EEF2

2023年8月16日，清华大学医学院胡小玉团队与解放军总医院韩为东团队合作在《Journal of Experimental Medicine》（实验医学杂志）在线发表了题为 “IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome”（IL-6翻译是人类细胞因子释放综合征的治疗靶点）的研究论文，首次揭示了IL-6蛋白质翻译可以作为炎症性疾病的治疗靶点。该研究结合基础研究和临床试验，发现了美托洛尔这一治疗心血管疾病的常见药物可以用于缓解由CAR T细胞疗法引发的细胞因子释放综合征，并阐释了其通过靶向IL-6蛋白质翻译来发挥抗炎效应的作用机制。近年来，CAR T细胞疗法在治疗血液系统的恶性肿瘤方面已经取得了非常显著的成效，但却往往伴随着以细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）为主的严重副作用。CRS发生的标志之一是由免疫细胞的过度活化而引起的细胞因子水平激增，其中单核细胞和巨噬细胞被认为是CRS中关键性细胞因子IL-6的主要来源。现阶段针对CRS的治疗主要应用托珠单抗及皮质类固醇等抗炎药物，但这些治疗手段主要依托于既往临床上的经验性应用，并且CRS中单核细胞和巨噬细胞异常活化的分子机制还没有得到清楚的阐释。此外，目前常用的抗炎药物主要通过抑制促炎介质的转录或直接拮抗关键效应细胞因子的活性来抑制炎症，而翻译作为蛋白质产生的关键限速步骤，却很少被认为是炎症性疾病的潜在治疗靶点。该研究最初起源于一次偶然性的临床观察。在由韩为东教授主持开展的一项双靶点Tandem CD19/CD20 CAR T细胞治疗复发难治性B-NHL的临床试验中，研究团队观察到在一位由于室性早搏和窦性心动过速而服用β1肾上腺素受体阻断剂美托洛尔的大负荷肿瘤患者（0号患者）中，其由于CAR T细胞输注而升高的体温和血清IL-6水平在没有接受抗炎药物治疗的情况下，在美托洛尔干预之后出现了快速的回落。这一观察使得研究团队提出了猜想：美托洛尔这一心血管疾病的常用药物是否可以被用于治疗CAR T细胞疗法所引发的CRS？图1. 美托洛尔抑制CRS发生中IL-6蛋白质翻译为了验证美托洛尔在缓解CAR T引发的CRS中的作用并探索其潜在的作用机制，胡小玉教授团队利用全人源的实验材料建立了体外实验体系用以开展进一步的研究。研究团队发现美托洛尔对于CAR T细胞疗法引发的IL-6产生的抑制作用发生在蛋白质水平而不是既往被广泛研究的mRNA水平。通过核糖体图谱，研究团队对CRS发生中人原代单核细胞和巨噬细胞的翻译组进行了描绘，并结合一系列的体外实验，发现美托洛尔能够通过加强真核翻译延伸因子eEF2K-eEF2信号轴所介导的分子制动来抑制IL-6的翻译延伸效率，从而减少IL-6蛋白质的产生（图1）。图2. 美托洛尔在临床上缓解CAR T引发的CRS随后，胡小玉教授团队与韩为东教授团队合作，开启了一项研究者发起的临床试验，以此评估美托洛尔在治疗CAR T细胞疗法引发的CRS中的安全性和有效性。结合临床试验的结果与临床样本的单细胞测序，研究团队发现美托洛尔干预一方面在患者中有着良好的安全性，不损伤患者正常的心血管功能和CAR T细胞疗法的抗肿瘤效果，另一方面能够显著缓解CAR T引发的轻症CRS，通过降低CRS的临床等级减少了重症CRS的发生，并减少重症CRS治疗中抗体类与激素类药物的使用，也为联合治疗重症CRS提供了早期的提示性医学证据。与体外的机制研究一致，美托洛尔在临床上主要通过减少体内IL-6蛋白质的产生从而缓解IL-6相关的炎症反应。临床结果表明美托洛尔有望成为治疗CAR T细胞疗法引发的CRS的安全、有效的药物（图2）。目前美托洛尔用于治疗CAR T引发的CRS正在进一步的临床试验验证中，未经批准不得随意使用。图3. 美托洛尔通过抑制IL-6的翻译延伸缓解CAR T细胞疗法引发的CRS综上所述，这项综合基础研究与临床试验的临床转化型研究工作，发现并证明了美托洛尔作为一种广泛应用于心血管疾病的药物，可以通过抑制单核细胞和巨噬细胞中IL-6的蛋白质翻译延伸，来缓解CAR T细胞疗法引发的CRS。首次揭示了蛋白质翻译这一过程可以作为CRS的治疗靶点，并进一步阐明了美托洛尔抑制IL-6翻译延伸的分子机制。随后在机制研究基础之上，通过临床试验对美托洛尔治疗CAR T细胞疗法引发的CRS的安全性和有效性进行了评估（图3）。该研究首次开拓了靶向蛋白质翻译作为控制炎症性疾病的方法的可能性，并进行了成功的临床验证，为开发新的抗炎治疗方案提供了思路。原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20230577会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海 大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会

▎药明康德内容团队编辑好奇心引领我们向未知探索，挑战和勇气让我们在面对未知时保持前进。在探索科学世界的过程中，一位名叫本庶佑（Tasuku Honjo）的科学家坚持用6个“C”——保持好奇（have Curiosity）、拥抱挑战（embrace Challenge）、勇于探索（Courage to invest effor and time）、持续专注（Continue research with a lot of Concentration）和充满自信（Confidence that you can do it）作为自己科研生涯的基石和灯塔，使他在科学研究上取得了巨大的成功。本庶佑教授和詹姆斯·艾利森（James Allison）教授的发现建立了一种全新的癌症治疗准则，给无数癌症患者带来了新的希望。今天，药明康德内容团队将结合公开资料带大家走近这位充满好奇心、勇于挑战、敢于探索未知世界的科学家。▲本庶佑教授（图片来源：药明康德内容团队制作）潜移默化，埋下科学探索的种子本庶佑于1942年1月27日出生于日本京都的一个医学世家。他的父亲曾是京都大学医院的外科医生，家里很多亲戚也都是临床医生。在本庶佑小时候，父亲严格的教育风格以及出国深造经历练就的流利英语使他从小就被培养出了良好的学习态度和沟通技巧。小学时，本庶佑的兴趣主要在天文学，直到他的母亲给他读了一本关于日本著名微生物学家野口英世的传记，他的兴趣才开始发生了转变。野口英世的故事深深打动了本庶佑，尤其是他在极度贫困、严重烧伤使左手功能仅剩70%的情况下，通过付出惊人的努力，一次性获得医生执照的事迹，这激起了本庶佑对医生科学家的敬佩和憧憬。高中毕业时，本庶佑出于对医学专业的兴趣选择延续家族传统，报考了京都大学医学院。在大学里，他逐渐被分子生物学和生物化学所吸引，特别是读了一本叫做《生物学革命》（Revolution in Biology）的书后，本庶佑对这个领域充满了好奇和热情。书中提出的对癌症、DNA突变、分子手术等领域的惊人预测为他打开了新世界的大门。他相信，这将引导他更好地理解生命的本质，也将引领他的医学研究走向新的领域。好奇心引领，踏上免疫学探索道路在医学院的日子使本庶佑厌倦了对解剖学拉丁名和疾病症状的死记硬背，他开始将大量的时间投入到生物化学家早石修（Osamu Hayaishi）教授的实验室中。在那里，他不仅得到了科学上的指导，还学会了打高尔夫和品酒——这些娱乐活动在后来为他带来了不少乐趣。在早石修教授的实验室，本庶佑体会到了只是基于好奇心解决科学问题的快乐。1967年，他偶然读到了一篇有趣的论文，描述的是一种对所有活细胞能量产生至关重要的分子NAD，此分子在白喉毒素（diphtheria toxin）使蛋白质合成酶EF-2失活的过程中是必不可少的，而这一点与当时人们的认知完全不同，所有人都认为白喉毒素应该是通过直接阻断EF-2的活性发挥其功能的。为了探究NAD在这一过程中究竟发挥了什么作用，本庶佑开展了实验，并很快获得了答案——白喉毒素是一种催化NAD的ADP-核糖基转移到EF-2的酶。1968年，他将这一成果发表在了Journal of Biological Chemistry杂志上。这一成功的案例为本庶佑增添了巨大的信心，并决定毕业后追随导师和父亲的脚步接受更大的挑战，到国际科学环境中去闯一闯。幸运的是，他被华盛顿卡内基研究所（Carnegie Institution of Washington）聘为博士后，继续他的研究生涯。约一年后，一场关于免疫球蛋白（Ig）基因组织的研讨会彻底改变了他的研究方向。当时，所有的生物学家都在致力于解决这样一个问题，动物能够针对几乎每一种他们遇到的外来抗原产生特异性的抗体，这种B淋巴细胞产生抗体的巨大多样性究竟是怎么实现的？这个问题激起了本庶佑巨大的好奇心，于是他决定加入有望帮助他找到答案的最佳地点——美国NIH菲利普·莱德（Philip Leder）教授的实验室，开始了他在分子免疫学上的长期探索之旅。排除万难，建设本国分子生物学研究文化在美国接受4年的深造后，本庶佑又一次面临了人生的重大选择：回日本？还是留在美国？那时，日本大学的资金和设施还无法支持他进行先进的分子生物学研究。但他还是毅然决然地选择回日本。一是他希望他的孩子们能在本国体验本土文化，二是他期待在日本建立强大的分子生物学研究文化，一如他的导师早石修教授为生物化学研究所做的那样。本庶佑教授的建设计划选择从东京大学开始。但即便是当时被认为是日本最好的大学，他还是发觉那里不论是科学精神还是基础设施，都与他当年在早石修教授实验室中感受过的相去甚远。尽管有很多困难，本庶佑教授没有抱怨，而是从零开始，亲力亲为地搭建起实验室。▲本庶佑教授（图片来源：药明康德内容团队制作）当时，为了配置一个在日本很难找到的基础设备——凝胶干燥器，他曾走到秋叶原，买来材料自己制作了一个。本庶佑教授在建设实验室上的全身心投入使不少优秀的医学生自愿在课后加入到他的研究中去。经过近三年的努力，本庶佑教授的实验室开始产出真正有意义的数据，并提出了类别转换重组（CSR）的DNA缺失假设模型。该研究受到了当时《自然》杂志的主编米兰达·罗伯逊（Miranda Robertson）女士在新闻和观点版块中的高度赞扬。发现PD-1，肿瘤治疗迈入免疫疗法时代1991年5月，本庶佑教授的实验室在研究T细胞的选择性繁殖过程中，发现了一个在细胞死亡和生长过程中表达的基因，他们将它命名为PD-1。尽管初期的实验结果并未符合预期，但持续的探索使他们在1997年发现，PD-1缺失会导致小鼠产生自身免疫症状。进一步的研究使他们开始相信，PD-1是免疫系统的负调节因子，并有望成为治疗免疫调节失调疾病的有效靶点。1998年3月，本庶佑教授及其团队成员开启了一系列针对PD-1的研究，希望找到能治疗癌症、感染、自身免疫疾病和移植排斥反应等疾病的潜在疗法。而由于阻断PD-1比增强其功能更简单，因此研究人员们首先把目标适应症放在了癌症上。在这一过程中，他们发现PD-1缺失小鼠的骨髓瘤的生长速度比野生型小鼠要慢。这让本庶佑教授相信，PD-1是极好的癌症治疗靶点。随着研究的继续，本庶佑教授及其合作伙伴在2001年底证实，PD-1阻断可以阻止多种类型的肿瘤在小鼠体内生长。2005年，本庶佑教授自己的团队证实了PD-1抗体疗法可以阻止B16黑色素瘤从脾脏扩散到肝脏。▲PD-1抗体与CTLA-4抗体作用图（图片来源：药明康德内容团队制图）在确认了PD-1是抗肿瘤疗法的有力靶点后，本庶佑教授积极投身于相关疗法的临床转化，在2003年与日本医药公司Ono Pharmaceutical共同申请了抗PD-1疗法的专利，并开启了该治疗方法的研发。然而，他们的研发过程遭遇了一些困难，尤其是在寻找临床试验合作伙伴时。就在此时，美国的生物制药公司Medarex发现了他们的专利申请，并向Ono提出了合作提议。经过一段时间的协商，Medarex和Ono在2005年达成了协议，共同开发抗PD-1疗法。对于针对PD-1的疗法开发能够如此迅速地推进，本庶佑教授认为自己非常幸运，如果没有这次偶然的机会，PD-1癌症药物的开发可能会推迟很多年，这对全球数千万迫切等待新疗法的癌症患者来说将是巨大的损失。PD-1抗体的临床试验结果也不负众望，尤其是在治疗晚期黑色素瘤、肺癌或肾癌方面取得了很好的疗效。在日本，1名对现有疗法耐药的卵巢癌患者在接受PD-1阻断治疗后实现了完全治愈，2名接受PD-1抗体治疗的患者在5年后依然没有复发，这进一步证实了PD-1抗体的治疗价值。经过多年的努力，2014年时，PD-1抗体Opdivo在日本率先获批，用于治疗黑色素瘤，并逐渐得到全球的认可，肿瘤治疗开始逐步迈入免疫疗法的新时代。尾声近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法已成为癌症治疗领域的明星。除了黑色素瘤，非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴瘤等十几种恶性肿瘤也已从这些疗法中获益，人类抗击癌症的历史已因它们的到来而改变。2018年，詹姆斯·艾利森教授和本庶佑教授因“发现了通过抑制负性免疫调节来治疗癌症的方法”共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在癌症治疗方面所做的贡献。▲本庶佑教授（图片来源：药明康德内容团队制作）本庶佑教授获得诺贝尔奖时已是76岁高龄，但他的梦想并没有停止，还坚持每天去实验室，学习更多有关免疫调节的知识，希望有一天能够通过免疫疗法治愈这个星球上所有的癌症患者。除此以外，他表示自己还有两个愿望等待去完成，一个是希望为日本的年轻科学家创立更多的基金，帮助他们实现科研梦想；二是他希望在80岁之前，他的高尔夫球成绩能与他的年龄相等。本庶佑教授一直将科学研究比作高尔夫球比赛，每一次尝试都是全新的挑战，每一次决策都需要全力以赴，以避免大的失误。在面临挑战和困难时，本庶佑教授始终持有坚定的信念和决心，并遵守着他的6“C”原则。他的故事不仅启示我们如何追求知识和真理、挑战现状，更告诉我们要有毅力和信心，相信只要我们坚持下去，成果总会来的。让我们向这位伟大的科学家致敬！大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Tasuku Honjo Facts. Retrieved June 9, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/honjo/facts/[2] Tasuku Honjo Biographical. Retrieved June 9, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/honjo/biographical/[3] Hideyo Noguchi. Retrieved June 9, 2023, from https://en.wikipedia.org/wiki/Hideyo_Noguchi[4] The entrepreneur behind the cancer immunotherapy revolution. Retrieved June 9, 2023, from https://www.statnews.com/2019/04/29/nils-lonberg-entrepreneur-behind-cancer-immunotherapy-revolution/[5] Honjo, T., Nishizuka, Y., Hayaishi, O., and Kato, I. (1968) Diphtheria toxin-dependent adenosine diphosphate ribosylation of aminoacyl transferase II and inhibition of protein synthesis. Journal of Biological Chemistry 243, 3553–3555.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

前言上一期我们了解到辉瑞的第二款ADC—Besponsa靶向CD22，用于复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病治疗。今天，来看看同样靶向CD22的另一款ADC—阿斯利康的Lumoxiti，二者有何异同。作者 | 大道至简欧洲上市五个月后，撤市？阿斯利康的Lumoxiti(Moxetumomab pasudotox，帕西妥莫单抗)于2018年9月13日获得FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病(HCL，hairy cell leukemia)成人患者。这些患者至少接受过两种全身性治疗，其中包括嘌呤核苷类似物(PNA，purine nucleoside analog)疗法。Lumoxiti是过去20多年来，首个美国获批治疗HCL的药物；2021年2月，又获EMA批准。但五个月后，同年7月EMA发布公告，撤销了它在欧盟的上市许可。该公告显示：阿斯利康出于商业原因，向EMA提出撤市申请，停止该产品的欧洲销售。检索公开资料，推测此次撤市应该单纯是公司做出的商业考量，并非安全性问题。（Lumoxiti，来源：阿斯利康）Lumoxiti是一种无菌、无防腐剂、白色至灰白色冻干饼状或粉末状，规格为1 mg/瓶，用于静脉输液。每个单剂量小瓶含有1 mg moxetumomab pasudotox、甘氨酸（80 mg）、聚山梨醇酯80（0.2 mg）、磷酸一钠一水合物（3.4 mg）、蔗糖（40 mg）和氢氧化钠，pH调至7.4。（IV溶液稳定剂，来源：阿斯利康）另外，每个单包装还配有一瓶1ml的IV溶液稳定剂，用于输液袋配置，不能用于重组Lumoxiti，也不能用于冲洗输液管路。用法用量：推荐剂量为0.04mg/kg体重，静脉输注给药时间大于30分钟，在28天为一个周期的第1、3、5天给药，直至治疗六个周期或病情进展或出现不可接受的毒性。Lumoxiti不推荐用于存在严重肾功能损害，肌酐清除率大于29mL的患者。首个获批治疗HCL的ADC毛细胞白血病（HCL，hairy cell leukaemia）是一种惰性成熟B 细胞肿瘤，系一种少见的淋巴组织恶性肿瘤，其特征表现为贫血、出血、疲劳、脾肿大。组织学表现为外周血及骨髓出现大量边缘不整齐，呈伪足状或纤毛样突出的白细胞，由于白细胞的胞浆有突起，并且纤细如毛，故名为“毛细胞”。HCL是一种罕见的慢性白血病，占所有白血病的2%，男性和年龄较大的人群患病风险更高。在治疗初期，疾病进展缓解，经过初次治疗后，大多数患者的症状得到缓解，在很长一段时间内不会复发，但有30%-40%的患者五至十年内复发。通常认为，HCL只能缓解，不会彻底消失，一旦恶化或复发，需要重新治疗，而且复发后疾病的缓解程度，取决于患者对所选治疗方案的反应敏感度，以及疾病的进展阶段。目前，常用临床治疗方案有手术（如脾切除）、化疗（一线化疗药物有嘌呤类似物，如克拉屈滨和喷司他丁等），以及生物治疗等手段。（Lumoxiti作用机制，来源：阿斯利康）Lumoxiti是一种靶向CD22的抗体药物偶联物，也是全球首个获批用于治疗HCL的ADC。系由一种重组鼠源IgG1抗体moxetumomab，通过可切割连接子与pasudotox融合而成。整个制备过程，采用了重组DNA技术，在大肠杆菌细胞中产生，在含有抗生素卡那霉素的营养培养基中进行发酵。连接子采用了可切割的缬氨酸-瓜氨酸二肽连接子（Val-Cit），并与马来酰亚胺己烯酰（mc）、对氨基苄基甲酸酯（PABC）结合。细胞毒性药物pasudotox，是一种抑制蛋白质合成的铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）外毒素a的38kDa基因片段，简称PE38。作用机制系pasudotox被内化后，催化延伸因子-2（EF-2）中二甲酰胺残基的ADP核糖基化，蛋白质合成抑制，导致细胞凋亡，杀死肿瘤细胞。上期文章我们了解到，CD22这个靶点在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面高表达，是B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一。因此，Lumoxiti和Besponsa一样，都选择了靶向CD22。Lumoxiti临床疗效和安全性Lumoxiti获批基于一项单臂、多中心临床III期研究（Study 1053），该研究在全球十四个国家三十四个治疗中心开展，纳入80例复发性或难治性HCL成人患者。入组患者既往至少接受过两种系统性治疗，包括一种嘌呤核苷类似药，研究评估了Lumoxiti治疗的疗效和安全性。研究显示，Lumoxiti单药治疗的总缓解率（ORR）为75%，完全缓解率（CR）为41%，部分缓解率（PR）为34%。持久的完全缓解率为30%，中位随访16.7个月后，中位完全缓解持续时间尚未达到。（Study 1053临床研究结果，来源：说明书）安全性最常见的(≥ 20%）不良反应为输液相关反应、水肿、恶心、疲劳、头痛、发热、便秘、贫血和腹泻。最常见的(≥ 50%）实验室异常为肌酐升高、ALT升高、低白蛋白血症、AST升高、低钙血症和低磷酸盐血症。Lumoxiti的黑框警告提示：有导致毛细血管渗漏综合征的风险，这是一种体液与蛋白质从细小血管泄漏到周围组织的症状。同时，还有溶血性尿毒综合征风险，这是一种导致红细胞异常破坏的症状。为何研发之初多数ADC都用于非实体瘤？迄今为止，我们已经分享了5款ADC，细心观察会发现上述5款产品，只有罗氏Kadcyla用于实体瘤，其余4款均用于治疗白血病、淋巴瘤等非实体瘤。研发之初，为何多数ADC的适应症都选择了非实体瘤呢？首个可能的原因是，临床上的潜在需求大。众所周知，非实体瘤大多数是血液系统恶性肿瘤（hematologic malignancy，HM），这是一类恶性程度高、治疗复杂、预后较差的造血系统疾病，包括白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。与实体瘤相比，这一类血液系统恶性肿瘤多采用放疗、化疗，或联合骨髓移植等方式，可选的治疗方法十分有限。以Lumoxiti适应症HCL为例，过去几十年间，患者的首选治疗策略是干扰素，后来的标准方案为嘌呤类似物。有研究报道，使用嘌呤类似物克拉屈滨治疗HCL一个疗程后，能使70-90%的患者获得完全和持久缓解。嘌呤类似物治疗HCL预后佳，完全缓解(CR) 率高，但长期随访中发现，有30-40%的患者复发。对于这些难治复发的患者，或无法接受化疗的患者，当时没有其他更多药物可供选择，二十几年里也没有新的治疗药物上市。（来源：2021年NCCN《毛细胞白血病临床实践指南》）近几年，随着免疫治疗、靶向治疗的发展，这类患者才逐渐有了更多选择。例如，最新2021版NCCN的《毛细胞白血病临床实践指南》将“Lumoxiti（Moxetumomab pasudotox）、Vemurafenib（威罗菲尼）”等纳入推荐治疗方案，用于疾病进展的复发难治HCL患者。然而，仅有“临床需求”这个理由还不充分，另一个更重要的原因可能是：早期的ADC产品，用于非实体瘤治疗的临床获益，比实体瘤更显著。也就是说，研发之初的几款ADC在非实体瘤中，表现出更高的临床价值，这类患者使用ADC治疗后，症状缓解、疾病改善。这点，从血液肿瘤领域最成功的ADC可以看出来，全球第二款上市ADC、武田的Adcetris（维布妥昔单抗），在治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤上，显示出了卓越的疗效和良好可控的安全性。在Adcetris之前，难治性霍奇金淋巴瘤的标准一线治疗是联合化疗：ABVD（阿霉素+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪）。一项关键的临床III期试验ECHELON-1显示，Adcetris联合AVD（阿霉素+长春碱+达卡巴嗪）的4年无进展生存率为81.7%，高于ABVD的75.1%，新的治疗组合可使患者的疾病进展或死亡风险降低31%。Adcetris成为近40年来FDA批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药，后续获批的适应症也主要集中在经典霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤等非实体瘤的治疗上。为什么这些ADC，在非实体瘤上的治疗效果更好呢？有人提出是因为白血病、淋巴瘤等非实体瘤的抗原特异性，认为与实体瘤相比，这类血液瘤抗原更易与ADC的抗体特异性结合。但笔者更认可另一种观点：ADC的技术成熟度。这也可能是第三个原因，由于技术不成熟，早期的几款抗体药物偶联物不稳定，在血液循环时细胞毒性药物就裂解、释放，因而治疗血液瘤时表现更好，更适合非实体瘤治疗。当然，以上并不是全部原因，且更深层的因素也为未可知，不过“管中窥豹，可见一斑”：任何新技术的应用，一款新药的开发都不是一蹴而就，需要不断尝试改进，才能至臻完善。如今技术持续突破，ADC也摆脱了应用局限。总结今天分享就到这里了。这一期我们了解了阿斯利康的Lumoxiti，它是FDA二十年来首个批准用于治疗HCL的新药，也看到随着抗体药物偶联技术的成熟，未来ADC的治疗领域会越来越广阔。下一期，你想了解哪个产品？往期文章：第一期：全球首款ADC Mylotarg第二期：全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris第三期：迄今商业化最成功ADC：Kadcyla第四期：Besponsa：辉瑞的第二款ADC，这次「命运」会好点吗？参考资料1. Lumoxiti说明书.罗氏.2.Lumoxiti. Withdrawal of the marketing authorisation in the European Union.EMA.23 July 2021.3.Long-term follow-up of cladribine treatment in hairy cell leukemia: 30-year experience in a multi-centric Italian study.2022 Jul 19;12(7):109.doi: 10.1038/s41408-022-00702-9.4.2021年NCCN《毛细胞白血病临床实践指南》.5.2020年全球ADC药物研发报告.科睿唯安.2020年4月9日.6.从独霸乳腺癌到进军肺癌，ADC龙头不讲武德.氨基观察.2022年8月16日.7.其他：来自公开资料和官网.扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690