病（Khalesi 等，2021），可单药治疗，也可与其他药物联用。但硼替佐米存在周围神经病变、需静脉给药、易产生耐药性、引发胃肠道副作用等局限性，这些问题推动了新一代蛋白酶体抑制剂的研发（Paramore和Frantz，2003；Richardson 等，2009；Dick和Fleming，2010）。 伊沙佐米（化合物3，图1）（商品名：恩莱瑞，武田制药）是一种含硼蛋白酶体抑制剂，为N-封端二肽亮氨酸硼酸化合物MLN2238的柠檬酸盐形式（Kupperman 等，2010）。与硼替佐米不同，伊沙佐米靶向20S蛋白酶体的糜蛋白酶样亚基，解离半衰期更短，且可口服给药，在血浆中水解为活性形式。伊沙佐米获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗至少接受过一种既往治疗的多发性骨髓瘤患者，其药代动力学性质更优，抗肿瘤活性更强，毒性更低，严重不良反应更少（Kupperman 等，2010）。硼替佐米和伊沙佐米的研发成功，证实了肽类硼酸作为蛋白酶体抑制剂的应用潜力，也推动了科研人员开展进一步研究，以提高药物的选择性并减少副作用。 地兰佐米（化合物4，图1）（CEP-18770）是由塞法隆公司和欧洲细胞治疗公司研发的一种可逆性P2苏氨酸硼酸类化合物，在临床前模型中对糜蛋白酶样活性具有强效抑制作用，且疗效和耐受性更优（Dorsey 等，2008）。与硼替佐米相比，地兰佐米可在多发性骨髓瘤异种移植模型中诱导肿瘤完全消退，且对正常细胞的细胞毒性更低（Piva 等，2008）。2007年，地兰佐米开始针对实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者开展Ⅰ期临床试验；此外，口服地兰佐米的Ⅱ期临床试验显示，药物耐受性良好，但对经多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的疗效有限，提示其可能适用于联合治疗（Sanchez 等，2010；Vogl 等，2017）。 2009年，Zhu 等在前期研究的基础上，利用三维定量构效关系模型合成了一系列20S蛋白酶体抑制剂（Zhu 等，2006、2009a）。研究发现，在R1位引入大位阻和带负电荷的取代基可显著增强对蛋白酶体的抑制作用，而R2位的取代基变化则与三维定量构效关系预测模型不符。其中，YSY01A（化合物6f，图1）的抑制活性最优，半数抑制浓度为0.079 nM，药效是硼替佐米（半数抑制浓度0.161 nM）的两倍，且细胞毒性与硼替佐米相当，是一种极具潜力的抗癌药物。该研究强调了疏水亚结构在蛋白酶体抑制剂设计中的重要性。 表1 肿瘤治疗领域代表性硼基化合物概况（按靶点蛋白、药效、临床研究进展及关键特性分类） 图1 蛋白酶体抑制剂的结构 细胞内酶类靶点 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米（1）在20S蛋白酶体活性位点的结合模式：左侧为β5亚基，右侧为β1亚基。硼替佐米的硼酸基团（粉色高亮）与β5亚基中的苏氨酸1（Thr1）形成可逆的共价四面体加合物，并通过与甘氨酸47（Gly47）、苏氨酸21（Thr21）和丙氨酸49（Ala49）形成氢键实现稳定化。 从北里孢菌MK993-dF2中分离得到的酪蛋白酶素A（7）是一种蛋白酶体抑制剂，其推动了选择性20S蛋白酶体抑制剂TP-110（8）的发现，该抑制剂对人前列腺癌PC-3细胞展现出显著的抑制效果（Momose等，2001a、2001b；Momose等，2005）。以TP-110为研发灵感，研究人员设计出三种新型氨基硼酸衍生物（12、13和14），该类化合物对糜蛋白酶样（ChT-L）活性的抑制活性达到纳摩尔级别（Watanabe等，2009）。在抑制效力上，这些化合物较硼替佐米提升10倍，较TP-110提升40倍。亮氨酸硼酸衍生物化合物14对人20S蛋白酶体的半数抑制浓度（IC₅₀）低于硼替佐米，且对糜蛋白酶样活性的选择性远高于肽基谷氨酰肽水解酶（PGPH）和胰蛋白酶样（T-L）亚基（图1）。上述研究结果表明，该类化合物在蛋白酶体抑制及癌症治疗研究中具有良好的开发潜力。 该研究团队进一步对酪蛋白酶素A衍生物展开研究，发现化合物15（AS-06）、16和17（AS-29）为强效糜蛋白酶样抑制剂（图1）（Watanabe等，2010）。值得注意的是，化合物16和17对人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞系展现出优异的细胞毒性。2014年，Momose等研究发现，AS-06（15）和AS-29（17）具有显著的抗肿瘤作用，可抑制人胚肾293PS细胞系的蛋白酶体活性，并诱导人多发性骨髓瘤细胞中泛素化蛋白的积累（Momose等，2014）。在多发性骨髓瘤异种移植小鼠模型中进行静脉给药后，肿瘤生长受到显著抑制，这也印证了该类化合物的治疗潜力。 查尔酮类蛋白酶体抑制剂化合物18（AM-58）和19（AM-114）（图1）以20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性为靶点，其半数抑制浓度（IC₅₀）均在1微摩尔左右。Achanta团队采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法，对该类硼酸查尔酮衍生物（AM系列化合物）进行人结直肠癌HCT116 p53⁺/⁺细胞系抑制活性检测，发现在8种候选化合物中，AM-58（IC₅₀=1.5μM）和AM-114（IC₅₀=3.9μM）的抑制活性最强（Achanta等，2006）。AM-114的细胞毒性源于其可促使p53蛋白积累、激活p21蛋白，并通过抑制蛋白酶体诱导细胞凋亡，这一特性也凸显了其抗癌潜力。 2014年，Milani团队设计并合成了一系列L-半胱氨酸硼酸酯衍生物（图1），以抑制20S蛋白酶体β5位点的糜蛋白酶样活性为研究重点（Milani等，2014）。化合物20、21和22的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为52μM、88μM和109μM，且对β5位点具有选择性。该研究明确了影响蛋白酶体抑制效果的两个关键因素：硼酸酯基团在芳环上的取代位置，以及与硼原子相连的侧链结构。这些研究结果为该类蛋白酶体抑制剂的后续设计提供了指导思路。 2023年，Wang团队开发了一系列二肽基硼酸酯类化合物，作为靶向20S蛋白酶体β5亚基的新型口服蛋白酶体抑制剂（Wang等，2023）。多个化合物对人多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞系展现出强效抑制活性（IC₅₀<10nM），其中化合物23被确定为先导化合物（IC₅₀=5.6nM）。与伊沙佐米柠檬酸盐（2）快速水解为活性形式不同，化合物23具有更优异的化学稳定性和代谢稳定性，同时具备良好的药代动力学特性；在RPMI-8226异种移植模型中，该化合物展现出强效的抗肿瘤效果，这也使其成为治疗多发性骨髓瘤的稳定、口服型蛋白酶体抑制剂候选药物。 Nakamura团队以贝拉星C为研发灵感，合成了硼肽类似物，其中化合物24a和24b作为20S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的强效抑制剂，其抑制效果与贝拉星C（25，图1）相当（Nakamura等，2009）。尽管R1取代基对抑制效果的影响极小，但化合物24b的半数抑制浓度（IC₅₀）较硼替佐米降低约10倍。针对细胞生长抑制的生物学评估显示，苄基酰胺衍生物化合物24a能有效抑制蛋白酶体活性，但对人宫颈癌细胞HeLa的生长仅表现出中等抑制效果。进一步对细胞周期进程和细胞凋亡的研究发现，化合物24b可诱导HeLa细胞发生G2/M期周期阻滞并触发凋亡，这一作用与硼替佐米相似。 2014年，Scarbaci团队合成了一系列含硼酸的拟肽类化合物，用于蛋白酶体抑制研究（Scarbaci等，2014）。其中，化合物26（图1）成为极具潜力的抗癌药物，对20S蛋白酶体β5亚基的抑制活性较强，抑制常数（Kᵢ）为17nM，对β1亚基的抑制活性中等，抑制常数（Kᵢ）为2.57μM。其抑制效果与硼替佐米（Kᵢ=9.8nM）相近。在60种人肿瘤细胞系中的检测结果显示，化合物26对大部分细胞系的半数生长抑制浓度（GI₅₀）均低于1微摩尔，表明其具有广谱抗癌潜力；同时，该化合物对人肺鳞癌细胞NCI-H226和人乳腺癌细胞MDA-MB-435等特定细胞系展现出显著的细胞毒性。 Troiano团队合成了一系列伪肽硼酸酯类化合物，包括化合物27和28（图1），探究其作为蛋白酶体抑制剂的潜力（Troiano等，2014）。以亚乙基链为P2片段的化合物28，对糜蛋白酶样蛋白酶体活性的抑制活性较强，抑制常数（Kᵢ）达到纳摩尔级别；化合物27也表现出显著的抑制效果（Kᵢ=0.053μM）。与之相反，以亚甲基为P2片段的化合物抑制活性较弱，半数抑制浓度多在亚微摩尔至微摩尔级别，部分甚至无抑制活性。该类化合物对肽基谷氨酰肽水解酶活性的抑制效果远弱于糜蛋白酶样活性，且对胰蛋白酶样活性无抑制作用。这表明，要实现更优的抗癌效果，蛋白酶体抑制剂需同时抑制糜蛋白酶样活性与肽基谷氨酰肽水解酶活性或胰蛋白酶样活性（Parlati等，2009；Kisselev等，2006）。仅抑制糜蛋白酶样活性通常仅能产生中等抗癌效果，而同时抑制上述三种活性则能显著提升细胞毒性。化合物27和28均能强效抑制肿瘤细胞增殖，其中化合物28在亚微摩尔浓度下的细胞毒性更优，对人乳腺癌细胞MDA-MB-435和人肺鳞癌细胞NCI-H226的抑制效果尤为显著。这些结果表明该类化合物在抗癌治疗领域具有进一步开发的价值。 2016年，Li课题组开发了以1,4-萘醌为母核的非肽类硼酸衍生物，作为蛋白酶体抑制剂（Ge等，2017）。化合物29（PI-083）能显著抑制肿瘤生长，但酶抑制活性有限（Kazi等，2009）。为改善这一缺陷，研究人员合成了化合物30（图1），该化合物将PI-083的萘环母核与硼替佐米的硼酸基团相结合，兼具抗增殖活性和糜蛋白酶样抑制活性，半数抑制浓度（IC₅₀）为3.65μM。通过进一步结构优化得到化合物31，其对β5亚基和糜蛋白酶样活性的抑制活性强效（IC₅₀=11.4nM），与硼替佐米（IC₅₀=4.7nM）相当。化合物31展现出显著的抗增殖活性，对人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人卵巢癌A2780细胞等实体肿瘤细胞系的抑制效果尤为明显；同时，该化合物能诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞发生蛋白酶体功能异常（IC₅₀=28.2nM）。此外，化合物31的代谢稳定性得到提升，在大鼠肝微粒体中保留60%的结构完整性，而硼替佐米的保留率仅为44%。 2017年，Li课题组合成了以萘为母核的非肽类硼酸蛋白酶体抑制剂，以抑制糜蛋白酶样活性为研究重点（Liu等，2018）。该类化合物以4-芳磺酰基萘为母核，并引入亮氨酸硼酸基团以实现对糜蛋白酶样蛋白酶体的抑制。以硼替佐米和化合物32（PI-8182，图1）为研发灵感——二者可结合于糜蛋白酶样活性位点的疏水口袋，研究人员开发出化合物33和34。在人乳腺癌MCF-7细胞系中，这两种化合物的抗增殖活性优于硼替佐米，半数抑制浓度（IC₅₀）分别为6.942μM、6.905μM，而硼替佐米为18.37μM。化合物33的代谢稳定性同样更优，在大鼠肝微粒体中保留56%的结构完整性，远高于硼替佐米的30%。分子对接研究证实，与硼替佐米类似，化合物33能有效结合于β5亚基的疏水口袋，从而提升结合亲和力。 为降低毒性并提高治疗指数，Zhu团队设计并合成了一系列新型二肽基硼酸蛋白酶体抑制剂，以20S蛋白酶体为靶点，其整体性能优于硼替佐米（Zhu等，2009b）。通过对二肽基硼酸基团的结构优化，并聚焦于P3位的取代修饰，研究人员发现了化合物35和36（图1）（Zhu等，2009b）。这两种化合物具有强效的抑制潜力，对人20S蛋白酶体的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为1.20nM和1.60nM，对血液肿瘤细胞系均展现出强效抑制效果；其中化合物36对实体肿瘤也具有显著抑制活性，对人口腔上皮癌细胞KB和人肝癌细胞HepG2的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为9.8nM和13.1nM。 2010年，该研究团队开发了一系列以β-氨基酸为基础的二肽基硼酸蛋白酶体抑制剂，以提升结构多样性（Zhu等，2010a）。在合成的72种化合物中，化合物37、38和39（图1）的抑制活性最强，半数抑制浓度（IC₅₀）均低于5nM，与硼替佐米相当。研究人员在多种人肿瘤细胞系中对这些化合物进行了检测，包括2种血液肿瘤细胞系（人急性髓系白血病HL-60细胞、人多发性骨髓瘤RPMI 8226细胞）和6种实体肿瘤细胞系（人非小细胞肺癌A549细胞、人结直肠癌SW-480细胞、人卵巢癌SKOV-3细胞、人肝癌HepG2细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人胃癌BGC-823细胞）。化合物37、38和39对血液肿瘤细胞系的半数抑制浓度（IC₅₀）均低于1μM，但对实体肿瘤细胞系的抑制活性相对较弱。药代动力学研究显示，与硼替佐米相比，这三种化合物在雄性SD大鼠体内的半衰期显著延长；体内毒性评估结果表明，该类化合物无明显毒性反应，安全性优于硼替佐米。 该团队采用三维定量构效关系（3D-QSAR）方法，设计出化合物40系列硼酸蛋白酶体抑制剂（图1）（Lei等，2016）。以硼替佐米-20S蛋白酶体复合物的晶体结构（蛋白质数据库编号：2F16）为指导，研究人员合成了化合物40a~40e。其中，化合物40e的抑制活性最强，对20S蛋白酶体的半数抑制浓度（IC₅₀）为4.60nM。在吡嗪环（40a）或苯环（40b）上引入甲基和三氟甲基的修饰，并未提升化合物的抑制效力；而将吡嗪基替换为2,5-二氯苯基（40c）后，化合物的活性有所提高。值得注意的是，在化合物40e中引入甲氧基后，其抑制活性得到显著增强。化合物40e对多发性骨髓瘤细胞系（RPMI8226、ARH-77和U266B1）的抑制效果优异，优于化合物40c，与硼替佐米相当。机制研究表明，化合物40e可通过抑制细胞周期进程使其停滞于G2/M期，这一发现揭示了其抗癌作用的分子机制。 该研究团队致力于开发以α-氨基酸和β-氨基酸为骨架的蛋白酶体抑制剂。2016年，研究人员成功合成了同时包含α-和β-氨基酸结构的蛋白酶体抑制剂（Shi等，2016）。与硼替佐米相比，βα-肽类化合物因引入非天然β-氨基酸，具有更长的半衰期和更低的毒性（Zhu等，2010a、2010b）。基于该研究思路，团队设计出以αβ-和αα-氨基酸为基础的硼酸蛋白酶体抑制剂，其中化合物41的活性表现突出。化合物41对20S蛋白酶体的半数抑制浓度（IC₅₀）为4.82nM；在细胞实验中，对人多发性骨髓瘤U266细胞、RPMI8226细胞和ARH77细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为2.48nM、2.29nM和3.87nM。分子对接研究表明，该化合物与蛋白酶体的相互作用机制为：硼原子与苏氨酸1的γ-氧原子（Oγ-Thr1）形成四面体加合物，并与精氨酸19（Arg19）、苏氨酸21（Thr21）和赖氨酸33（Lys33）残基形成氢键，这也是其具有强效抑制作用的原因（图14a）。 为改善传统肽基硼酸类化合物药代动力学性质不佳的问题，Han团队开发了含脲基的肽基硼酸类化合物，作为强效蛋白酶体抑制剂（Han等，2017b）。通过将酰胺键替换为脲基，化合物的药代动力学和药效学性质得到显著提升。其中化合物42的表现最为突出，在四种细胞系中的半数抑制浓度（IC₅₀）均低于10nM，与硼替佐米的抑制效力相当。药代动力学研究显示，与硼替佐米（静脉给药0.8mg/kg，半衰期0.8h）相比，化合物42（图1，静脉给药3mg/kg，半衰期1.96h）的半衰期显著延长。在人肝癌Bel7404异种移植小鼠模型中，化合物42能有效抑制肿瘤生长，且毒性极低、耐受性优于硼替佐米。这些结果表明，化合物42有望成为一种药代动力学性质更优、毒性更低的癌症治疗药物。 基于前期将脯氨酸硼酸作为激酶抑制剂药效团的研究基础，该团队合成了以脯氨酸硼酸为基础的蛋白酶体抑制剂（Han等，2017a）。研究人员开发出二肽和三肽类脯氨酸硼酸系列化合物，并针对人胃癌MGC803细胞系开展了化合物43的构效关系（SAR）研究（图1）。构效关系研究明确了P3位的重要性：P1位偏好芳基和大位阻基团，P2位偏好烷基。三肽系列化合物的生物活性优于二肽系列；其中化合物43的活性显著，且具有亚基选择性，在多种细胞系中的表现均优于硼替佐米。该化合物对蛋白酶体的抑制活性较强，尤其对人肺癌95D细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人急性髓系白血病HL-60细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为12nM、7nM和低于1nM；同时，其对糜蛋白酶样活性的选择性远高于胰蛋白酶样和肽基谷氨酰肽水解酶活性，亚基选择性优于硼替佐米。 2018年，Zhang团队合成了经α-氨基硼酸修饰的姜黄素衍生物，作为蛋白酶体抑制剂（Zhang等，2018）。姜黄素（44）具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤活性，其衍生物已被证实具有抑制20S蛋白酶体的潜力（Hatcher等，2008；Nelson等，2017）。研究人员发现，3,5-二(4-氟亚苄基)-4-哌啶酮（化合物45，图1）的水溶性优于硝基取代的姜黄素类似物（化合物46），因此将其选为抑制剂的母核结构。游离硼酸系列化合物的抗癌活性优于硼酸频哪醇酯系列；其中化合物45的活性最强，对人结直肠癌HCT116细胞系的半数抑制浓度（IC₅₀）为0.203μM，且对糜蛋白酶样活性具有高选择性（IC₅₀=0.835μM）。该化合物对胰蛋白酶样和肽基谷氨酰肽水解酶活性几乎无抑制作用（IC₅₀>100μM），这一高选择性使其有望降低蛋白酶体抑制剂常见的副作用。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶在蛋白复合物中发挥关键作用，对基因转录过程中的染色质动态变化具有重要调控作用（Sambucetti等，1999）。组蛋白的乙酰化水平由乙酰化酶和去乙酰化酶的作用平衡调控。其中，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是DNA结合型转录抑制复合物的重要组成部分，其通过去除组蛋白和非组蛋白上的乙酰基参与肿瘤发生发展过程。该酶的活性可调控多种肿瘤发生相关通路，包括细胞周期调控、细胞凋亡、DNA损伤应答、肿瘤转移、血管生成和自噬等。抑制组蛋白去乙酰化酶可导致组蛋白高乙酰化，进而激活多种与细胞生长停滞和肿瘤细胞凋亡相关的基因转录（Chueh等，2015）。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂成为极具潜力的抗癌药物类别，已有多种该类药物应用于临床，或针对多种癌症开展临床试验。 硼酸的多功能性使其被广泛应用于开发含α-氨基酸或β-氨基酸结构的硼酸类化合物，用于组蛋白去乙酰化酶抑制研究（Matsuzaki等，2003；Suzuki等，2009）。代表性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（图3）包括曲古抑菌素A（47，TSA）（Yoshida等，1990）、辛二酰苯胺异羟肟酸（48，SAHA，伏立诺他）（Richon等，2001）、PXD-101（49）（Plumb等，2003）和MS-275（50）（Hess-Stumpp等，2007）。该类抑制剂可抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞终末分化，并阻止恶性肿瘤形成，是极具潜力的抗肿瘤药物。其中，辛二酰苯胺异羟肟酸（48）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（Adams，2001）。 2009年，Suzuki团队设计并合成了近30种含硼酸基团的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Suzuki等，2009）。在该系列化合物中，化合物51、52和53（图3）的抑制效果显著，半数抑制浓度（IC₅₀）分别为2.0μM、2.0μM和1.4μM。将其拆分为S型和R型对映体后发现，S型对映体对I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1、HDAC2、HDAC8）和II类组蛋白去乙酰化酶（HDAC6）的抑制活性均得到提升，效力与辛二酰苯胺异羟肟酸（48）相当。因此，研究人员进一步探究了S-51、S-52、S-53及辛二酰苯胺异羟肟酸对人胃癌MKN45细胞系的生长抑制作用——该细胞系对组蛋白去乙酰化酶抑制剂敏感。结果显示，上述S型对映体的生长抑制效果优于辛二酰苯胺异羟肟酸，其中化合物S-53的抑制效力最强、组蛋白去乙酰化酶抑制效果最显著，具有进一步优化和开发的潜力。 Kavianpour团队开发了三种含硼的HDAC2抑制剂：化合物54（硼酸频哪醇酯）、化合物55（邻-1,2-碳硼烷）和化合物56（硼酸）（图3）（Kavianpour等，2020）。研究人员将这些化合物与参比化合物52一同，进行HDAC2抑制潜力的全面检测。化合物54、55和56对HDAC2的抑制活性较强，半数抑制浓度（IC₅₀）在40nM至60nM之间，其中化合物54的效果最佳，这可能与其具有亲电性的硼酸酯基团相关。有趣的是，尽管化合物55无亲电性硼原子，但其仍表现出显著的抑制效力，这表明在设计高效HDAC2抑制剂时，封端基团的疏水性具有重要作用。 激酶抑制剂 激酶是一类关键的酶，其通过对蛋白质进行磷酸化修饰，改变蛋白质的结构、功能和活性，进而调控细胞生理过程（Adams，2001）。激酶在信号转导通路和多种细胞功能中发挥核心作用，由于易发生易位、突变和过表达等基因变异，其与自身免疫性疾病、炎症、心血管疾病、神经系统疾病及癌症密切相关（Cohen，2002）。在癌症中，激酶活性失调可激活促进细胞无限增殖和肿瘤转移的信号通路。因此，激酶成为肿瘤治疗中的重要靶点，激酶抑制剂也推动了癌症治疗的革新。目前，研究人员正致力于开发含硼小分子化合物，以靶向多种激酶实现有效的癌症治疗（Gross等，2015；Roskoski，2015）。 2018年，Hiller团队合成了一系列硼酸类酪氨酸磷酸化抑制剂，该类化合物具有抗癌和抗锥虫活性（Hiller等，2018）。酪氨酸磷酸化抑制剂家族因能抑制酪氨酸磷酸化而被熟知，其中包含表皮生长因子受体（EGFR）强效抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂8（57，图4）等生物活性化合物。基于此，研究人员合成了该系列化合物，并在三种细胞系中进行活性评估，其中化合物58对大鼠垂体瘤GH3细胞系展现出显著的抗增殖效果，半数抑制浓度（IC₅₀）为0.14μM。化学基因组学研究发现，该化合物的主要靶点为DYRK1A（酪氨酸磷酸化调控激酶1a）——一种受酪氨酸磷酸化调控的关键激酶。分子对接研究表明，化合物58能有效结合于DYRK1A的活性位点（图14b），其与赖氨酸188（Lys188）、亮氨酸241（Leu241）和谷氨酸239（Glu239）形成氢键，并与缬氨酸173（Val173）、亮氨酸294（Leu294）和缬氨酸306（Val306）发生π-烷基相互作用，从而实现与DYRK1A的强效结合。这一发现为开发靶向DYRK1A及相关激酶的新型治疗药物开辟了新方向。 2020年，Ren团队开发了含硼的二苯基嘧啶类化合物，作为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和Janus激酶3（JAK3）的双靶点抑制剂（Ren等，2020）。与单一靶向JAK通路相比，这种双靶点抑制策略有望产生协同作用并降低副作用（Ezell等，2014；Ge等，2018）。JAK3是JAK/STAT信号通路的关键调控因子，参与免疫信号转导，并调控适应性免疫功能所必需的γ-细胞因子信号传导；同时，其在肿瘤发生过程中对激活蛋白1、STAT3、STAT5和PI3K-AKT通路具有调控作用，尤其与血液系统恶性肿瘤密切相关（Owen等，2019）。而BTK在B细胞受体信号通路及恶性细胞的其他通路中发挥重要作用（Uckun等，2011）。因此，靶向JAK3/BTK通路成为一种极具潜力的肿瘤治疗策略。研究人员将苯并恶硼烷与嘧啶母核融合，构建了新型化合物库——在嘧啶的2位或4位引入苯并恶硼烷衍生物，从中筛选出四种极具潜力的化合物（59、60、61和62，图4），其对BTK和JAK3的半数抑制浓度（IC₅₀）均低于2nM。其中，化合物59在低微摩尔浓度下对造血细胞展现出显著的抗增殖活性，且与人源化药物相比，在人肝微粒体中的稳定性得到提升。这些发现表明，该类新型双靶点抑制剂在癌症治疗中具有良好的应用前景。 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶，其染色体易位可形成致癌性ALK融合蛋白，进而诱发多种癌症，包括间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌等。因此，ALK成为肿瘤治疗的关键靶点（Mossé等，2009；Grande等，2011）。已有多种ALK抑制剂获批上市，如克唑替尼（63），但其初始治疗有效后易产生耐药性。新一代ALK抑制剂（图4）如色瑞替尼（64）（Dhillon和Clark，2014）、洛拉替尼（65）（Yang和Gong，2019）、布格替尼（66）（Markham，2017）和阿来替尼（67）（Paik和Dhillon，2018），虽解决了部分耐药问题，但仍面临疗效和安全性方面的挑战。 Ren团队发现化合物68（图4）对ALK具有中等抑制活性，半数抑制浓度（IC₅₀）为21nM，且在肝微粒体试验中表现出良好的代谢稳定性（人肝微粒体：半衰期T₁/₂=178min，小鼠肝微粒体：半衰期T₁/₂=43.5min）（Ren等，2022）。通过计算机辅助设计，研究人员开发出化合物69，其对ALK的抑制活性得到提升（IC₅₀=8.4nM），且稳定性优于克唑替尼（63）。在人非小细胞肺癌NCI-H2228小鼠移植模型中的体内研究显示，化合物69的肿瘤抑制效果良好（抑制率52%），且具有利于口服吸收和组织分布的药代动力学特征，是极具潜力的ALK抑制剂候选药物。 PI-103（70）是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的强效双靶点抑制剂，但其体内代谢迅速，限制了临床应用。为解决这一问题，Luo团队开发了PI-103的生物电子等排体PI-103BE（71，图4），其生物利用度得到显著提升（Luo等，2020）。将硼酸和硼酸盐替代醇羟基，且不破坏生物活性，是开发提高生物利用度前药的关键策略（Lippert等，2011）。通过将酚羟基替换为硼酸基团，可实现药物在实体肿瘤中的靶向摄取和选择性积累（Maslah等，2020）。体外抗增殖实验显示，PI-103和PI-103BE在多种癌症细胞系中的活性相当；小鼠药代动力学研究表明，与PI-103相比较，PI-103BE的半衰期（t₁/₂）延长6.2倍，药时曲线下面积（AUC）提升近4倍，表明其生物利用度显著提高。 2019年，Zhang团队开发了一系列7-丙酰胺基苯并恶硼烷化合物，作为潜在的抗癌药物（Zhang等，2019）。初始化合物72系列（AN3661，抗疟药）虽具有强效抗肿瘤活性，但未表现出显著的抗增殖效果。为提升活性，研究人员合成了酰胺衍生物，得到化合物73（ZCL-082，图4），其对多种癌症细胞系（人卵巢癌SKOV3细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞、人结直肠癌HCT116细胞）的抑制活性达到亚微摩尔级别，且对正常人体肺成纤维细胞WI-38的毒性极低。随后，研究人员合成了联苯基苯并恶硼烷化合物，其中化合物74和75对癌症细胞系的抑制效果最为显著：化合物74对人卵巢癌SKOV3细胞系的半数抑制浓度（IC₅₀）低至33nM，化合物75的抑制活性更强，IC₅₀为21nM。同时，两种化合物均表现出优异的选择性，对癌细胞和正常细胞的选择性分别达到100倍和180倍。进一步研究发现，化合物73是p90核糖体S6激酶1（RSK1）的靶向抑制剂，同时可抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路，能在体外和体内有效抑制淋巴瘤细胞生长（Ma等，2022）。 Endo团队合成了以碳硼烷为疏水药效团的蛋白激酶C（PKC）调节剂（Endo等，1999）。蛋白激酶C可通过与佛波酯相互作用促进肿瘤生长、抑制细胞凋亡，因此该类调节剂成为潜在的抗癌候选药物（Koivunen等，2006）。碳硼烷是一类硼簇化合物（如邻-C₂B₁₀H₁₂），是药物设计中一类特殊的药效团，具有二十面体的三维结构。其多面体结构中，硼原子和碳原子之间存在离域σ键，使其具有优异的热稳定性和代谢稳定性。碳硼烷还具有独特的物理化学性质，包括高疏水性（邻碳硼烷的脂水分配系数logP约为2.5~3.5）、因B-H键导致的低极性，以及富硼结构（每个簇含10个硼原子）。这些特性使其可作为苯环的生物电子等排体，提升受体结合亲和力、脂溶性，并增强对酶解的抗性。在治疗应用中，碳硼烷是一类多功能的结构基序，例如GN26361（化合物187）利用其疏水性提升对低氧诱导因子-1的抑制活性（IC₅₀=0.74μM），化合物196则作为硼中子俘获治疗（BNCT）的硼载体，这均表明碳硼烷有望提升药物的效力和稳定性，优于传统有机类似物。 在硼中子俘获治疗中的应用方面，碳硼烷发挥着关键作用——其能将治疗剂量的¹⁰B（>20μg/g）递送至肿瘤细胞，通过中子俘获实现肿瘤细胞的选择性杀伤，同时最大限度减少对健康组织的损伤（Hawthorne，1993；Hughes，2022）。在硼中子俘获治疗中，¹⁰B吸收低能中子后触发核反应，释放高传能线密度的α粒子和锂原子核，其作用范围约为5~9微米（约一个细胞的直径），因此可将对周围健康组织的损伤降至最低。以碳硼烷为基础的硼中子俘获治疗药物已被广泛研究，其具有硼负载量高、肿瘤靶向性强和能跨生物膜的特点，成为胶质母细胞瘤、黑色素瘤和头颈部癌症临床应用的潜在候选药物。 研究人员对(-)-苯内酰胺-V8-310（76）进行结构优化，在其9位引入不同的烷基链，合成了化合物77~79（图4）。在人急性髓系白血病HL-60细胞中的结合实验显示，这些化合物的结合亲和力较强，抑制常数（Kᵢ）在1.8nM至2.0nM之间，表明其有望成为有效的蛋白激酶C调节剂。 细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）在细胞周期进程调控中发挥关键作用，同时参与转录、表观遗传、代谢和干细胞自我更新等多种细胞过程（Lim和Kaldis，2013）。抑制CDK2可重新激活分化通路，诱导急性髓系白血病细胞系发生粒细胞分化（Ying等，2018）。Zhao团队合成了具有生物活性的单环1,2-氮硼杂苯化合物，其将苯环中的两个碳原子替换为硼原子和氮原子（Zhao等，2017）。氮硼杂苯可模拟芳香烃的结构，但具有独特的极化特性，使其具备特定的反应模式。化合物80（图4）对CDK的抑制活性强效（IC₅₀=87nM），显著优于其苯环类似物（IC₅₀=320nM）；广泛的筛选实验显示，该化合物对CDK2的选择性高于CDK1（IC₅₀=460nM）。大鼠药代动力学研究表明，与苯环等排体相比，化合物80的稳定性更好、清除率更低、生物利用度更高。其吡唑酰胺片段与铰链区残基谷氨酸81（Glu81）和亮氨酸83（Leu83）形成多个氢键，同时氮硼杂苯的氨基与异亮氨酸10（Ile10）的主链羰基形成氢键，这使得化合物80与CDK2的结合亲和力提升3~4倍（图14c）。这些发现表明，化合物80是一种极具潜力的CDK2抑制剂，具有良好的药代动力学性质，值得进一步开发。 其他酶类靶点 碳酸酐酶抑制剂 碳酸酐酶（CA）家族是一类古老且系统发育多样的锌金属酶，广泛存在于几乎所有生物体内（Potter和Harris，2003）。在哺乳动物中，该家族包含16种α-碳酸酐酶同工酶和碳酸酐酶相关蛋白，可分为5种胞质型（CA I、CA II、CA III、CA VII和CA XIII）、5种膜结合型（CA IV、CA IX、CA XII、CA XIV和CA XV）、2种线粒体型（CA VA和CA VB）和1种分泌型（CA VI）。值得注意的是，CA VIII、CA X和CA XI三种同工酶因缺失催化所需的三个关键组氨酸残基，而不具备催化活性（Pastorekova等，2004；Supuran，2007）。 碳酸酐酶催化二氧化碳可逆水合生成碳酸氢根和质子，该反应是细胞内pH调控、酸碱平衡和二氧化碳转运的基础（Angeli等，2020）。该酶在多种组织中发挥关键作用，参与呼吸、消化和液体分泌等生理功能。碳酸酐酶活性失调不仅与癌症相关，还与青光眼、石骨症和神经系统疾病等多种疾病有关（Supuran，2008）。 癌症研究显示，与健康组织相比，结直肠癌、肝癌和肺癌等肿瘤中胞质型碳酸酐酶同工酶（CA I、CA II、CA III、CA XIII）的表达水平降低（Mboge等，2018）；相反，具有催化活性的CA IX和CA XII同工酶与肿瘤密切相关，在特定癌症中呈高表达，成为极具潜力的生物标志物和治疗靶点（Pastorek等，2008）。磺酰胺类抑制剂能有效结合这些同工酶，表明其可作为诊断工具和抗癌药物。设计CA IX和CA XII的选择性抑制剂，需要深入了解其分子特征、调控机制、组织分布和生理功能。Giovannuzzi团队和Singh团队的近期综述指出，含硼骨架（硼酸、苯并恶硼烷和碳硼烷）可作为新型锌结合基团，通过形成四面体B(III)-Zn(II)加合物与碳酸酐酶的Zn²⁺中心结合，模拟二氧化碳水合的过渡态（Giovannuzzi等，2023；Singh等，2025）。其可调节的路易斯酸性和可逆共价相互作用的能力，使其具有更优异的药理学性质，并能优先结合肿瘤相关同工酶（CA IX和CA XII）。 2019年，Larcher团队设计并合成了一系列含两个或三个双苯并恶硼烷基团的碳酸酐酶抑制剂（Larcher等，2019）。该研究基于对苯并恶硼烷的研究热潮——其代表药物他伐硼罗（81，AN2690）和克立硼罗（82，AN2728）已获美国食品药品监督管理局批准上市（Alterio等，2016；Nocentini等，2018）。尽管如此，双苯并恶硼烷和多苯并恶硼烷结构的研究仍相对较少（Adamczyk-Woźniak等，2015）。在该系列化合物中，以谷氨酸为核心、含两个苯并恶硼烷基团的化合物83h（图5），对肿瘤相关同工酶人碳酸酐酶XII（hCA XII）的抑制活性强效，抑制常数（Kᵢ）为89nM；同时对另一种肿瘤相关同工酶人碳酸酐酶IX（hCA IX）也具有有效抑制作用，Kᵢ为64nM。该研究表明，双苯并恶硼烷化合物对碳酸酐酶具有优异的抑制潜力。 2023年，Nocentini团队以6-叠氮苯并恶硼烷为模块化骨架，通过点击化学反应合成了一系列6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯并恶硼烷化合物（Nocentini等，2023）。在计算机辅助设计和X射线晶体学的指导下，该系列化合物对hCA IX和hCA VII的抑制活性达到亚30nM级别，且具有选择性，其中化合物84（图5）被确定为先导化合物。该研究证实，该骨架可作为开发靶向肿瘤相关hCA IX的抗癌药物，以及靶向hCA VII的神经性疼痛治疗药物的潜在模板。 2020年，Dvořanová团队合成了化合物85（图5），其作为强效CA IX抑制剂，是极具潜力的抗癌候选药物（Dvořanová等，2020）。磺酰胺是经典的碳酸酐酶抑制基团，在该团队的研究系列中，化合物85（1-磺酰胺丙基-1,2-二碳-闭式-十二碳硼烷）的活性最强：其对脱靶同工酶CA II的抑制作用极弱，Kᵢ为622nM；而对CA IX的抑制效力优异，Kᵢ为0.506nM，选择性指数（CA II的Kᵢ与CA IX的Kᵢ的比值）超过1200。在12种癌症细胞系中的细胞毒性实验显示，该化合物的活性达到亚微摩尔级别；同时，化合物85处理可降低人结直肠癌HT-29细胞和HCT116细胞中CA IX的表达。此外，该化合物在小鼠体内具有良好的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）性质及药代动力学特征，包括中枢神经系统通透性，表明其有望穿过血脑屏障。晶体结构分析证实，化合物85能与CA IX特异性结合，且其磺酰胺基团与CA IX活性位点的苏氨酸198（Thr198）和锌原子发生相互作用（图14d）。 Giovannuzzi团队引入苯并恶硼宁（苯并恶硼烷的六元同系物），作为选择性碳酸酐酶抑制的新型化学骨架（Giovannuzzi等，2024a、2024b）。一系列7-芳基（硫代）脲基取代的苯并恶硼宁化合物，对肿瘤相关的hCA IX和hCA XII具有强效抑制作用（Kᵢ<65nM），其中化合物86（图5）在缺氧条件下对黑色素瘤细胞的抗增殖活性优于SLC-0111。晶体学和计算机模拟研究表明，由于硼杂环的环扩张，该类化合物具有与苯并恶硼烷不同的保守锌结合模式，这也证实苯并恶硼宁是开发抗癌碳酸酐酶抑制剂的潜在骨架。 二肽基肽酶抑制剂 二肽基肽酶（DPPs）是丝氨酸蛋白酶的一个亚类，目前已发现9种成员。其中，二肽基肽酶4（DPP4）是一种膜结合酶，可从倒数第二位为脯氨酸或丙氨酸的肽链N端切除两个氨基酸残基（Leiting等，2003）。 自分泌运动因子（ATX，NPP2）抑制剂 自分泌运动因子（又称NPP2）是一种分泌型核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶，最初在黑色素瘤细胞中被鉴定为自分泌运动因子。该酶具有溶血磷脂酶D的活性，可将溶血磷脂酰胆碱转化为溶血磷脂酸，而溶血磷脂酸是一种调控细胞增殖、迁移和存活的脂质介质。自分泌运动因子-溶血磷脂酸信号通路与血管生成、慢性炎症、纤维化疾病及肿瘤进展密切相关，这也使自分泌运动因子成为极具潜力的治疗靶点（Mills和Moolenaar，2003；Tanaka 等，2006）。然而，目前高效、高选择性的非脂质类自分泌运动因子抑制剂仍十分稀缺。 Albers 等筛选了约40000种类药小分子，发现噻唑烷二酮类化合物是选择性自分泌运动因子抑制剂（Albers 等，2010）。其中，化合物92（图6）是活性最强的化合物之一，对1 mM双对硝基苯磷酸的半抑制浓度为56 nM，对40 μM溶血磷脂酰胆碱的半抑制浓度为2.5 μM。研究人员对其进行进一步结构优化后，得到了基于硼酸结构的抑制剂HA130（化合物93），该化合物具有高选择性和代谢稳定性。小鼠体内研究显示，HA130可使血浆中溶血磷脂酸水平降低3.8倍，其硼酸基团使药物效价提升了近100倍。这些研究结果表明，基于硼酸结构的小分子有望成为高效的自分泌运动因子抑制剂。 酰基蛋白硫酯酶（APT1、APT2）抑制剂 酰基蛋白硫酯酶是一类关键酶，可催化半胱氨酸残基上硫酯键连接的脂肪酰基（如棕榈酰基）的水解，进而调控蛋白质的亚细胞定位、稳定性和生物学功能。该脱棕榈酰化过程在癌细胞中具有重要作用，酰基蛋白硫酯酶可调节参与肿瘤发生信号通路的蛋白活性，包括Ras蛋白和G蛋白偶联受体（Dekker 等，2010；Rusch 等，2011；Fhu和Ali，2021）。其中，酰基蛋白硫酯酶1和2尤为值得关注，二者的表达失调与肿瘤增殖和转移相关，是潜在的癌症生物标志物和治疗靶点。 Zimmermann 等研发了一种靶向酰基蛋白硫酯酶1和2的含硼抑制剂——化合物95（图6）（Zimmermann 等，2013）。该研究团队通过微阵列筛选技术，发现了包括化合物94-97在内的双硼酸衍生物，这类化合物具有较强的结合亲和力。其中，化合物95能有效抑制酰基蛋白硫酯酶1和2的酶活性，表现出良好的抑制常数和半抑制浓度。同时，该化合物在犬肾细胞中无细胞毒性，且在生物体系中具有良好的稳定性。上述研究结果表明，化合物95是一种高选择性、高效的酰基蛋白硫酯酶抑制剂，为靶向癌症相关信号通路的治疗提供了新的潜力。 α/β-水解酶结构域3（ABHD3）抑制剂 α/β-水解酶结构域蛋白家族是脂质代谢和信号转导的新型调控因子。研究发现，α/β-水解酶结构域3在促凋亡基因筛选中被鉴定，且在过表达肿瘤抑制因子HIC1（癌症高甲基化基因1）的乳腺癌和人骨肉瘤细胞系中呈高表达（Lord 等，2013；Bononi 等，2021）。 Tan 等利用N-甲基亚氨基二乙酸（MIDA）取代基衍生的硼酸亚胺离子，合成了靶向α/β-水解酶结构域3的含硼小分子，该取代基可提高化合物的细胞通透性（Tan 等，2017）。其中，化合物100（图6）对α/β-水解酶结构域3的抑制效价与化合物98、99相当，且因引入了氟原子，对α/β-水解酶结构域3的选择性远高于α/β-水解酶结构域10（Shah和Westwell，2007）。化合物100在体外的半抑制浓度为0.14 μM，在细胞内的半抑制浓度为0.040 μM，对多种脂肪酶具有极高的选择性，这也证实了N-甲基亚氨基二乙酸硼酸酯在研发丝氨酸水解酶选择性抑制剂方面的潜力。 二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂 二氢叶酸还原酶是化疗中的关键靶点，广泛应用于抗菌、抗癌和抗寄生虫治疗（Schnell 等，2004）。该酶调控四氢叶酸的水平，而四氢叶酸是嘌呤、胸苷酸合成，DNA复制及细胞增殖所必需的物质（Nakano 等，2017）。此外，二氢叶酸还原酶在叶酸代谢中处于核心地位，抗癌药物甲氨蝶呤（101）和抗菌药物甲氧苄啶（102）均可抑制该酶的活性（Fotoohi，2004）。癌细胞中二氢叶酸还原酶的高表达，是肿瘤对甲氨蝶呤产生耐药性的重要机制。 Reynolds 等研发了一系列基于硼酸和邻位二十面体碳硼烷的抗叶酸类化合物，包括化合物103（图6），用于抑制二氢叶酸还原酶的活性（Reynolds 等，2007）。实验结果显示，化合物103在多种癌细胞系（SNB-7、DLD-1、NCI-H23、ZR-75-1、LOX IMVI、PC-3和CAKI-1）中，抑制活性比甲氨蝶呤高10-100倍；对大鼠肝脏二氢叶酸还原酶的抑制活性比甲氧苄啶高约360倍，表明其是一种高效的二氢叶酸还原酶抑制剂。晶体结构分析显示，碳硼烷复合物固定于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸二氢吡啶环上方（图14e），与谷氨酸30的氢键作用和范德华相互作用共同赋予了该化合物高效的抑制活性。 烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是细胞代谢、能量产生和信号转导中至关重要的辅因子。烟酰胺磷酸核糖转移酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救合成途径中的限速酶，可循环利用细胞增殖、凋亡和血管生成等过程中消耗的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Khan 等，2007；Gasparrini和Audrito，2022）。 FK866（化合物104，图6）是一种高特异性的非竞争性烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂，可通过耗竭烟酰胺腺嘌呤二核苷酸诱导细胞凋亡（Hasmann和Schemainda，2003）。FK866-酶复合物的晶体结构已明确，其作用机制也得到了充分阐释（Khan 等，2006）。受FK866的启发，Lee 等研发了一系列基于碳硼烷的烟酰胺磷酸核糖转移酶小分子抑制剂（Lee 等，2012）。研究人员引入碳硼烷基团，利用其适宜的分子尺寸和疏水特性提升抑制剂的活性。其中，间位碳硼烷化合物105的活性最强，对A549、DLD1和T47D细胞系的半抑制浓度达到纳摩尔级别，效价是FK866的10倍。此外，化合物106作为化合物105的羟基衍生物，具有显著的细胞毒性，对MCF7、T47D和184A1细胞系的半抑制浓度分别为58.0 nM、12.0 nM和3.9 nM，与FK866活性相当。上述研究结果表明，基于碳硼烷结构的化合物有望成为高效的烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂。 切割多聚腺苷酸化特异性因子3（CPSF3）抑制剂 切割多聚腺苷酸化特异性因子3（又称CPSF73）是一种金属β-内酰胺酶核酸内切酶，可在AAUAAA信号下游10-30个核苷酸处切割前体mRNA，进而启动多聚腺苷酸化和RNA聚合酶II的转录终止，其活性中心含有铁离子、锌离子或锰离子的混合金属离子（Huang 等，2023）。该调控机制的失调会导致基因表达异常和肿瘤发生，因此切割多聚腺苷酸化特异性因子3成为肿瘤学领域的新兴靶点（Pagani和Gandellini，2024）。 Tao 等通过对诱导型人结直肠癌细胞系的正向遗传筛选，发现切割多聚腺苷酸化特异性因子3是苯并恶硼烷类似物的分子靶点（Tao 等，2024）。先导化合物107（半抑制浓度=21 nM，图6）具有7-取代苯并恶硼烷母核结构，可通过硼-金属的可逆配位作用与切割多聚腺苷酸化特异性因子3的活性中心结合，这一结合方式与AN3661（72）和JTE-607（108）不同，且氢键作用和π-σ相互作用进一步稳定了复合物结构。抑制切割多聚腺苷酸化特异性因子3的活性可阻断前体mRNA的切割，诱导转录通读，下调管家基因的表达，最终抑制各癌症谱系细胞的增殖。该化合物的一种生物利用度优化衍生物能显著抑制异种移植瘤的生长，证实了抑制切割多聚腺苷酸化特异性因子3是可行的抗癌靶点，也表明苯并恶硼烷是研发抗癌药物的优良母核结构。 精氨酸酶（ARG）抑制剂 精氨酸酶是一种锰离子依赖性金属酶，可催化L-精氨酸水解为L-鸟氨酸和尿素，是尿素循环的最后一步关键酶（Caldwell 等，2015）。该酶存在两种同工酶：精氨酸酶1为胞质酶，在肝细胞中高表达；精氨酸酶2为线粒体酶，主要分布于肾脏。除了在肝脏的代谢功能外，精氨酸酶还是免疫功能的重要调控因子。该酶可与一氧化氮合酶竞争底物L-精氨酸，在肿瘤微环境中，髓系来源抑制性细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中精氨酸酶的高表达会导致L-精氨酸耗竭，进而引起T细胞失能、增殖抑制和抗肿瘤免疫抑制（Czystowska-Kuzmicz 等，2019）。多种癌症中精氨酸酶的活性升高与不良临床预后相关，这也使该酶成为免疫肿瘤学领域极具潜力的治疗靶点。 Mlynarski 等通过基于结构的药物设计和前药工程化技术，研发了一种含硼精氨酸酶抑制剂AZD0011（109，图6）（Mlynarski 等，2024）。AZD0011是一种强效脯氨酸衍生硼酸精氨酸酶抑制剂（化合物110，对精氨酸酶1的半抑制浓度=7 nM）的缬氨酸前药，利用肽转运体1/2的主动转运作用，显著提升了口服生物利用度（大鼠生物利用度=59%），解决了母药通透性低的问题。该化合物被机体吸收后，经酶解水解释放出活性抑制剂，其硼酸基团可与精氨酸酶活性中心的两个锰离子螯合，稳定酶的过渡态并阻断L-精氨酸的水解。这一抑制作用可提高肿瘤微环境中L-精氨酸的水平，无论是单药治疗还是与抗程序性死亡配体1联合治疗，均能在小鼠异种移植瘤模型中抑制肿瘤生长，证实了精氨酸酶是肿瘤代谢领域的可行治疗靶点。 细胞表面与细胞外受体靶点 细胞表面与细胞外受体通过介导细胞间通讯、信号转导和肿瘤微环境相互作用，在肿瘤进展中发挥关键作用。含硼化合物可形成可逆共价加合物、提升结合亲和力、改善药代动力学性质，因此成为靶向这类受体的潜力药物。本部分将介绍靶向关键受体系统的硼基治疗药物的最新研究进展，包括趋化因子受体、表皮生长因子受体及其他新兴靶点，阐述其在癌症治疗中的应用潜力。 趋化因子受体（CXCR1/2）抑制剂 趋化因子受体1和2因在疾病病理过程中的重要作用，成为药物研发的关键靶点（Busch-Petersen，2006）。作为G蛋白偶联受体，趋化因子受体1和2通过结合CXCL1、CXCL8等配体传递细胞外信号，引发构象变化并激活下游信号通路。二者的表达失调与肿瘤发生等疾病相关（Vandercappellen 等，2008）。研究表明，抑制趋化因子受体1和/或2对黑色素瘤（Singh 等，2009）、胰腺癌（Wang 等，2013）、结直肠癌（Varney 等，2011）等多种癌症具有治疗潜力。纳瓦利辛（111）、瑞帕利辛（112）等现有趋化因子受体1/2拮抗剂，目前正被研究用于慢性阻塞性肺疾病、哮喘、银屑病等疾病的治疗。 Schuler研究团队研发了一类新型靶向趋化因子受体1和2的双重变构拮抗剂，其结构特征为烟酰胺母核连接硼酸基团（Maeda 等，2014）。该团队的先导化合物SX-517（113，图7）是首个基于硼酸结构的趋化因子受体拮抗剂，在体内表现出强效的抗炎活性，但代谢稳定性不足的问题促使研究人员对其进行进一步优化。为解决这一问题，研究人员合成了第二代抑制剂SX-576（114），通过引入三氟甲氧基基团提升了化合物的稳定性（Maeda 等，2015），使其体内暴露量、体外抑制效价和代谢稳定性均得到显著改善。化合物114在大鼠和猴肝微粒体中具有高稳定性（分别为92%和95%），大鼠药代动力学研究显示，其体内暴露量显著优于纳瓦利辛（5.40 vs 0.39 μmol·h/L）。此外，该化合物能有效抑制中性粒细胞中的钙离子内流，并在小鼠炎症模型中降低总细胞数。 后续的构效关系研究研发出第三代含硼酸的氨基嘧啶衍生物——化合物115（图7）（Schuler 等，2015）。该化合物在溶解性和药理活性上均优于SX-576（114），对趋化因子受体1和2的半抑制浓度分别为7 nM和4 nM，远低于SX-576的31 nM和21 nM。同时，化合物115在人血浆中的稳定性显著提升，24小时后仍保留62%的结构完整性，而SX-576仅保留2%。这些研究进展为研发具有更优良药理性质、用于癌症和炎症性疾病治疗的趋化因子受体1/2靶向药物奠定了重要基础。 图7 趋化因子受体（CXCR1/2）拮抗剂的化学结构 表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂 表皮生长因子受体（又称ErbB1或HER-1）属于ErbB家族受体酪氨酸激酶，其信号通路的失调是多种癌症的特征，包括头颈部癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌和肾癌，且常由表皮生长因子受体的过表达引起。在脑肿瘤中，表皮生长因子受体的突变可导致其组成型激活；而在胰腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌和结直肠癌中，表皮生长因子、转化生长因子-α等配体的过表达会驱动表皮生长因子受体的信号激活（Kim和Muller，1999）。1994年，Fry 等发现了基于4-苯胺基喹唑啉结构的表皮生长因子受体抑制剂PD 153035（116，图8）（Fry 等，1994）。以此为基础，研究人员研发出了吉非替尼（117，易瑞沙）（Wakeling 等，2002）、厄洛替尼（118，特罗凯）（Shepherd 等，2005）等衍生物，这类可逆结合的表皮生长因子受体激酶抑制剂已获批用于非小细胞肺癌的治疗。拉帕替尼（119）是一种双靶点抑制剂，可同时靶向表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2，于2007年获批用于乳腺癌的治疗（Johnston和Leary，2006；Medina和Goodin，2008）。 为解决吉非替尼或厄洛替尼治疗非小细胞肺癌患者时出现的耐药问题，Ban 等于2009年研发了硼共轭4-苯胺基喹唑啉类抑制剂（Ban 等，2009）。基于结构生物学研究发现，半胱氨酸797的巯基与厄洛替尼的6位基团空间邻近（Stamos 等，2002；Blair 等，2007），研究人员设计了这类化合物（120-126，图8）。其中，化合物124和126表现出强效的表皮生长因子受体抑制活性（1 μM浓度下抑制率分别为63%和55%），活性优于其酯类衍生物。此外，化合物122、124和126能有效抑制表皮生长因子诱导的细胞外信号调节激酶和蛋白激酶B的磷酸化，并在A431细胞中抑制表皮生长因子受体的自磷酸化。化合物126对表皮生长因子受体的抑制作用可持续5小时以上，这一特性可能源于其硼酸基团与天冬氨酸800形成的共价键，以及与半胱氨酸775、甲硫氨酸793形成的氢键作用（图14f）。上述研究结果表明，硼共轭抑制剂有望提升表皮生长因子受体靶向癌症治疗的效果。 Couto 等以厄洛替尼为基础，引入二十面体硼簇，设计并合成了富含硼的4-苯胺基喹唑啉衍生物，用于靶向表皮生长因子受体治疗胶质瘤（Couto 等，2018）。研究人员在C6胶质瘤细胞系中测试了6种杂合化合物（127a-e和128，图8），其中化合物127a和127d表现出较强的活性，对C6胶质瘤细胞的半抑制浓度分别为30 μM和44 μM，对野生型表皮生长因子受体的纳摩尔级抑制活性半抑制浓度分别为2.3 nM和296.3 nM。分子对接研究显示，活性最强的化合物127a具有3-[1,2,3]三唑基-4-苯基基团，可与ATP结合环产生疏水相互作用；其碳硼烷簇可与表皮生长因子受体催化裂隙中C螺旋的谷氨酸762和DFG基序的天冬氨酸855形成氢键（图14g）。这些结果表明，富含硼的抑制剂在胶质瘤治疗中具有良好的应用前景。 图8 表皮生长因子受体抑制剂的化学结构 嘌呤能受体调节剂 嘌呤能受体包括P2Y和P2X亚型，参与细胞增殖、分化和凋亡等多种细胞过程，因其对肿瘤生物学行为的调控作用，成为癌症研究的重要靶点（White和Burnstock，2006）。腺苷和三磷酸腺苷传统上被认为是细胞内分子，而在肿瘤微环境中二者的浓度显著升高，可通过结合特异性受体——腺苷受体（P1）和三磷酸腺苷受体（P2）调控肿瘤进展。三磷酸腺苷通过P2受体发挥双重作用，既可促进也可抑制肿瘤生长，同时还能调节免疫细胞活性和肿瘤转移（Di Virgilio，2012）。嘌呤能信号通路的复杂调控特性，使其成为研发新型癌症治疗药物的潜在靶点。 在嘌呤能受体中，P2X7受体在诱导细胞凋亡中发挥关键作用。3'-O-（4-苯甲酰苯甲酰）腺苷5'-三磷酸（129，图9）（BzATP）是一种强效的P2X7受体配体，与该受体具有高结合亲和力，是受体研究中的重要工具药（Young 等，2007）。除天然配体外，模拟腺苷结构的合成激动剂、拮抗剂以及非核苷类结构的调节剂，被广泛应用于嘌呤能受体的研究和药物研发。近期研究探索了引入碳硼烷衍生物的腺苷类似物，用于增强对P1受体的调控，拓展了嘌呤能受体靶向治疗的研究范围。 腺苷（130）及其衍生物2'-脱氧腺苷（131）是经典的P2X7受体激动剂。Olejniczak 等合成了碳硼烷修饰的腺苷衍生物（化合物132，图9），将亲脂性碳硼烷药效团引入腺苷的8位（Olejniczak 等，2007）。该化合物的激动活性显著高于腺苷（130）和2'-脱氧腺苷（131），是碳硼烷衍生物用于增强P2X7受体激活的开创性研究。这一研究证实，硼基结构修饰在优化嘌呤能受体靶向癌症治疗药物方面具有巨大潜力。 图9 嘌呤能受体调节剂的化学结构 ABCG2转运体抑制剂 ABCG2（三磷酸腺苷结合盒G亚家族2蛋白，也被称为乳腺癌耐药蛋白BCRP）是一种ATP结合盒外排转运体，可将多种外源性物质、营养物质及化疗药物排出细胞，对胎盘、肠道、肝脏和血脑屏障等屏障组织起到保护作用（Westover和Li，2015年）。然而，其在肿瘤细胞中的过表达会导致细胞对细胞毒性药物、酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物，以及硼二吡咯亚甲基-金属偶联物等光动力治疗用光敏剂产生多药耐药性（MDR）（Kikani 等，2025年），这与患者预后不良、治疗效果降低密切相关。 Stockmann团队研发的2-碳硼烷基喹唑啉衍生物是该领域的一项重要进展，这类化合物将喹唑啉-4-胺药效团核心与闭式碳硼烷簇结合，增强了脂溶性、代谢稳定性，以及与ABCG2跨膜口袋的结合亲和力（Stockmann 等，2023年）。化合物133（图9）在喹唑啉骨架的2位带有间碳硼烷簇，作为一种高效、无毒性的人源ABCG2抑制剂，能有效逆转MDCKII-hABCG2细胞的多药耐药性——1 μM浓度下可使米托蒽醌的IC₅₀提升5.4倍，效果与Ko143相当。该化合物的活性源于碳硼烷簇与ABCG2结合口袋之间的疏水相互作用（分子对接计算的结合自由能ΔG=-9.5 kcal/mol），其活性优于氮碳硼烷区域异构体，也证实了2-碳硼烷基喹唑啉类化合物是极具潜力的硼杂化化疗药物研发平台。 Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂 FLT3（Fms样酪氨酸激酶3）是III类受体酪氨酸激酶，调控造血干/祖细胞的存活、增殖与分化（Song 等，2025年；Rataj 等，2025年）。其结构包含5个细胞外免疫球蛋白样结构域、1个跨膜区、1个近膜段，以及由激酶插入区分隔的2个胞内酪氨酸激酶结构域。配体诱导的二聚化会触发其自身磷酸化，并激活RAS/MAPK、PI3K/AKT和STAT5信号通路。激活突变（最常见的为内部串联重复突变FLT3-ITD或酪氨酸激酶结构域内的点突变）会导致FLT3发生不依赖配体的组成型激活，进而在30%~40%的急性髓系白血病（AML）病例中驱动白血病发生。 Introvigne团队通过对自主构建的结构多样的硼酸化合物库进行筛选，研发出α-三唑基硼酸类化合物，作为一类新型FLT3抑制剂（Introvigne 等，2024年）。这类化合物在FLT3-ITD驱动的MV-4-11和MOLM-14白血病细胞中表现出低微摩尔级的抑制活性和较强的细胞效价，其中化合物135（图9）的活性最强（在MOLM-14细胞中IC₅₀=0.68 μM）。该类化合物在野生型FLT3的HL-60对照细胞中无活性，证实了其靶点选择性。分子对接研究表明，该类化合物与奎扎替尼（136）在FLT3激酶结构域中的结合模式一致：硼酸母核与保守的Lys644-Glu661盐桥形成氢键，并与Phe691和Phe830发生π-堆积相互作用，这支持了其可逆共价结合的作用机制。上述研究结果证实，α-三唑基硼酸类化合物是新型的硼基FLT3抑制骨架，也凸显了可逆共价化学在克服AML治疗耐药性中的潜力。 乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂 乙酰胆碱酯酶（AChE）是一种丝氨酸水解酶，其活性位点内的高效催化三联体（丝氨酸-组氨酸-谷氨酸）可将乙酰胆碱裂解为乙酸和胆碱，从而快速终止胆碱能信号传导（Quinn，1987年）。乙酰胆碱酯酶主要定位于神经肌肉接头、胆碱能突触和红细胞膜，同时也在非神经组织中表达，调控细胞凋亡、增殖和黏附过程（Soreq和Seidman，2021年）。近期，Ahmed团队研究发现，乳腺癌、结直肠癌和血液系统恶性肿瘤等多种癌症中，乙酰胆碱酯酶的活性显著降低（癌症组平均活性为53.4%，对照组为93.8%），这与氧化应激和凋亡小体形成障碍相关（Ahmed 等，2024年）。该发现表明，乙酰胆碱酯酶的下调可能促进肿瘤细胞存活，这也使其成为兼具抑瘤作用的酶和癌症诊断生物标志物。 基于此，Onder团队研发出硼基乙酰胆碱酯酶抑制剂，作为同时治疗阿尔茨海默病和癌症的双效药物（Onder 等，2025年）。姜黄素类化合物137（图9）表现出高效的乙酰胆碱酯酶抑制活性（IC₅₀=23 nM，优于多奈哌齐的28 nM），同时对乳腺癌细胞系具有中等细胞毒性（对MCF-7和BT20细胞的IC₅₀分别为41 μM和42 μM）。分子动力学（MD）模拟显示，该化合物可与乙酰胆碱酯酶活性位点稳定结合，并与Tyr124、Tyr337和Trp86形成关键相互作用。MM/GBSA计算进一步证实，其结合自由能（-88.89 kcal/mol）优于姜黄素（-67.87 kcal/mol）和他克林（-56.67 kcal/mol），凸显了硼母核对提升结合亲和力和稳定性的作用。上述结果表明，该化合物是研发多靶点治疗药物的潜在先导化合物。 核受体靶点 核受体是配体激活的转录因子，调控细胞增殖、分化和凋亡等关键细胞过程的基因表达，因此成为癌症治疗中的重要靶点。这类受体定位于细胞质或细胞核内，可响应雌激素、维生素等内源性配体，进而影响肿瘤的发生和发展。含硼分子已被证实是新型的核受体调节剂，其能提升结合亲和力、改善药代动力学性质，并克服传统治疗的耐药性。本部分将探讨靶向关键核受体的硼基治疗药物研究进展，包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）和视黄酸受体，阐述其在肿瘤学中的应用潜力。 雌激素受体（ER）调节剂 雌激素受体（ER）是癌症治疗的核心靶点，尤其在乳腺癌中，约三分之二的病例存在ER过表达（Ariazi 等，2006年）。雌激素受体分为ERα和ERβ两种亚型，分别由ESR1和ESR2基因编码（Clusan 等，2023年）。ERα驱动ER阳性乳腺癌的细胞增殖，也是ER拮抗剂的作用靶点；而ERβ的作用尚不明确，常与ER阴性肿瘤相关（Matthews，2003年）。雌激素与ERα或ERβ结合后会诱导受体二聚化并发生核转位，随后受体与雌激素反应元件（ERE）相互作用调控基因表达（Klinge，2001年）。该过程会调控细胞周期进程、细胞凋亡、DNA修复和血管生成，进而促进激素依赖性癌症的细胞增殖和存活（Chimento 等，2022年）。 图10 雌激素受体（ER）配体的结构 ER阳性乳腺癌的治疗核心是阻断ER信号通路。选择性雌激素受体调节剂（SERM）如他莫昔芬（138，图10）可竞争性抑制雌激素与受体的结合（Dhingra，1999年）；而选择性雌激素受体降解剂（SERD）如氟维司群（140）既能阻断雌激素结合，又能诱导ER降解（Hernando 等，2021年）。这类治疗药物显著改善了激素依赖性乳腺癌患者的预后：他莫昔芬具有口服生物利用度，而氟维司群因口服效价低，需肌内注射给药，且250 mg每月一次的剂量下需超3个月才能达到稳态血药浓度，其临床应用因此受限（Lai 等，2015年；Nathan和Schmid，2017年）。 为解决氟维司群的上述局限性，刘课题组合成了ZB716（141，图10）——一种在C3位引入硼酸母核的口服生物利用型SERD（Liu 等，2016年）。该结构修饰以硼酸取代了氟维司群C3位的羟基，可抑制葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢，同时通过与糖类和糖蛋白形成可逆复合物提升稳定性（Yang 等，2003年；Ellis 等，2012年）。在T47D-kb-Luc细胞中，ZB716的抗雌激素效价与氟维司群相当（IC₅₀分别为4.1 nM和4.8 nM），并对他莫昔芬耐药的T47D/PKCα和MCF-7/TamR细胞表现出显著的抗增殖作用（IC₅₀分别为69 nM和37 nM，氟维司群则为44 nM和42 nM）。ZB716具有更优的生物利用度和更长的半衰期，是治疗激素依赖性癌症极具潜力的口服替代药物。 在ZB716的基础上，研究人员以GW7604（142）为母核，合成了另一款SERD药物GLL398（144，图10）（Liu 等，2017年）。GW7604是一种改良型非甾体类SERD，通过引入羟基基团，其活性优于前体化合物GW5638（143）（Bentrem 等，2001年），但因代谢相关问题，其研发进程被迫暂停（Lai 等，2015年）。为解决该问题，刘课题组将GW7604的羟基替换为硼酸母核，在阻断II相代谢的同时保留其药理活性。化合物144对ERα的结合亲和力较化合物142提升近10倍，且在MCF-7细胞和他莫昔芬耐药的MCF-7/TamR细胞中表现出相当的抗增殖作用（Zhou 等，2012年）。蛋白质免疫印迹分析证实，化合物144可呈剂量依赖性下调ERα表达，且活性略强于对照药物。大鼠药代动力学研究显示，化合物144的口服生物利用度显著提升：给药1小时后血药浓度达峰，峰值为3.51 μg/mL；而化合物142给药3小时后达峰，峰值仅为0.27 μg/mL。 2001年，远藤课题组研发出含碳硼烷的ER激动剂（化合物145a-g，图10），这类非甾体类调节剂结构简化，无碳手性中心（Endo 等，2001年）。其中，化合物145c（BE120）在体外的ER转录激活活性比17β-雌二醇高1.5~2倍，荧光素酶报告基因实验证实了其对ERα的结合亲和力。该化合物的优异活性凸显了碳硼烷笼在增强受体相互作用中的作用。 已有多项研究解析了ERα-配体复合物的三维结构，如他莫昔芬（138）、雷洛昔芬（147）与人源ERα配体结合域（hERαLBD）的复合物结构（Liu 等，2002年；Pearce 等，2003年）。基于此，远藤课题组研发出带有邻碳硼烷和间碳硼烷骨架的非甾体类ER拮抗剂（化合物148~152，图10），其芳香核的对位或间位带有羟基基团（Endo 等，2003年）。所有化合物均能拮抗17β-雌二醇的作用，其中化合物150和152在1 μM浓度下几乎能完全抑制其转录反应；BE262（148）及双（羟苯基）-邻碳硼烷类化合物（149和151）呈剂量依赖性的拮抗作用，但效价相对较低。 2021年，Sedlák团队为硼中子俘获治疗（BNCT）研发出ERβ选择性激动剂（化合物153~155，图10），对碳硼烷核心的对位进行了结构修饰（Sedlák 等，2021年）。这类化合物对ERβ的选择性提升，对ERβ的结合亲和力（Kd分别为32 nM、30 nM和29 nM）高于ERα（Kd分别为191 nM、173 nM和513 nM）；其中化合物155对ERβ的选择性达296倍（对ERα的EC₅₀为18061 nM，对ERβ的EC₅₀为61 nM）。该化合物对其他17种核受体均无活性，且与化合物153、154一样，对9种细胞色素P450（CYP450）同工酶无抑制作用，表明其脱靶作用极小。上述发现证实，碳硼烷类化合物是高特异性的ERβ选择性激动剂，适用于硼中子俘获治疗和靶向癌症治疗。 雄激素受体（AR）拮抗剂 雄激素受体（AR）是一种核受体和转录因子，对雄性生殖系统的发育和维持至关重要，同时调控前列腺生长、体毛生成、痤疮发生以及肌肉和骨骼发育（Cooke 等，1991年）。AR在前列腺癌的发生和发展中起关键作用，即使在雄激素非依赖或激素难治性阶段，其仍保持活性（Heinlein和Chang，2004年）。流行病学研究显示，约80%~90%的前列腺癌初诊时为雄激素依赖性，这也推动了降低血清雄激素水平或抑制AR活性的内分泌治疗发展（Denis和Griffiths，2000年）。然而，AR的配体特异性突变会使其在抗雄激素药物或其他激素作用下仍能激活，进而驱动癌症进展并产生治疗耐药性。上述因素凸显了AR在前列腺癌和雄激素依赖性疾病中的重要性，也使其成为重要的治疗靶点。 图11 雄激素受体（AR）配体的结构 内源性AR激动剂（图11）如睾酮（156）和5α-二氢睾酮（157，DHT）可用于治疗再生障碍性贫血等疾病；而AR拮抗剂则是治疗雄激素信号依赖性疾病的关键药物（Zhi和Martinborough，2001年）。醋酸环丙孕酮（158，色普龙，图11）与睾酮结构相似，可用于治疗转移性前列腺癌，但因对类固醇受体具有广谱活性，会产生副作用（Thorpe 等，1996年）。非甾体类AR拮抗剂（图11）如氟他胺（159，氟利坦）、羟基氟他胺（160）和R-比卡鲁胺（161，康士得）安全性更高，是临床首选药物（Kaisary，1994年）。 藤井团队研发出含碳硼烷的AR配体化合物162（图11），用于治疗雄激素依赖性疾病（Fujii 等，2005b）。该化合物摒弃了色普龙（158）等药物的类固醇骨架，以碳硼烷为核心，同时保留了与睾酮（156）相似的环己酮母核。结合实验显示，10 μM浓度的化合物162可将4 nM [³H]标记的二氢睾酮（[³H]DHT）的结合率抑制81%；且其能呈剂量依赖性抑制DHT诱导的转录反应，活性与氟他胺（159）相当。在睾酮刺激的SC-3细胞中，化合物162的增殖抑制活性与羟基氟他胺（160）相近，竞争结合实验证实了二者相当的结合亲和力。化合物162的碳硼烷母核可嵌入AR配体结合口袋的疏水区域，这是其活性提升的重要原因。 在上述研究基础上，研究人员合成了一系列碳硼烷衍生物（图11），以氰苯基和硝基苯基取代了环己烯酮基团（Fujii 等，2005a；Ohta 等，2008年）。其中，BA321（163）和BA341（164）的活性最强，构效关系（SAR）研究显示，间位取代的硝基和氰基衍生物活性优于对位取代物。转录实验表明，化合物163和164的拮抗效价较羟基氟他胺（160）提升超10倍，凸显了碳硼烷母核的结构优势。 后藤团队研发出带有硝基或氰基取代基的苄基型碳硼烷衍生物（化合物165~167，图11）（Goto 等，2005年），这类化合物能呈剂量依赖性抑制0.1 nM DHT（157）诱导的转录反应。带有对位碳硼烷笼和羟甲基的衍生物，其AR拮抗活性强于间碳硼烷衍生物；化合物165、166、167的IC₅₀分别为0.96 nM、0.85 nM和0.83 nM，与氟他胺（159，IC₅₀=0.63 nM）接近，证实了其优异的竞争活性。 近期，该团队研发出BA612（168）和BA632（169）作为AR拮抗剂，利用碳硼烷笼与AR配体结合域（hARLBD）残基（Met895和Phe876）之间的空间位阻发挥作用（Goto 等，2010年）。通过在乙醇基团上延伸对氟苯环，该类化合物在AR转录激活实验中的IC₅₀达1.3 μM。细胞增殖抑制实验显示，化合物168对SC-3和LNCaP细胞的GI₅₀分别为0.26 μM和0.42 μM，化合物169则分别为0.28 μM和0.38 μM。体积较大的碳硼烷骨架可能破坏AR配体结合域的12号螺旋，进而增强拮抗作用。因此，化合物168和169是潜在的完全AR拮抗剂，有望用于治疗抗雄激素撤退综合征。 视黄酸受体（RAR）和视黄醇X受体（RXR） 视黄酸受体（RAR）和视黄醇X受体（RXR）在调控细胞生长、分化、存活和凋亡中起关键作用，二者结合配体后形成RAR-RXR异二聚体，进而调控关键信号通路（Mey，2017年）。视黄醇类化合物是维生素A的衍生物，可通过抑制肿瘤生长、促进细胞分化发挥抗癌作用，在癌症预防和治疗中具有潜力（Tang和Gudas，2011年）。RAR和RXR均分为α、β、γ三种亚型，可结合全反式视黄酸（170）、9-顺式视黄酸（171）等内源性配体（图12）。AM80（172）等RAR激动剂可激活RAR-RXR异二聚体，而PA024（173）等RXR激动剂即使在低浓度下也能增强其激活效果；与之相反，RXR选择性拮抗剂PA452（174）为基因调控和治疗应用研究提供了重要依据（Kagechika和Shudo，2005年）。 图12 视黄酸受体和视黄醇X受体调节剂的结构 大田团队在高效RAR激动剂BR503（177，图12）的基础上，合成了引入碳硼烷疏水母核的新型RXR拮抗剂（Ohta 等，2004年）。通过对DA010（175）进行系统的构效关系研究（Ohta 等，1998年），研究人员发现DA113（176）是一种RXR特异性激动剂，并得出结论：RAR配体倾向于平面结构，而RXR配体则更偏好扭曲构象。基于该发现，研究人员研发出化合物178和179系列作为RXR调节剂（图12）。在HL-60细胞中，除无活性的化合物178e外，其余化合物均能呈剂量依赖性抑制AM80（172）和PA024（173）诱导的细胞分化；转录激活实验证实，这类化合物是RAR-RXR异二聚体中的RXR拮抗剂。其中化合物179b的活性最强，可选择性抑制RARβ和RXR的活性，而不影响AM80对RARα和RARγ的激活，表明178和179系列化合物能有效阻断RXR激动剂在RAR-RXR异二聚体中的协同作用。 其他分子靶点 除酶类和受体类靶点外，含硼化合物还能作用于多种与癌症进展相关的非酶、非受体分子靶点。这类靶点通常发挥结构或调控功能，影响肿瘤细胞分裂、存活、炎症反应和成像潜力。本部分将探讨靶向微管蛋白聚合、缺氧诱导因子（HIF）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转运蛋白（TSPO）的硼基调节剂，全面阐述其在肿瘤学中的作用。 微管蛋白 微管是细胞骨架的重要组成部分，由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体形成的长丝状结构，在维持细胞形态、介导细胞内运输、参与信号通路和调控细胞分裂（尤其是有丝分裂）中起核心作用（Katsetos和Draber，2012年）。由于其在细胞分裂中的关键作用，微管成为抗癌药物的重要靶点。抗有丝分裂药物（图13）如考布他汀A-4（180）、紫杉醇（181）、秋水仙碱（182）和诺考达唑（183），可通过结合微管蛋白的不同位点破坏微管动力学，因此具有良好的抗癌疗效（Čermák 等，2020年）。其中，考布他汀A-4可使微管解聚，诱导细胞骨架改变，进而增强血管通透性、破坏肿瘤血供（West和Price，2004年）。 基于此，中村团队合成了考布他汀A-4衍生物（化合物184~188，图13），以硼酸母核取代其羟基，同时保留顺式二苯乙烯结构（Nakamura 等，2006年）。研究人员通过B-16小鼠黑色素瘤细胞和1-87人肺癌细胞系的IC₅₀值评估其活性，其中化合物186和187的活性最强，效价达纳摩尔级：化合物186对B-16和1-87细胞的IC₅₀分别为6.3 nM和13 nM，化合物187则分别为19 nM和28 nM。与之相反，以羧酸基团模拟硼酸的化合物188活性显著降低，IC₅₀达110 μM。此外，化合物186和187能显著抑制微管蛋白聚合，而化合物184、185和188则无明显抑制作用。上述发现表明，将硼酸母核作为结构修饰基团，是研发靶向微管的抗癌药物的有效策略。 缺氧诱导因子（HIF） 缺氧是指细胞内氧供不足的状态，会威胁细胞和机体的存活。缺氧诱导因子（HIF）是介导细胞缺氧适应性反应的核心分子，由氧敏感的α亚基（HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α）和β亚基（芳香烃受体核转位蛋白ARNT）组成。常氧条件下，脯氨酰羟化酶会对HIF-α进行羟化修饰，使其通过VHL介导的泛素-蛋白酶体途径降解（Maxwell 等，1999年）；而在肿瘤缺氧微环境中，HIF-α会稳定存在并激活下游基因，驱动血管生成、代谢重编程和细胞存活，进而促进癌症进展和治疗耐药性（Semenza，2003年）。冯·希佩尔-林道（VHL）蛋白是E3泛素连接酶的关键组分，在调控HIF水平中起核心作用。VHL基因突变会导致其功能丧失，使HIF持续激活，进而引发VHL病和肾细胞癌（RCC）（Tsuji 等，2000年；Raval 等，2005年）。HIF的异常激活会加速肿瘤生长，因此HIF信号通路成为重要的治疗靶点，尤其适用于氧感知机制异常的癌症。 近期研究已研发出多种HIF-1抑制剂（图13），包括拓扑替康（189）、PX-478（190）、AC1-001（191）和AC1-004（192）。元团队研发的AC1系列化合物带有芳氧基乙酰氨基苯甲酸和苯并咪唑母核，表现出显著的HIF-1抑制活性（Won 等，2009年）。清水团队以AC1-001（191）为母核，合成了一系列苯氧乙酰胺硼酸衍生物（化合物193198，图13）作为HIF-1α抑制剂（Shimizu 等，2010年）。研究人员以AC1-001为参照，评估了该类化合物对缺氧诱导的HIF-1转录活性的抑制作用，并测定了其在HeLa细胞中的GI₅₀值。结果显示，化合物193ac和194ac的活性极低（IC₅₀>90 μM），而化合物193de、194d~e、195和196的对位带有大体积取代基，活性显著提升，其中化合物195和196的IC₅₀与AC1-001（3.1 μM）相当。值得注意的是，含碳硼烷的化合物197和198抑制活性显著，IC₅₀分别为1.7 μM和0.74 μM；其中GN26361（198）在HeLa细胞中的GI₅₀为16.2 μM，能呈剂量依赖性显著降低HIF-1α水平，且不影响HIF-1β的表达，凸显了硼元素在优化HIF-1α抑制活性中的优势。 肿瘤坏死因子α（TNF-α） 肿瘤坏死因子α（TNF-α）是炎症和细胞存活（包括凋亡）通路中的关键蛋白，可通过多种机制促进肿瘤生长，尤其是通过与邻近细胞的自分泌作用，增加基因组损伤并提高恶性或癌前细胞的存活率（Szlosarek 等，2006年）。TNF-α的表达还能诱导细胞因子和趋化因子的产生，进而触发血管生成，促进癌症进展。因此，抑制TNF-α成为抑制肿瘤生长和相关疾病的潜在策略（Miyachi 等，1997年）。 邻苯二甲酰亚胺类化合物可通过抑制TNF-α的产生发挥调控作用，成为癌症治疗的潜在候选药物（Szlosarek 等，2006年）。辻团队研发出多种邻苯二甲酰亚胺类化合物（图13），包括N-苯基邻苯二甲酰亚胺类化合物、金刚烷基取代的邻苯二甲酰亚胺（化合物202）以及碳硼烷衍生物（化合物203和204）（Tsuji 等，2000年）。研究人员进一步分析了化合物199和204的TNF-α抑制活性，发现化合物204的活性较199~203提升100倍。这一显著提升表明，在现有化合物中引入碳硼烷结构可大幅增强治疗活性，也凸显了其在TNF-α相关疾病临床治疗中的潜力。 转运蛋白（外周苯二氮䓬受体，TSPO，PBR） 转运蛋白（TSPO）最初被称为外周型苯二氮䓬受体（PBR），1977年因在中枢神经系统的γ-氨基丁酸A型（GABA_A）受体外与地西泮具有结合亲和力而被发现（Braestrup 等，1977年）。该蛋白由169个氨基酸组成，主要定位于线粒体外膜，调控类固醇生成、细胞增殖（正常细胞和癌细胞）和细胞凋亡。其结构包含5个α-螺旋跨膜结构域，可与线粒体通透性转换孔（MPTP）相关蛋白相互作用，调控细胞凋亡和坏死通路（Papadopoulos 等，2006年）。TSPO可结合胆固醇、卟啉、地西泮结合抑制剂等内源性配体，与苯二氮䓬类化合物也具有中等结合亲和力，同时还能与异喹啉甲酰胺、吡唑并嘧啶等多种合成配体相互作用。基因敲除实验（Tspo⁻/⁻）证实，TSPO对细胞内环境稳态、线粒体功能和细胞死亡调控至关重要（Fan 等，2015年）。上述发现表明，TSPO配体有望成为治疗对传统化疗耐药的晚期转移性癌症的新型药物（Austin 等，2013年）。 卡佩利团队为硼中子俘获治疗（BNCT）研发出碳硼烷偶联的2-喹啉甲酰胺类TSPO配体，充分利用了碳硼烷的独特性质（Cappelli 等，2010年）。研究人员以高亲和力TSPO配体PK11195（205，图13）为母核，合成了一系列衍生物，包括含碳硼烷的化合物207和氟取代的化合物208，二者的IC₅₀分别为73 nM和0.11 nM。化合物207的硼递送效率优异，成为硼中子俘获治疗的重点研发候选药物。研究人员还检测了化合物209等衍生物在结直肠癌和乳腺癌细胞中的细胞内硼摄取量，结果显示，培养基中仅需8 ppm的化合物207即可实现高效的硼富集，而常用的硼苯丙氨酸（BPA）则需要40 ppm（Barth 等，2024年）。化合物207和209均毒性低，且能在肿瘤细胞中有效富集硼元素；尽管化合物209的TSPO结合亲和力略有降低，但其细胞毒性更低，且可作为¹⁹F磁共振成像（MRI）试剂，使其在体内硼中子俘获治疗研究中更具优势。 图13 靶向其他靶点的含硼配体结构（微管蛋白、HIF、TNF-α及TSPO） 图14 A 化合物41与蛋白酶体β5亚基活性位点的结合模式：硼酸与Thr1的羟基形成四面体加合物，并通过与Arg19、Thr21、Lys33、Gly47和Ala49的氢键（黄色虚线标注）稳定结合（转载自Shi 等，2016年，版权归2016年爱思唯尔有限公司所有）；B 化合物58与DYRK1A的结合模式：硼酸母核介导其与Lys188、Leu241和Glu239形成氢键（绿色虚线标注），并与Val173、Leu294和Val306发生π-烷基相互作用（粉色虚线标注）（Hiller 等，2018年）；C 化合物80与CDK2的ATP结合口袋的结合模式：与Glu81、Leu83和Ile10形成氢键（绿色虚线标注）（Zhao 等，2017年）；D 化合物85与碳酸酐酶IX（CA IX）活性位点的结合结构：磺酰胺母核与Zn²⁺和Thr198配位，碳硼烷则嵌入由Val121和Leu197构成的疏水口袋（Dvořanová 等，2020年）；E 化合物103与人源二氢叶酸还原酶（hDHFR）的结合模式：二氨基嘧啶母核与Glu30形成氢键（绿色虚线标注）（Reynolds 等，2007年）；F 化合物126与EGFR激酶结构域的结合模式：与Cys775、Thr790和Met793形成氢键（点线标注）（Ban 等，2009年）；G 化合物127a与EGFR的结合模式（橙色：ATP结合环；绿色：Cα螺旋；紫色：DFG基序；红色：催化环）：与Glu762、Asp855和Thr854形成多个氢键相互作用（转载自Couto 等，2018年，版权归2018年威利-维克希出版集团所有） 硼基药物的临床局限性、挑战与未来发展方向 硼基治疗药物凭借其高效性、可逆结合性和结构多样性，成为一类极具潜力的抗癌药物，硼替佐米（化合物1）在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的成功就是典型例证。然而，其临床应用仍受耐药机制、脱靶效应等诸多局限性制约，同时还面临着研发层面的诸多挑战，需逐一解决才能充分发挥其在肿瘤学中的应用潜力。 临床局限性 耐药机制是硼基药物临床应用的关键障碍，尤其是以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂，其是多发性骨髓瘤治疗的基石药物。临床耐药的主要原因是蛋白酶体β5亚基的突变（如PSMB5 G322A），该突变会破坏硼替佐米与催化性Thr1残基的可逆共价结合，导致其效价降低（Lü和Wang，2013年）。P-糖蛋白（P-gp）等外排泵的上调会加速药物清除，而NRF2介导的氧化应激反应等代偿通路则会进一步降低复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。伊沙佐米（化合物3）、地兰佐米（化合物4）等新一代抑制剂虽改善了药代动力学性质和耐受性，但在耐药患者群体中的疗效仍有限（Teicher和Tomaszewski，2015年）。 脱靶效应进一步限制了硼基药物的临床应用，这主要由硼元素的广谱反应性导致。硼替佐米引发的周围神经病变是剂量限制性毒性，其原因是硼替佐米对丝氨酸蛋白酶的脱靶抑制和线粒体损伤，而健康细胞中蛋白酶体的非选择性激活会加剧该毒性（Argyriou 等，2008年）。同样，二肽基肽酶（DPP）抑制剂他拉波替（化合物90）因对DPP同工酶的非特异性抑制，引发细胞因子风暴样毒性，其III期临床试验因此终止（Eager 等，2009年）。上述案例表明，硼元素的亲电性虽能实现靶点结合，但也可能引发不良反应，缩小治疗窗。 研发挑战 硼元素曾因被认为具有毒性和不稳定性而被忽视，而硼替佐米的成功应用推动了其在肿瘤学领域的研究热潮。作为路易斯酸的硼酸，以及具有多硼结构的碳硼烷，能作用于多种肿瘤相关靶点，包括适用于硼中子俘获治疗的靶点（Hawthorne，1993年；Hughes，2022年；Barth 等，2024年）。值得关注的是，António团队近期强调，硼酸的动态和刺激响应型配位化学可被巧妙利用，设计出对肿瘤相关刺激（如pH、谷胱甘肽、活性氧）响应的功能性药物偶联物，从而最大限度降低脱靶毒性，提升硼基治疗药物的精准性（António 等，2025年）。尽管如此，硼基药物的研发仍面临以下挑战： 1.合成与优化难度大：设计具有最优药理性质的硼基化合物过程复杂，需开发可规模化、低成本的合成路线，才能将实验室研究成果转化为临床应用； 2.靶向选择性与脱靶效应：需通过深入的构效关系研究和分子对接模拟优化结合亲和力，实现肿瘤特异性靶向，同时最大限度降低脱靶效应； 3.药代动力学与毒性特征：尽管硼基药物在体外和体内实验中表现出良好效果，但其药代动力学稳定性、生物利用度和毒性特征仍需通过药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）优化进一步改善； 4.与新兴技术的整合：将硼基化合物与免疫治疗、脂质纳米粒（LNP）递送系统等创新治疗手段结合，或能提升其疗效和特异性，利用这种协同作用有望改善治疗效果。 通过创新策略可缓解上述局限性：例如化合物43是高选择性抑制剂，对蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性具有高特异性（在MDA-MB-231细胞中IC₅₀=7 nM），在保持效价的同时降低了脱靶效应；联合治疗可提升耐药模型中的疗效，硼替佐米的临床前研究已证实了这一点（Chauhan 等，2011年）。通过跨学科研究解决这些挑战，硼基治疗药物有望发展为更安全、高效的治疗手段，推动肿瘤学治疗的变革（图14）。 硼基治疗药物在肿瘤学中的未来发展，取决于当前挑战的解决和新兴机遇的把握。化学设计、递送系统和治疗联合方案的进步，有望扩大其临床应用范围。通过持续探索这些方向，硼基药物有望突破现有制约，成为精准、高效、多功能的癌症治疗方案。化学、药理学和临床科学的跨学科合作，是将这些创新转化为变革性癌症治疗手段的关键，也将奠定硼元素在肿瘤学未来发展中的核心地位。 实用指导要点 药物化学家实践要点 Ø调控硼元素的解离常数pKa（7~9），平衡可逆共价结合能力与血浆稳定性； Ø优先在硼酸或苯并氧硼杂环戊烷骨架上引入大体积疏水取代基，提升选择性并降低脱靶毒性； Ø采用柠檬酸盐或环状硼酸酯前药策略，掩蔽B(OH)₂基团，延长药物半衰期； Ø利用1,2-氮硼杂苯和碳硼烷生物电子等排体，增强与铰链区的结合或提升疏水口袋占有率； Ø将硼元素与亲电弹头结合，实现药物驻留时间的调控和双重反应性； Ø引入富杂原子连接基或脯氨酸骨架，最大限度降低氧化或水解降解； Ø整合基于人工智能/机器学习的理化性质预测技术，并参考补充表S3进行全新骨架设计。 临床医生实践要点 Ø关键疗效终点：无进展生存期、缓解持续时间和肿瘤组织¹⁰B摄取量（>20 μg/g）； Ø剂量限制性毒性：周围神经病变（蛋白酶体抑制剂）、轻度肝酶升高（核受体靶向药物）、黏膜炎/血细胞减少（硼中子俘获治疗药物）； Ø药物相互作用（DDI）：使用硼替佐米/伊沙佐米时，需监测CYP3A4和P-糖蛋白活性；碳硼烷类药物的细胞色素P450代谢作用微弱； Ø制剂与患者依从性：口服硼基前药可提升患者依从性，降低不良反应； Ø临床试验设计重点：将蛋白酶体抑制率>80%作为药效学标志物；在硼中子俘获治疗试验中整合正电子发射断层扫描（PET）/电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）硼定量技术；采用口服-静脉给药桥接方案，并与免疫治疗或内分泌治疗联合； Ø监管前景：依托已获批硼基药物的研究基础，为难治性肿瘤的硼基药物研发争取快速审批通道。 结论 硼基化合物已成为药物化学领域的变革性力量，其独特的化学性质为研发创新治疗药物提供了支撑。硼基化合物能形成可逆共价键并选择性结合生物分子靶点，这一独特能力使其成为研发癌症相关关键蛋白高效抑制剂的理想选择，靶点涵盖胞内酶、细胞表面受体、核激素受体和其他分子靶点。本综述详细阐述了硼基治疗药物如何解决传统抗癌药物的耐药性、生物利用度不佳、脱靶效应等关键局限性。这些研究进展凸显了硼元素在提升药物效价、选择性和药代动力学性质中的作用，前药策略和生物电子等排体设计就是典型例证。 除直接的治疗应用外，硼化学在癌症诊断和诊疗一体化中的应用也日益重要。以碳硼烷类药物为基础的硼中子俘获治疗（BNCT）就是典型代表，为胶质母细胞瘤等癌症提供了肿瘤选择性治疗方案；而富硼化合物则能提升成像和治疗监测的效果。这些创新成果实现了治疗与诊断的结合，推动了精准肿瘤学的发展。 本综述以治疗靶点为分类依据，系统梳理了硼基药物的研究进展，明确了其构效关系和作用机制。这一基于靶点的框架整合了最新研究成果，在前人研究基础上，全面阐述了硼元素在肿瘤学中的应用潜力。尽管取得了上述进展，硼基药物的研发仍面临合成复杂、药代动力学优化、肿瘤特异性靶向等挑战。解决这些障碍需要跨学科合作、合成方法学的进步，以及与免疫治疗等前沿技术的整合。 展望未来，硼基治疗药物在癌症治疗中具有巨大潜力。随着创新研究的持续开展和研发策略的不断优化，这类化合物有望重新定义癌症治疗模式，为患者提供更安全、高效的治疗选择，最终改善患者预后，推动癌症治疗领域的前沿发展。                            END                             译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

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