CACNA1H

近日，Jazz Pharmaceuticals公布了2b期临床试验（NCT05122650）的顶线结果，该试验评估了Suvecaltamide（JZP385）对成人特发性震颤（ET）患者的疗效和安全性，Suvecaltamide是一种研究阶段的高选择性、状态依赖性T型钙通道调节剂。与安慰剂相比，Suvecaltamide在30毫克剂量下，在主要终点（第12周特发性震颤评定量表（TETRAS）改良综合结局评分相对基线的变化）和关键次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上没有达到统计学意义。 虽然没有统计学意义，但与安慰剂相比，30毫克剂量组的主要终点和关键次要终点均观察到数值上的改善。安慰剂组从基线到第12周的改善也超出了公司的预期，并且高于之前Suvecaltamide的T-CALM试验中观察到安慰剂组的改善结果。 Jazz公司表示，正在对数据进行评估以更好地了解试验结果，并等待Suvecaltamide治疗帕金森病震颤的试验结果，以确定该计划的下一步行动。帕金森病震颤试验（NCT05642442）正在进行中，预计结果将于 2025 年第一季度公布。 Suvecaltamide耐受性良好，总体安全性与之前的研究一致，未观察到新的安全信号。最常见的治疗引起的不良事件（TEAE）是头晕、头痛、感觉异常、腹泻和失眠。这些不良事件的严重程度以轻度至中度为主，1名受试患者发生了治疗相关的严重不良事件。 2b期临床试验（NCT05122650）是一项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，该试验随机招募了来自4个国家的420名参与者，评估每日一次口服10、20和30毫克Suvecaltamide或安慰剂的疗效和安全性。主要终点（TETRAS改良综合结局评分）代表TETRAS-ADL分量表中第1-11项与TETRAS-PS量表中第6+7项（分别为螺旋和笔迹评估）相结合，并进行了评分修改。试验中的关键次要终点测量了CGI-S得分提高≥1分的参与者百分比。 Suvecaltamide（原称为：JZP385）是一种处于研究阶段、高度选择性和状态依赖性的T型钙通道（Cav3）调节剂。T型钙通道在大脑控制肌肉运动中发挥作用。Suvecaltamide优先结合以稳定通道的特定构象并降低活性。suvecaltamide在帕金森病震颤中的2期概念验证试验正在进行。 ▲suvecaltamide结构式 2019年8月，Jazz宣布以3.125亿美元（包括5250万美元首付款，与临床、监管和商业2.6 亿美元里程碑）收购Cavion并获得Cavion公司领先的Cav3钙离子通道调节剂Suvecaltamide（CX-8998），作为ET、帕金森病震颤的潜在治疗药物。以此拓展Jazz公司的睡眠和神经科学产品线，将业务扩展到运动障碍领域。 Cav3亚家族也被称为T型钙通道，包括Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3亚型，T型钙离子通道阻滞剂在疼痛、癫痫和震颤症等疾病的药物研发中具有重要意义。已获批的T型钙离子通道阻滞剂包括乙琥胺（Ethosuximide）和米贝地尔（Mibefradil）等，分别用于抗癫痫，以及高血压、慢性稳定型心绞痛的治疗。 ▲Suvecaltamide结构式 同时，目前各种具有新型化学骨架的Cav3小靶向分子作为潜在的镇痛候选药物正在进行研究，例如Z944、ABT-639、TTA-A2、TTA-P2、ML218和ACT-709478、NBI-827104。 ▲研究阶段的Cav3小靶向分子结构式 目前临床阶段的Cav3钙离子阻滞剂主要用于震颤、抗癫痫的治疗，其中Praxis Precision研发Ulixacaltamide已经进入III期临床，在II临床研究中患者56天后mADL评分的变化对比安慰剂具有显著性改善。然而，Cav3钙离子阻滞剂的研发仍旧面临挑战，除了Suvecaltamide本次2b临床的失败之外，Abbive和Idorsia两家公司的相关产品已经停止临床研究。 目前，有关Cav3钙离子与靶向药物分子结合与作用机制的基础研究不断深入，也为选择性靶向药物开发提供更多科学基础依据。如颜宁团队在 Cell上发表的两项研究“Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine”“Structural basis for human Cav3.2 inhibition by selective antagonists ”。昆明植物所与华中科技大学万落生团队发表于Angew的研究“Analgesic Buxus alkaloids with Enhanced Selectivity for the Low.Voltage-Gated Calcium Channel Ca,3.2 over Ca,3.1 through a NewBinding Mode”。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

T型钙通道Cav3.2亚型因其在疼痛和癫痫中的作用而成为开发镇痛药和抗癫痫药的靶点。2024年4月11日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在Cell Research（IF=44）在线发表题为“Structural basis for human Cav3.2 inhibition by selective antagonists”的研究论文，该研究展示了Cav3.2单独和与四种T型钙通道选择性拮抗剂复合物的冷冻电镜结构，总分辨率从2.8 Å到3.2 Å。这四种化合物表现出两种结合姿态。ACT-709478和TTA-A2均将其含环丙基的末端置于中心腔中，直接阻断离子流动。TTA-P2和ML218将其3,5-二氯苯酰胺基团投射到II-III孔中，并将其疏水尾部放置在腔中以阻止离子渗透。穿孔穿透模式立即为这些拮抗剂的状态依赖性活动提供了解释。结构导向突变分析确定了决定这些药物T型偏好的几个关键残基。这些结构也表明内源性脂质在稳定药物在中央腔内结合中的作用。电压门控钙(Cav)通道响应膜去极化，允许Ca2+内流并将电信号转化为细胞内Ca2+介导的事件。它们在Ca2+依赖的生理过程中发挥重要作用，如神经递质/激素释放、基因表达和肌肉收缩。钙通道活性的精确控制涉及多种细胞因子，如受体、钙调蛋白、磷脂和G蛋白。此外，这些通道可以被一系列离子、毒素和许多临床和研究药物调节。在哺乳动物的10种Cav亚型(Cav1.1-Cav1.4、Cav2.1-Cav2.3和Cav3.1-Cav3.3)中，Cav3亚家族也被称为T型钙通道，与大而持久的l型Cav1通道相比，其特点是电流微小且短暂。与需要多个辅助亚基来进行通道活动的Cav1和Cav2成员不同，T型通道独立起作用。此外，Cav1和Cav2通道在高压下被激活，因此也被称为高压激活(HVA)通道，而Cav3通道是低压激活(LVA)通道。LVA和HVA通道之间的序列差异很大程度上支持了它们的功能差异，为开发亚型特异性调节剂提供了潜在药物发现的机会。人Cav3.2的冷冻电镜结构分析（图源自Cell Research ）Cav3.2由CACNA1H编码，广泛表达于中枢神经系统，调节神经元兴奋性，参与伤害感受。其活性的改变与许多神经和神经精神疾病有关，包括特发性全身性癫痫和疼痛。研究表明，在各种炎症性和神经性疼痛模型中，脊髓背角和背根神经节神经元中Cav3.2的表达和/或活性增加沉默或药物抑制Cav3.2通道可诱导啮齿动物镇痛。因此，Cav3.2正在成为下一代镇痛药开发的一个有希望的药物靶点。靶向Cav3.2的化合物，如乙磺酰亚胺、米贝弗拉迪、丙戊酸、唑尼沙胺、吡莫胺和某些二氢吡啶(DHPs)，在啮齿动物急性、炎症和慢性疼痛模型中显示出疗效。目前正在研究各种具有新型化学骨架的小分子作为潜在的镇痛候选药物，如Z944、TTA-A2、TTA-P2、ML218和ACT-709478。与通常对T型通道特异性有限的已批准药物相比，这些正在研究的T型特异性阻滞剂对T型Cav通道具有更强的亲和力。尽管这些化合物尚未区分T型亚型，但与Cav3.1和Cav3.3相比，Cav3.2独特的药代动力学特性为开发真正的Cav3.2选择性分子提供了机会。获得与FDA批准的药物或先导化合物复合的通道结构的高分辨率洞察对于指导从头药物设计或优化至关重要。Cav3.1结合先导化合物Z944的结构揭示了T型钙通道的基本结构和Z944.44状态依赖性抑制Cav3亚家族的分子基础。最近关于Cav3.3与米贝弗拉迪、吡莫胺和奥替溴铵配合物结构的报道拓宽了靶向T型钙通道的药物识别谱。该研究试图确定人类Cav3.2单独和与代表性拮抗剂复合的结构，特别关注那些对T型钙通道具有增强选择性的结构。参考消息：https://www.nature.com/articles/s41422-024-00959-8

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： T型钙通道Cav3.2亚型因其在疼痛和癫痫中的作用而成为开发镇痛药和抗癫痫药的靶点。 2024年4月11日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在《Cell Research》（IF=44）在线发表题为“Structural basis for human Cav3.2 inhibition by selective antagonists”的研究论文， 该研究展示了Cav3.2单独和与四种T型钙通道选择性拮抗剂复合物的冷冻电镜结构，总分辨率从2.8 Å到3.2 Å。这四种化合物表现出两种结合姿态。 https://www.nature.com/articles/s41422-024-00959-8 研究背景 01 Cav3.2由CACNA1H编码，广泛表达于中枢神经系统，调节神经元兴奋性，参与伤害感受。其活性的改变与许多神经和神经精神疾病有关，包括特发性全身性癫痫和疼痛。研究表明，在各种炎症性和神经性疼痛模型中，脊髓背角和背根神经节神经元中Cav3.2的表达和/或活性增加沉默或药物抑制Cav3.2通道可诱导啮齿动物镇痛。因此， Cav3.2正在成为下一代镇痛药开发的一个有希望的药物靶点。 靶向Cav3.2的化合物，如乙磺酰亚胺、米贝弗拉迪、丙戊酸、唑尼沙胺、吡莫胺和某些二氢吡啶(DHPs)，在啮齿动物急性、炎症和慢性疼痛模型中显示出疗效。 目前正在研究各种具有新型化学骨架的小分子作为潜在的镇痛候选药物，如Z944、TTA-A2、TTA-P2、ML218和ACT-709478。与通常对T型通道特异性有限的已批准药物相比，这些正在研究的T型特异性阻滞剂对T型Cav通道具有更强的亲和力。 尽管这些化合物尚未区分T型亚型，但与Cav3.1和Cav3.3相比，Cav3.2独特的药代动力学特性为开发真正的Cav3.2选择性分子提供了机会。 获得与FDA批准的药物或先导化合物复合的通道结构的高分辨率洞察对于指导药物设计或优化至关重要。Cav3.1结合先导化合物Z944的结构揭示了T型钙通道的基本结构和Z944.44状态依赖性抑制Cav3亚家族的分子基础。最近关于Cav3.3与米贝弗拉迪、吡莫胺和奥替溴铵配合物结构的报道拓宽了靶向T型钙通道的药物识别谱。 本研究试图确定人类Cav3.2单独和与代表性拮抗剂复合的结构，特别关注那些对T型钙通道具有增强选择性的结构。 研究结果 02 鉴于其在癫痫和疼痛中的关键作用，Cav3.2已成为开发抗癫痫药和镇痛药的有前途的靶点。数十种病理突变，包括与自闭症、肌萎缩侧索硬化症、醛固酮增多症家族性 4 和癫痫相关的突变，与 Cav3.2 直接相关。Cav3.2 的高分辨率结构能够精确定位位于分辨区域的 19 个突变。 这些突变在各种VSD、ECL和孔隙中表现出广泛的分布，为理解疾病机制奠定了结构基础。 这里和之前报道的结构一起 揭示了T型通道选择性阻断剂的共同范式（图7a）。 这些细长的分子通过占据位点 C 直接阻碍离子流动;同时，另一端靶向位点 F2（TTA-P2、ML218、Z944、匹莫齐特、米贝拉地尔和奥替溴铵）或位点 F4（ACT-709478 和 TTA-A2）为稳定失活状态。值得注意的是，DHP 化合物选择性地靶向 Cav1 通道的 III-IV 开窗（位点 F3），也称为 DHP 受体，而位点 F2、F4 和 C 似乎是 T 型通道中开发选择性阻滞剂的有希望的区域。关键残基的进一步化学修饰有望改变药物敏感性和选择性，为精确调节 Cav 亚型提供机会。 T 型 Cav 通道中央腔内药物结合位点的结构图谱。 除了 Cav3.2-ACT 与 apo 通道保持不变外，在所有其他拮抗剂存在的情况下，在所有 T 型通道的 S6II 段中间发现保守的 α-π 转变（图 7b）。 这种次级结构转变也经常在与孔隙阻滞剂结合的Nav通道中观察到，甚至是与VSD结合的门控改性剂毒素。π型S6通常与密封开窗，缩小的腔体积和收缩的细胞内门有关，这些物理特征都拮抗通道电导。这一观察结果表明，π型结构可能代表了Cav或Nav靶向药物设计中可能更受欢迎的模板。 除此之外，宽敞腔支架内的小分子相互作用表现为抗病毒索非布韦/MNI-1 和 Cav1 通道 PD 中抗节律胺碘酮之间的药物相互作用。内源性脂质也代表了一类重要的小分子。因此，一种甚至多种磷脂分子可能通过改变结合口袋的轮廓和化学组成来干扰拮抗剂结合也就不足为奇了。 在靶向电压门控离子通道进行药物发现时，还应研究脂质和其他内源性分子（如激素和代谢物）在药物结合中的作用。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41422-024-00959-8 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情