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为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。如果说2024年最火的肿瘤药是什么，当属ADC无疑。根据各大药企披露的财报，14款已上市ADC药物市场规模104亿美元，首次突破百亿美元。第一三共/阿斯利康的神药DS-8201（Enhertu）首次超过Kadcyla成为最畅销ADC药物。6款ADC销售额超过10亿美元跻身重磅炸弹。去年ADC市场规模为73亿美金，2023年市场规模增长40.5%！在医药市场表现不是很景气的当下，这个增幅和市场的规模堪称惊艳。Nature预测，2026年前十大ADC药物的规模将超过164亿美元。中国的ADC市场从2020年开始启动，预计2024年将达到74亿人民币。从市场规模上看，中国市场的体量并不算太大。ADC药物研发中，中国公司的起步虽然比较晚，但是进展迅速。自2021年8月开始，已经有23起ADC相关的交易。我们下面看一下国内外主要的ADC公司的策略和现状。1第一三共/阿斯利康/默沙东提到ADC，那么第一家要提到的公司就是日本的第一三共。第一三共目前应该是当之无愧的王者。第一三共2020年的治疗乳腺癌等癌症的新药Enhertu获批上市，在全球超过30个国家和地区成为处方药。在2023年销售额已经达到23.75亿美元，同比增长113%，超过了罗氏的Kadcyla，成为ADC领域的第一大药物，也被称为“神药”。为什么神呢?第一三共的Enhertu（又称DS8201）可精准灭杀表面有HER2蛋白的癌细胞。可以携带两倍于传统ADC抗癌药的药物，疗效较高。在临床试验中，使用Enhertu的乳腺癌患者的癌症无进展期中位数mPFS为28.8个月，是另一种ADC抗癌药Kadcyla（6.8个月）的4倍。Enhertu的另一个神奇之处在于，它不仅对HER2阳性的患者效果很好，对于HER2呈现弱阳性（HER2低表达），甚至只有微微阳性的患者同样有效。从市场的角度，一下子把市场从20%左右的乳腺癌患者，拓展到了70-80%甚至更大的乳腺癌人群。正是因为非常优异的临床数据，2019年，阿斯利康以69亿美元的总价拿下第一三共的HER2 ADC药物DS-8201。但第一三共不仅仅有DS8201，2023年10月19日，默沙东以220亿美元的总价打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益。算下来，一款ADC药物的平均售价在73亿美元左右。这是一个天价！拿目前处于临床试验阶段的药物HER3-DXd来说，该药物在肺癌领域也展现出强劲的实力。在名为HERTHENA-Lung01的临床试验中，对接受过EGFR-TKI和铂类药物化疗治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者，使用5.6mg/kg HER3-DXd剂量组中，在中位研究持续时间为13.1个月时间里，患者的中位治疗持续时间为5.5个月，ORR为28.4%，PFS为5.5个月，OS为11.9个月。对于EGFR TKI治疗后出现耐药的患者而言，目前治疗手段相当有限，而HER3-DXd展示出的临床效果，无疑为这部分患者带来了一种新的治疗方案。默沙东看中的另一款B7-H3的ADC药物I-DXd，瞄准的则是小细胞肺癌（SCLC）患者。在肺癌中，小细胞肺癌占所有病例的15%，虽然这一规模不及非小细胞肺癌，但基于肺癌庞大的患者规模，这一适应症的患者群体也不在少数。更重要的是，一直以来小细胞肺癌患者都缺乏有效的治疗药物，预后很差。即便是接受化疗或PD-1/L1抑制剂治疗的小细胞肺癌患者，也会在半年至一年后内出现复发和耐药情况，因此小细胞肺癌对于新药开发需求十分迫切。小细胞肺癌领域，一直是医药研究的禁区，很少有药企在这个领域取得成功。这也是I-DXd的机会所在。在I/II期临床试验中，I-DXd治疗晚期转移性SCLC患者的ORR为52.4%，mPFS为5.6个月，mOS为12.2个月。这一结果，也初步显示出了I-DXd用于治疗SCLC的临床潜力。一般的PD-1/PD-L1的ORR也就在30%上下，超过50%的ORR是非常优秀的数据。在另一款针对卵巢癌的靶向CDH6的ADC药物R-DXd上，第一三共的进度同样全球领先。海外，除了第一三共，布局CDH6靶点的仅有诺华；国内，布局这一靶点的仅有昂阔生物和普众生物。第一三共无疑是ADC全球范围内的王者，其地位短期内尚无人可以撼动。2Seagen/辉瑞2023年3月，辉瑞以430亿美元收购了Seagen公司，以扩展其肿瘤学管线。Seagen是ADC开发方面的先驱公司，迄今为止FDA批准的12款ADC中，有4款使用该公司的ADC技术。Seagen公司拥有的4款获批药物中有三款为“first-in-class”ADC药物，包括靶向CD30的ADC产品Adcetris，靶向nectin-4的Padcev，以及获批治疗宫颈癌、靶向组织因子的Tivdak。此外，Seagen的研发管线中还包括15款处于1/2期临床试验阶段的在研疗法。其中，与荣昌生物联合开发的disitamab vedotin是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）的抗体偶联药物，已经在中国获批治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者。目前它与Keytruda联用，一线治疗尿路上皮癌患者的3期临床试验已经启动。Adcetris（维布妥昔单抗）在2023年销售额达到16.5亿美元，相比去年同期增长2%，在ADC里属于增长比较慢的。Adcetris是全球第一款获批上市的第二代ADC药物。Adcetris由Seagen公司研制，2009年武田与Seagen达成协议，获得Adcetris除美国和加拿大以外国家的商业化权益。2023年3月，辉瑞宣布以430亿美元收购Seagen。2021年，Adcetris被欧盟批准作为CD30表达的sALCL（复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤）一线治疗药物，成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Adcetris已在全球获批多种适应症，包括霍奇金淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤等。2020年5月，Adcetris（安适利）获中国国家药监局批准上市，治疗sALCL或CD30阳性霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者。除了Adcetris之外，Seagen还有另一款ADC即Padcev。Padcev是首个获批的针对Nectin-4的ADC，由Seagen和Astellas共同开发。它最初在2019年12月获得FDA加速批准，并在2021年7月获得了完全FDA批准，用于治疗尿路上皮癌。除了单药治疗外，Padcev还在临床试验中与Keytruda联合研究。2023年10月，第三阶段EV-302试验报告了积极结果，该试验评估了Padcev与Keytruda联合治疗未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。与含铂化疗相比，EV-302研究达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）两个主要终点。联合治疗组的中位OS为31.5个月，而化疗组为16.1个月，表明与化疗组相比，联合治疗组患者的死亡风险降低了53%。联合治疗组的中位PFS为12.5个月，而化疗组为6.3个月，表示与化疗组相比，联合治疗组患者的癌症进展或死亡风险降低了55%。基于此，2023年12月15日，FDA批准Padcev与Keytruda联合用于治疗la/mUC的成人患者。这种联合治疗是首个获批的替代含铂化疗的方案，后者目前是la/mUC治疗的一线标准治疗方案。Padcev在2023年销售额超过了10亿美元，达到10.63亿美元，同比增长36%。3罗氏除了Seagen和第一三共之外，罗氏也是ADC的先驱公司。罗氏的Kadcyla（Adptrastuzumabemtansine，恩美曲妥珠单抗）由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。2020年1月21日，该药成功在中国获批。它是我国首个上市的抗体药物偶联物（ADC），也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元，位居ADC类药物销售额首位。但是在2022年Kadcyla的销售额达到顶峰23.9亿美元后，在2023年销售额出现了微小下滑至23.6亿美元。一个重要的原因是DS8201也就是第一三共的Enhertu的强势崛起。从数据的角度来说，DS8201的确比EKadcyla要好很多。在2021年的头对头3期DESTINY-Breast03试验的高水平阳性结果表明：在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，双方共同开发的HER2靶向ADC的Enhertu疗效优于罗氏HER2靶向ADC产品Kadcyla。但是罗氏也不是吃素的。除了Kadcyla之外，罗氏还有Polivy。2023年4月，罗氏宣布维泊妥珠单抗（Polivy）获FDA批准用于联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）治疗未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。与R-CHOP组相比，Polivy联合R-CHP组患者的PFS在统计学意义和临床意义上延长，可将患者的疾病进展、复发或死亡风险降低27%（HR=0.73；95%CI：0.57–0.95；p<0.02）。Polivy联合R-CHP组患者的2年PFS率为76.7%（95%CI：72.7–80.8），R-CHOP组这一比例为70.2%（95%CI：65.8-74.6）。2023年，Polivy销售额出现暴增，从2022年的2.2亿美元直接增长到12.0亿美元。2023年1月13日，罗氏制药中国宣布，旗下全球首个靶向CD79b的Polivy两项适应症获得中国国家药品监督管理局批准，分别为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于治疗既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于治疗不适合接受造血干细胞移植的复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。此外，罗氏与中国的宜联生物在2024年1月达成全球合作和许可协议，双方将合作开发靶向间质表皮转化因子（c-MET）的下一代抗体偶联药物候选产品YL211（c-MET ADC），用于治疗实体瘤。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款。根据协议条款，罗氏将获得宜联生物旗下靶向c-MET的下一代ADC项目YL211在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。可见罗氏还将继续押注于ADC，未来虽然Kadcyla可能风头不在，但Polivy风头正劲，其他管线也有望开花结果。4吉利德2020年4月，吉利德的Trodelvy获得FDA加速批准，用于二线或以上治疗转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者，成为全球首个获批用于治疗三阴乳腺癌的ADC。2023年Trodelvy销售额突破10亿美元。从加速获批到跻身重磅，只用了三年，这个成绩仅次于“最佳ADC”Enhertu（DS8201）。TROP-2系人滋养细胞表面抗原2，一种跨膜糖蛋白，它在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达，尤其是三阴乳腺癌，表达率高达90%以上。三阴乳腺癌（TNBC）是一类在癌组织免疫组织化学检查中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人上皮生长因子受体2（HER-2）三项检查结果均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病例的15%-20%。TNBC具有发病年龄早、肿瘤体积大、侵袭性强，易复发和生存率低的特点，被誉为“最凶险的乳腺癌”，而且现有可选的临床治疗手段有限。在ASCENT试验中，共纳入529例mTNBC患者，评估接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的不可切除性或转移性三阴乳腺癌患者的疗效。研究显示，无论是否存在脑转移，Trodelvy可使死亡或疾病复发的风险降低57%，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.8个月和1.7个月。研究还发现，Trodelvy使患者死亡风险降低49%，Trodelvy组、化疗组的中位总生存期（OS）分别为11.8个月和6.9个月。Trodelvy虽然表现突出，但是竞争对手也不少，第一三共的Dato-DXd即为其强大的竞争对手，此外，还有来自中国的科伦博泰借助OptiDC平台自主开发的靶向TROP-2的新型ADC，2022年5月，SKB264大中华区以外地区的权利被授予默沙东。5艾伯维2023年12月，艾伯维以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere（mirvetuximab soravtansine）。ELAHER是美国FDA批准的首个用于铂耐药卵巢癌的ADC药 物，用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性且既往接受过1-3线全身治疗方 案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。中国华东医药的子公司中美华东拥有该产品在大中华区（含中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家临床开发及商业化权益。Elahere的2023年销售额达到3.5亿美元，对于获批一年的药物来说，这是一个非常不错的成绩。此外，ImmunoGen的新一代ADC管线亦补充艾伯维现有ADC平台与管线，其中包括目前处于1期临床阶段的IMGN-151和目前处于2期临床阶段的pivekimab sunirine。前者是用于治疗卵巢癌的新一代FRα靶向ADC，具潜力扩展到其他实体瘤适应症；后者则是一种针对母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的CD123靶向ADC。6其他药企ADC现在是生物制药行业炙手可热的分子，前些年未能及时布局ADC的厂家现在也快马加鞭，开始了ADC领域的跑马圈地。最快的方式无疑是和Biotech合作。2024年1月，强生宣布斥资高达约20亿美元收购Ambrx Biopharma。Ambrx是一家临床阶段的生物医药公司，其利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC和其他疗法来调节免疫系统。其管线包括分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）与HER2的抗体偶联药物ARX517与ARX788。ARX517由人源化的抗PSMA单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。临床前研究显示，ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。ARX788则是一种靶向HER2的ADC产品，目前正在针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部（GEJ）癌和其他实体瘤临床试验中进行研究。前列腺癌是一个非常大的癌肿，是男性中第二常见的肿瘤，美国2020年大约有近20万人患前列腺癌，虽然死亡率不高，但仍然是一个无比巨大的市场。强生通过收购入局，进入PSMA市场值得期待。礼来收购了德国初创公司Emergence（后者的nectin-4靶向型ADC采用了Mablink Bioscience授权的连接子技术），随后礼来又收购了Mablink公司，以利用其ADC平台技术实现靶向有效载荷释放和提高药物抗体比。肿瘤巨头百时美施贵宝斥资收购了Tubulis公司的偶联技术，并支付了1亿美元的预付款购买Orum Therapeutics的1期临床抗体偶联蛋白质降解剂（antibody-protein degrader conjugate）项目。此外，百时美施贵宝还进一步通过与SystImmune的合作深化其在ADC领域的布局。GSK通过与豪森药业（Hansoh Pharma）的合作，获得了针对卵巢/子宫内膜肿瘤的ADC在中国以外国家和地区的开发权。阿斯利康和辉瑞也分别从LaNova Medicines和Nona Biosciences获取了ADC项目的许可，进一步彰显了医药行业对于ADC技术的持续关注。— 总结—  大药企主要关注大适应症和主要靶点，以First-in-Class为主要目标。其中第一三共和Seagen无疑是ADC领域的第一梯队。辉瑞是新冠的暴发户，那么其新冠所赚到的钱最主要的去处就是买了Seagen，可谓是All-in-ADC。Seagen被辉瑞以天价收购后，能否发挥出更强大的研发协同效力，尚需时日观察。第二梯队罗氏、吉利德也各自有其强项，其主打ADC药物也有望继续放量增长。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

04月04日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：生命早期，肠道Treg，ILC3，IBD，肠脑轴，纳米医学，1型糖尿病，小檗碱，IPA，微生物生态学，FMT，迈维代谢，九源基因，Fractyl，甫康药业，欧世盛。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：出生队列揭示婴儿肠道微生物和代谢物与神经发育障碍的关系 Cell——[64.5] ① 瑞典一项长达20年的前瞻性出生队列研究，通过分析调查问卷、HLA基因型、脐带血清代谢组和脂质组、粪便菌群和代谢组，揭示了生命早期因素与之后确诊为神经发育障碍（ND）的关系；② 未来ND个体在婴儿期（1岁）就存在菌群组成和代谢物的失调，例如，Akk菌和粪球菌属减少，伴随某些氨基酸、脂肪酸、维生素和神经递质前体等代谢物的紊乱，并与早期情绪和胃肠问题存在关联；③ 耳炎、早产、感染、家庭压力、父母吸烟以及特定HLA基因型（DR4-DQ8）与ND风险增加相关，其中，HLA、压力、感染/反复使用抗生素、剖宫产等因素与菌群的变化存在关联，耳炎可能通过减少粪球菌属、增加柠檬酸杆菌属，增加未来ND风险；④ 未来自闭症患者的脐带血清中，亚麻酸水平较低、全氟癸酸毒素水平较高；⑤ 这些发现支持了一种假说，即ND的早期起源是由肠道菌群介导的，可能与炎症调控等有关。 【原文信息】 Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035 Nature：免疫微环境塑造肠道Treg功能 Nature——[64.8] ① 本研究对致病共生菌（肝螺杆菌）反应性的调节性T细胞（Treg）进行了时空追踪，揭示了肠道中的局部免疫微环境在塑造Treg功能方面的空间机制，为开发新一代促进免疫耐受的疗法提供了见解；② 发现固有层（LP）而非淋巴聚集体（LA），是支持效应Treg（eTreg）功能的关键微环境，eTreg在LP中最具功能，LP微环境中还存在多种抗原呈递细胞，是eTreg产生IL-10的主要靶标；③ 一旦这种微环境建立起来，eTreg就会稳定并在此增殖，但炎症状态下，这种空间上区室化的LP微环境被打破，使原本局限于LA的CD103+SIRPα+树突状细胞等被招募到LP；④ 该研究还识别了LP中CD206+巨噬细胞与eTreg之间的相互作用，并鉴定了可能调控这种互作的受体-配体对（如CCR2–CCL8、VCAM1-α4β7等）。 【原文信息】 Immune microniches shape intestinal Treg function 2024-04-03 , doi: 10.1038/s41586-024-07251-0 郭晓欢Nature子刊：Wnt/β-catenin信号通路调控ILC3s介导肠道炎症 Nature Communications——[16.6] ① 清华大学郭晓欢研究员团队最新揭示Wnt/β-catenin信号通路在调节肠道炎症中的关键作用，特别是具有影响3型天然淋巴细胞（ILC3s）的功能；② 在炎症性肠病和结直肠癌患者中，肠道ILC3s的β-catenin水平升高，与健康人群相比有显著差异；③ 激活的Wnt/β-catenin信号在ILC3s中抑制RORγt表达，阻碍其增殖和功能，导致小鼠ILC3s缺失并增加结肠炎易感性；④ ILC3中激活的Wnt/β-catenin信号通路通过表观遗传调控和TCF-1-JunB途径抑制RORγt表达，导致ILC3缺乏并加剧肠道炎症和癌症的发展；⑤ Wnt/β-catenin信号传导的激活对体外ILC3和T细胞有不同影响，表明该信号通路对先天性和适应性淋巴细胞具有不同的调节机制。 【原文信息】 Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling contributes to intestinal inflammation through regulation of group 3 innate lymphoid cells 2024-04-01 , doi: 10.1038/s41467-024-45616-1 Nature子刊：肠炎病史会影响小鼠社交行为 Nature Communications——[16.6] ① 研究发现，即使结肠炎症状消失，反复患有结肠炎的小鼠在与外来小鼠互动时表现出社交参与能力下降的现象；② 将自闭症谱系障碍（ASD）患者的微生物群落移植到雄性无菌动物中，并诱导结肠炎，与家族神经典型（NT）对照组的微生物群落相比，携带ASD患者微生物群落的动物表现出更严重的肠道表型；③ 所有家族NT对照组中都富含Blautia属菌株，并观察到单形拟杆菌丰度升高与肠道损伤减少之间的关联；④ 通过口服Blautia属或单形拟杆菌，可以减轻小鼠的结肠损伤；⑤ 从NT对照组中分离出的Blautia菌株可以改善小鼠肠道损伤相关的社交参与能力下降。 【原文信息】 Colitis reduces active social engagement in mice and is ameliorated by supplementation with human microbiota members 2024-03-30 , doi: 10.1038/s41467-024-46733-7 黄鹤+曹晓沧+刘占举：开发新型双特异性纳米抗体或可治疗IBD Clinical and Translational Medicine——[10.6] ① 天津大学黄鹤团队、天津医科大学曹晓沧团队及同济大学刘占举团队联合开发了一种新型双特异性纳米抗体（BsNb-Fc），通过同时靶向TNF-α和IL-23p19，缓解小鼠实验性肠炎；② BsNb-Fc具有比单一抗体更优的血清半衰期、靶向能力和效应功能；③ 与抗TNF-α单抗（infliximab, IFX）和抗IL-12/IL-23p40单抗（ustekinumab, UST）组合相比，BsNb-Fc具有更强的抗炎效果；④ 在TNBS和DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中，BsNb-Fc可有效减轻结肠炎症程度，且优于IFX&UST组合治疗；⑤ 本研究表明BsNb-Fc具有更高的疗效和生物稳定性，为对TNF-α抑制反应不足的IBD患者提供了一种潜在的新疗法。 【原文信息】 Novel bispecific nanobody mitigates experimental intestinal inflammation in mice by targeting TNF-α and IL-23p19 bioactivities 2024-03-27 , doi: 10.1002/ctm2.1636 孙嘉+潘礼龙：SCFAs受体GPR41或为T1D防治靶点 Acta Pharmacologica Sinica——[8.2] ① 江南大学孙嘉教授、潘礼龙教授及团队发现短链脂肪酸受体G蛋白偶联受体41（GPR41）缺失会加剧小鼠1型糖尿病（T1D），揭示了GPR41在维持肠道和胰腺免疫稳态中的重要性；② 在非肥胖糖尿病小鼠（NOD）中，GPR41表达降低；③ Gpr41-/-小鼠在链脲佐菌素（STZ）诱导的T1D模型中表现出更严重的疾病症状，且肠道免疫失调更为明显，肠道激活的IFN-γ+ T细胞迁移到胰腺的数量增加；④ Gpr41-/-小鼠的骨髓来源树突状细胞（BMDC）中，SOCS表达显著降低，STAT3磷酸化显著增加，促进了树突细胞的成熟；⑤ 通过向受辐照的NOD小鼠移植Gpr41-/-小鼠的BMDC，可以加速T1D的发展，表明GPR41可能是T1D的潜在治疗靶点。 【原文信息】 GPR41 deficiency aggravates type 1 diabetes in streptozotocin-treated mice by promoting dendritic cell maturation 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41401-024-01242-7 王琰+蒋建东：小檗碱调节肠道菌群防治血栓 Phytomedicine——[7.9] ① 近期中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所蒋建东和王琰作为共同通讯作者发表了一项研究，本研究揭示了小檗碱（黄连素）作为肠道微生物群的调节剂，能有效抑制小鼠血栓形成；② 小檗碱通过促进苯乙酸降解来限制苯乙酰甘氨酸的生物合成，后者是宿主-肠道菌群的一种促进血栓形成的共同产物；③ 小檗碱的抗血栓效果可以被腹腔注射的苯乙酰甘氨酸逆转，而粪菌移植实验确认了肠道菌群在血栓形成中的关键作用；④ 研究强调了肠道菌群在血栓发展中的重要性，并突出了小檗碱介导的肠道菌群调节作为预防血栓形成的有前景的治疗方法。 【原文信息】 Berberine promotes the degradation of phenylacetic acid to prevent thrombosis by modulating gut microbiota 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.phymed.2024.155517 李宁宁/张雪松等：肠道代谢物IPA激活ERK1，改善小鼠自闭症 Microbiome——[15.5] ① 人染色体16p11.2微缺失（16p11.2+/−）与自闭症谱系障碍（ASD）和其他神经发育障碍普遍相关，但其与肠道菌群及肠道代谢物的关系尚未解析，中山大学七附院的李宁宁、英国伦敦大学学院Huiliang Li、美国罗格斯大学张雪松及发表研究，揭示了16p11.2微缺失小鼠模型中肠道代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）对ASD相关症状的缓解及其机制；② 16p11.2微缺失小鼠模型显示出肠道菌群失调和血清/粪便中IPA水平显著下降，其中IPA产生途径相关基因丰度下降，表现出社交和认知记忆缺陷；③ 经口给予IPA能有效改善这些小鼠的社交和认知缺陷，恢复海马齿状回神经元的抑制性突触传输；④ IPA处理显著增加了16p11.2区域Mapk3基因编码的ERK1蛋白的磷酸化水平，但不影响Mapk3基因的转录和翻译；⑤ 研究揭示了肠道菌群代谢物在ASD发病机制中的关键作用，并为相关社交和认知记忆障碍的治疗提供了新的视角。 【原文信息】 The gut metabolite indole-3-propionic acid activates ERK1 to restore social function and hippocampal inhibitory synaptic transmission in a 16p11.2 microdeletion mouse model 2024-03-28 , doi: 10.1186/s40168-024-01755-7 Nature子刊：肠道共生菌适应性演化高分辨率定位追踪 Nature Communications——[16.6] ① 本研究通过对定植四种人类肠道拟杆菌的悉生小鼠中的400,000多个肠道菌群谱系进行了分析，揭示了肠道菌群通过快速新突变来适应宿主环境的微生态进化机制；② 研究发现了数千个隐性变异受到正向选择，而这些变异大多与原始基因敲除无关；③ 不同物种之间的适应性突变谱显示具有随时间和饮食条件变化的多样性权衡，提示其可能参与的潜在功能；④ 这些结果表明，宿主内适应是由众多竞争变异之间的激烈竞争进行的，这对肠道菌群的进化产生了重大影响。 【原文信息】 Quantifying the adaptive landscape of commensal gut bacteria using high-resolution lineage tracking 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45792-0 青少年肥胖症患者粪菌移植后的水平基因转移有何特征？ Microbiome——[15.5] ① 使用WAAFLE生信工具和宏基因组组装及基因聚类两种互补方法，分析了381个粪便样本中的水平基因转移（HGT）事件；② 两种方法均发现FMT和安慰剂受体的肠道微生物组中可能的HGT事件水平在干预后没有显著差异；③ 在FMT受体中，干预6周后识别出由供体物种引导的HGT事件，这些事件主要涉及拟杆菌门相关菌株；④ 依赖移植的水平转移基因在干预后12周和26周仍保留在受体微生物组中。 【原文信息】 Horizontal gene transfer after faecal microbiota transplantation in adolescents with obesity 2024-02-12 , doi: 10.1186/s40168-024-01748-6 多组学企业「迈维代谢」完成B轮融资，海达投资领投 ① 近日，国内多组学领先企业武汉迈维代谢生物科技股份有限公司宣布，完成B轮融资，由海达投资领投，具体金额未披露；② 融资将用于拓展业务布局、加大产品技术研发投入及推进重点项目自动化升级；③ 迈维代谢成立于2015年，专注于质谱多组学CRO和质谱体外诊断试剂产品开发；④ 首次开发了以“广泛靶向”专利技术为核的高通量、超灵敏、广覆盖代谢组检测技术，并构建了业内最全、最精细化、最准确的代谢组数据库，包括40000个植物内源性和220万医学代谢物数据库。 【原文信息】 迈维代谢完成B轮融资，海达投资领投！ 2024-04-03 , 单细胞测序网 九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 ① 4月3日，九源基因的司美格鲁肽注射液生物类似药上市申请，获得国家药监局受理；② 该药物用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，具有降糖、减重和心血管获益等多重作用；③ 司美格鲁肽原研产品由诺和诺德开发，2023年在中国销售额约49.40亿元人民币；④ 国内多家企业正在开发司美格鲁肽生物类似药，九源基因为首家递交上市申请的公司。 【原文信息】 首个！九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 2024-04-03 , 医药魔方 Fractyl体重管理方案Revita Remain-1临床获批 ① 4月1日，Fractyl Health公司宣布，旗下针对肥胖患者停用GLP-1类药物后的体重管理疗法Revita，其Remain-1临床研究获得FDA批准；② Remain-1研究是一项随机、双盲试验，旨在评估Revita与安慰剂在替尔泊肽治疗至少减重15%患者中的体重维持效果；③ Revita一种十二指肠粘膜表面重修术，这种新型内镜手术能够使肠道异常的营养感知和信号机制得以恢复，可以从根源上治疗肥胖和2型糖尿病；④ 同时，Fractyl Health公司还宣布启动Reveal-1开放标签研究，将跟踪Revita在同类患者群体中的使用效果。 【原文信息】 Fractyl Health Receives FDA IDE Approval for the Revita® Remain-1 Pivotal Study of Weight Maintenance in Obesity after Discontinuation of GLP-1 Based Drugs 2024-04-01 , Globe Newswire 甫康药业CVL237片2期临床完成首例患者给药 ① 近日，甫康药业宣布，针对PTEN基因缺失的晚期实体瘤一类新药CVL237片，其2期临床研究已完成首例患者给药；② 该2期临床研究是一项随机、单臂、开放、多中心国际多中心临床试验，旨在评估CVL237片的有效性和安全性；③ 研究针对七种肿瘤，包括胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤和黑色素瘤；④ CVL237片是全球首个针对PTEN缺失进行篮式研究的PI3Kβ/δ双重抑制剂，有望成为该领域首个靶向药物。 【原文信息】 一类新药CVL237片II期临床研究完成首例患者给药 2024-04-03 , 甫康Convalife 连续流研发制造企业「欧世盛」完成pre-B轮融资 ① 近日，欧世盛宣布完成数千万元的pre-B轮融资，融资由道彤投资领投，长岭资本跟投；② 融资将用于丰富欧世盛的产品矩阵，拓展其商业化网络并进军海外市场；③ 欧世盛是流动化学解决方案提供商，拥有行业领先的流动化学反应系统产品；④ 此外，欧世盛还同时能够为客户提供科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造和连续流工艺培训等多模块服务。 【原文信息】 欧世盛科技完成pre-B轮融资，加速打造流动化学连续智造平台 2024-04-03 , 动脉网 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，RZN，章台柳，圆圈儿，注册营养师陈彬林，Johnson，Zhonghua，九卿臣，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响

「  本文共：16条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条安斯泰来ADC报sBLA。安斯泰来靶向Nectin-4的ADC药物Padcev（enfortumab vedotin）的上市申请获CDE受理，联合PD-1抑制剂Keytruda一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。在Ⅲ期EV-302临床中，与化疗相比，Padcev/Keytruda组合显著延长了患者的PFS和OS，使疾病进展或死亡风险降低55%，死亡风险降低53%。目前，该药用于治疗既往接受PD-1/L1和含铂化疗的la/mUC患者的上市申请也正接受CDE审查。国内药讯1.荣昌眼科新药完成Ⅲ期临床入组。荣昌生物宣布其VEGF/FGF双靶点融合蛋白RC28-E治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的Ⅲ期临床已完成全部患者入组。目前，荣昌生物正在开展RC28-E与阿柏西普头对头的两项Ⅲ期临床试验，分别用于糖尿病性黄斑水肿（DME）和湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）。RC28-E同时拮抗VEGF和成纤维细胞生长因子（FGF），有望基于FGF与VEGF的协同作用，发挥更强的治疗作用同时延长给药间隔。2.友芝友双抗上恶性腹水III期临床。武汉友芝友生物自主研发的EpCAM/CD3双抗M701在用于肿瘤所致恶性腹水的支持性治疗的III期临床完成了首例患者入组。M701可通过CD3招募患者自身免疫T细胞，继而通过EpCAM引导免疫细胞靶向肿瘤细胞，最后启动T细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗腹水的效果。在Ⅰ期临床中，M701总体客观反应率达到62.5%，疾病控制率为100%，总生存时间中位数（mOS）为152天。3.O药联合治疗结直肠癌优先审评。百时美施贵宝PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与CTLA-4抗体Yervoy（ipilimumab）组合方案获CDE拟纳入优先审批，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者。在III期CheckMate-8HW研究中，与化疗相比，这一组合方案使这类患者的疾病进展或死亡风险降低了79%（p<0.0001）。本月初，这两款新药用于治疗上述适应症已被纳入突破性治疗品种。4.上海甫康TKI获胃癌孤儿药资格。甫康药业自主研发高脑渗透性HER2 TKI创新药CVL009获FDA授予孤儿药资格，用于治疗胃癌（包括胃食管交界处癌）。CVL009属于不可逆的作用于泛HER家族的药物，不仅可以抗HER2，也可以抑制HER1和HER 4，从而阻止HER家族之间形成二聚体后的下游传导通道，作用机制更强效。在国内，CVL009治疗胃食管癌脑转移患者的II期临床即将在河南省肿瘤医院等中心开展。5.国产十五价HPV疫苗启动I期临床。康乐卫士与成大生物合作开发的重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）已登记启动一项I期临床，拟评价用于9-45周岁健康女性受试者接种该种疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。据悉，这是全球价型最高的在研HPV疫苗，覆盖WHO指出的全部13个HPV高危型，以及与尖锐湿疣高相关的HPV6/11型。该项试验主要研究者为江苏省疾控中心李靖欣主任医师。国际药讯1.肾性贫血创新药获FDA批准上市。Akebia公司口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI） Vafseo（vadadustat）片剂获FDA批准上市，用于治疗接受透析至少三个月的慢性肾病（CKD）相关贫血患者。HIF会调控铁元素的动员和促红细胞生成素（EPO）的产生，以此刺激血红细胞的生成，从而改善氧气运输。在两项INNO2VATE研究中，与darbepoetin α（一种血红细胞刺激剂）相比，vadadustat治疗使患者的血红蛋白（Hb）水平较基线变化达到非劣效性标准。2.Syndax公司白血病新药获优先审评。Syndax 公司潜在“first-in-class”menin抑制剂revumenib的上市申请获FDA受理，用于治疗携带KMT2A重排（KMT2Ar）的复发/难治性急性白血病患者，同时FDA也授予其优先审评资格。在关键AUGMENT-101研究中，revumenib在携带KMT2Ar的急性白血病人群中达到23%（p=0.0036）的完全缓解（CR）率或带部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率。此前，该新药这一适应症已被FDA授予突破性疗法认定。3.Novocure公司肿瘤电场疗法肺癌Ⅲ期临床积极。Novocure公司肿瘤治疗电场（TTFields）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床METIS达到了主要终点。TTFields旨在通过多种机制施加物理外力，以抑制肿瘤细胞有丝分裂，进而抑制其生长。数据显示，与支持性护理相比，TTFields联合标准治疗显著延长了患者无颅内进展的时间（21.9个月vs11.3个月，P=0.016）；关键性次要终点的初步分析未显示出统计学意义。此外，再鼎医药拥有TTFields的中国权益。4.迷幻色胺抑郁症Ⅱ期临床积极。Beckley Psytech公司基于短效迷幻色胺5-MeO-DMT开发的创新配方BPL-003，在治疗耐药性抑郁症（TRD）的Ⅱa期研究中获积极结果。BPL-003（10mg）单剂量鼻腔给药第二天后，有55%的患者的MADRS评分降低超过50%；第4周时，实现MADRS评分小于10分的临床缓解率达到55%，且疗效维持至第12周。BPL-003总体耐受性良好，药物的急性效应平均在不到两小时内消退。5.罕见遗传性眼病基因疗法早期临床积极。Opus Genetics公司基因疗法OPGx-LCA5治疗LCA5型Leber先天性黑朦（LCA）患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果积极。OPGx-LCA5旨在使用腺相关病毒8（AAV8）载体将功能性LCA5基因精确递送到外层视网膜。首批患者给药90天期间，患者视网膜已显示出明显的生物活性迹象；且OPGx-LCA5耐受性良好。该公司计划将OPGx-LCA5推进到下一个最高剂量，并扩大研究人群，纳入13岁或以上的受试者。6.Synthekine公司新型CAR-T获批IND。Synthekine公司CD19 CAR-T产品 SYNCAR-001获FDA批准开展新药研究，联合正交的IL-2配体STK-009，评估联合用药治疗非肾性系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）患者的疗效。SYNCAR-001+STK-009是一种基于Synthekine专有正交配体—受体信号平台的细胞因子诱导细胞治疗方案，也是一种双组分疗法。通过利用Synthekine的正交IL-2技术，STK-009有望驱动SYNCAR-001细胞的植入和受控的细胞增殖，而无需进行淋巴清除。7.艾伯维购进FIC自免病小分子。艾伯维与自免病药物公司Landos Biopharma签订最终协议，将以超过2亿美元的总交易金额收购Landos，并获得该公司拟开发用于治疗溃疡性结肠炎（UC）的临床期主打项目NX-13。NX-13是一款潜在“first-in-class”口服NLRX1激动剂，旨在减少活性氧和氧化应激，并同时减少促炎信号，具有抗炎作用并促进上皮修复的潜力。此项交易预计将于2024年第二季度完成。医药热点1. 翁建平任安徽医科大学校长。日前，安徽省委决定，任命翁建平同志为安徽医科大学校长；郑兰荣接替翁建平，任蚌埠医科大学党委副书记、校长。翁建平是中国著名的内分泌专家。翁建平于2020年担任蚌埠医学院院长，2023年12月，蚌埠医学院更名蚌埠医科大学，翁建平出任校长。目前，翁建平还担任中国科学技术大学临床医学院执行院长。2.国家规范助产服务资源调整。3月27日，国家卫健委发布关于加强助产服务管理的通知，强化助产服务规划布局。通知强调，各级妇幼保健机构、二级以上公立综合医院、承担危重孕产妇救治中心任务的公立医疗机构、地广人稀地区的公立基层医疗卫生机构原则上应保障产科持续服务。其他公立医疗机构拟关停产科要广泛征求建档孕产妇意见，书面征求当地街道办事处(乡镇政府)和县级卫生健康行政部门意见，切实保障群众看病就医权益。3.北京3月30日起执行国采政策。据北京市医保局官网3月27日消息，自3月30日起，北京市全面执行第九批国家组织药品集中带量采购中选结果及医保支付标准等相关政策，采购周期至2027年12月31日。第九批国家组织药品集中带量采购涵盖感染、肿瘤、心脑血管疾病、胃肠道疾病、精神疾病等常见病和慢性病用药，以及急抢救药、短缺药等重点药品。本次集采共计41种药品，中选药品价格平均降幅58%。评审动态  1. CDE新药受理情况（03月28日) 2. FDA新药获批情况（北美03月27日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +0.52%涨幅前三     跌幅前三明德生物+10.02%  新 产 业 -9.71%莱茵生物 +9.25%  绿康生化-8.97%凯因科技 +6.65%  *ST太安-5.11%【泰恩康】全资子公司山东华铂凯盛生物科技有限公司于近日收到国家药品监督管理局签发的富马酸卢帕他定片境内生产药品注册上市许可申请《受理通知书》。【莱美药业】公司参股公司四川康德赛医疗科技有限公司的一款自主研发用于治疗失代偿期肝硬化的巨噬细胞CUD005注射液获得药物临床试验默示许可并取得由国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》。 【百奥泰】2023年营业收入7.05亿元，同比增长54.86%，归母净利润-3.95亿元，同比下降17.87%。 - The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。