PDEs x TNF-α

2025年，国产强直性脊柱炎（AS）治疗药物接连迎来突破：1月，智翔金泰的赛立奇单抗注射液获批新适应症，成为国内首个获批AS适应症的国产IL-17A抑制剂；3月，恒瑞医药的JAK1抑制剂艾玛昔替尼片获批上市，首个适应症就是强直性脊柱炎；紧接着4月，恒瑞医药的另一款产品——夫那奇珠单抗注射液成为第二款获批AS的国产IL-17A抑制剂。以恒瑞医药为代表的国产创新药强势突围，不仅打破了同类进口药物的长期垄断局面，为中国AS患者提供了新的治疗选择，更标志着国产创新药从“跟随者”向“破局者”的角色转变，为百亿AS药物治疗市场注入全新活力。1百亿药物治疗市场强直性脊柱炎是一种由于自身免疫紊乱造成身体各关节慢性炎症的疾病，主要会损伤骶髂关节和脊柱，进而引发其他部位的僵硬疼痛。如果治疗不及时，还会导致关节融合和脊柱僵化，波及眼睛、心肺和肠胃等身体器官。强直性脊柱炎的治疗方式分为手术治疗和药物治疗，药物治疗是早期AS的主要治疗方式。得益于医疗技术的不断进步，我国AS药物市场规模总体稳定增长，数据显示，2014年至2022年，市场规模由70.64亿元增至116.55亿元，年复合增长率达6.2%。2014-2022年中国强直性脊柱炎治疗药物市场规模及产值图片来源：智研咨询然而，由于强直性脊柱炎复杂的病理机制，使得AS的治疗难以通过单一手段奏效，在生物药问世前，AS的治疗长期停留在“缓解症状”阶段，主要依赖三类药物：非甾体抗炎药（NSAIDs）作为一线用药，它们通过抑制环氧酶（COX）活性，减少前列腺素合成，从而快速缓解疼痛和晨僵。代表药物包括双氯芬酸、塞来昔布等，约70%患者早期症状可得到控制。但这类药物仅能缓解症状，无法阻止骨破坏和疾病进展，长期使用还可能导致消化道出血、心血管事件等副作用。柳氮磺胺吡啶（DMARD）是传统的抗风湿药物，因其可以在肠道内分解成5-氨基水杨酸而起到抗炎和免疫抑制作用，在临床应用广泛，尤其是临床上可见外周滑膜炎症状患者，一般都选择柳氮磺胺吡啶进行用药。但该药作用缓慢，疗效不尽如人意。糖皮质激素（如泼尼松）在急性炎症期可快速缓解症状，但其全身性副作用（如骨质疏松、代谢紊乱）限制了长期应用，指南明确建议避免系统性使用，仅在局部关节注射时短期应用。整体而言，传统治疗药物价格便宜，构成早期治疗的“基石”，但在疾病控制深度和长期预后上存在明显短板，这也为创新药物的研发与市场拓展留下了广阔空间。2靶向药物重塑治疗范式近年来，强直性脊柱炎治疗领域迎来革命性突破，以生物制剂和靶向小分子药物为代表的靶向创新疗法，逐步取代传统药物的“治标”模式。这一变革不仅显著提升了患者生活质量，更推动了百亿级市场格局的重构。TNF-α抑制剂作为第一代生物制剂，通过中和TNF-α活性，快速缓解疼痛并抑制骨侵蚀，临床缓解率达60%-70%。艾伯维的阿达木单抗（修美乐）作为该领域标杆，自2002年获批上市至今，全球累计销售额超过2000亿美元，曾经11年蝉联“药王”，即使在生物类似药大量出现的2024年，依旧实现了89.9亿美元的销售额。IL-17A作为介导AS骨破坏的关键细胞因子，成为新一代靶向治疗的重要突破口。多项临床研究显示，IL-17抑制剂能有效减少患者椎体边缘的炎症损伤和脂肪沉积，抑制新生骨赘的形成并延缓影像学进展。与TNF-α相比，IL-17A高度参与AS炎症的发生发展，抑制IL-17A可为患者提供更直接、更广泛的治疗获益。司库奇尤单抗是全球第一个上市的IL-17A抑制剂，2020年在中国获批AS适应症，2024年全球销售额达到61.41亿美元，同比增长25%。与此同时，以JAK抑制剂为代表的小分子药物以口服给药为核心优势，成为生物制剂之外的重要补充。研究显示，JAK抑制剂能直接阻断与脊柱关节炎发病相关的多种细胞因子通路信号，在AS治疗领域极具前景。辉瑞的托法替布和艾伯维的乌帕替尼已在中国获批AS适应症，其中乌帕替尼2024年全球销售额达59.71亿美元，同比增长50.4%。除已获批疗法外，AS治疗领域的创新探索持续活跃。IL-23抑制剂、PDE4抑制剂等新机制药物已进入临床研究阶段，双特异性抗体、干细胞移植、基因编辑技术等前沿方向也为攻克难治性AS提供新路径。这些疗法与生物制剂、小分子靶向药共同构建起多元化治疗体系，而国产创新药的加速上市为百亿市场重构注入新动能。3国产创新药崛起中国强直性脊柱炎药物市场正在经历一场国产化变革。过去十年，以生物类似药为切入点，国内药企逐步打破进口垄断，而2025年国产创新药的密集获批，标志着这一领域正式迈入“自主创新”时代。自2019年11月百奥泰的格乐立获批上市以来，国内阿达木单抗生物类似药已增至7款，且均覆盖AS适应症。国产生物类似药的上市，显著拉低了AS治疗门槛：原研药修美乐经医保报销后，首年及维持治疗费用仍在3万元以上，而国产阿达木单抗如格乐立、汉达远、苏立信等，通过援助计划等方式首年费用和每年维持费用仅需1.5万元左右。随着司库奇尤单抗、乌帕替尼等重磅品种的生物类似药/仿制药进入临床III期，叠加生物类似药集采政策推进，国产药企正以惊人速度加速渗透AS药物市场。真正改写市场格局的是国产创新药的技术突破。智翔金泰的赛立奇单抗通过双载体噬菌体平台技术稳定药物分子，延长疗效持续时间并降低给药频率，为患者提供更便捷的治疗方案。恒瑞医药的夫那奇珠单抗采用人源化抗体结构，与已获批的司库奇尤单抗和依奇珠单抗相比，具有更高的IL-17A亲和力，能更高效阻断IL-17A/IL-17R信号通路，强化骨破坏抑制效果。其JAK1抑制剂艾玛昔替尼则通过引入特色药效团结构组合，更加精准作用于JAK1，对JAK2及JAK3的抑制作用明显更低，显著减少贫血、血小板减少等造血系统不良反应，为长期用药安全性提供保障。在研管线中的“下一代疗法”则展现出中国药企的前瞻性布局。丽珠医药和鑫康合生物合作研发XKH004是国产进展最快的IL-17A/F双抗，同时阻断两种促炎因子，III期临床结果显示出同类最佳的治疗潜力；诺诚健华的TYK2抑制剂ICP-332可以减少抑制其他JAK家族成员所带来的副作用，有望成为替代JAK1抑制剂的口服小分子药物。从生物类似药打破价格壁垒，到创新药实现靶点突破，中国药企正以“中国速度”重塑强直性脊柱炎治疗生态。根据弗若斯特沙利文预测，2030年中国自免药物市场规模将达247亿美元，其中国产创新药份额将突破50%，AS领域或将彻底扭转“进口药主导”的历史格局。4结语长期来看，包括强直性脊柱炎在内的自身免疫疾病领域治疗药物市场空间广阔，国内药企在创新研发的道路上高歌猛进，随着更多创新成果落地，不仅将重塑AS药物市场格局，为患者带来福音，还将在全球医药市场中占据更加重要的地位，推动中国创新药迈向新高度。参考资料1.《干细胞能为强直性脊柱炎患者带来曙光吗？》，细胞工坊，2022年10月14日2.《聚焦AS的致病机制，解析IL-17A抑制剂为何能在AS治疗中取得突破》，医学界风湿免疫频道，2025年3月13日声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

自免领域写过一些列文章，可参考文末链接，基本是大分子抗体药物为主，小分子还是JAK/TYK为主，这次看到这篇小分子文章，抓哪里供大家分享。MNC们不仅争抢口服小分子GLP-1，还有风口正盛的自免口服药。多年来，强生、赛诺菲、礼来等大药企纷纷布局这一赛道，自免口服药的诱惑力为何这么大？一直以来，自身免疫疾病的治疗面临着诸多临床痛点，而在不断解决痛点的同时自免药物也在不断迭代：从最初抗风湿药、非甾体抗炎药和糖皮质激素等疗法，存在起效慢疗效有限、副作用多等问题；到后来传统小分子靶向药弥补了上述局限性的同时，却出现了个体疗效差异、耐药与整体有效性不足等问题；最后，单克隆抗体等生物制剂以强大的疗效优势成为主流，以至于后来不断涌现一系列更精准的IL-2/17/23/4等生物药，却仍难逃患者顺应性不足、生产成本高、治疗经济负担重等问题。‌如今，随着当下医药基础研究水平的上涨，当口服小分子药物拥有了媲美生物制剂的疗效，且安全性问题良好，那么时代又还能否继续变化？目前来看，这样的口服小分子药物正好符合了市场对“疗效接近生物药、选择性强、安全性高”的自免口服药的临床需求。因此，口服小分子靶向药再一次站上了自免新药研发的风口，自免赛道也因此大幅掀起“剂型创新”的研发热潮，无数制药企业纷纷加入了这场押注。口服自免药，为何吃香？近几年来，越来越多MNC药企开始注意到自免口服药这个全新的赛道，且已逐渐成为MNC巨头的必争之地。自2017年以来，这一领域接连发生收并购和BD交易，其中不乏强生、礼来、赛诺菲、艾伯维等全球制药巨头纷纷押注。多肽创新：2017年，强生旗下杨森制药以近10亿美元与Protagonist Therapeutics签订独家许可合作协议，共同开发口服IL-23受体拮抗剂JNJ-2113（Icotrokinra，前称PN-235）。PROTAC创新：2020年，赛诺菲以总交易额20亿美元与Kymera达成合作，共同开发靶向IRAK4的PROTAC降解剂KT-474，用于治疗免疫炎症疾病。之后双方在2024年7月再次达成合作，扩大KT-474治疗化脓性汗腺炎、特应性皮炎两项Ⅱ期临床试验。小分子靶点创新：2022年，武田制药豪掷60亿美元收购Nimbus Lakshmi，获得了治疗银屑病和IBD疾病的口服TYK2抑制剂Zasocitinib（TAK-279）。小分子靶点创新：2024年，艾伯维先后收购Landos Biopharma、Nimble公司，将口服NLRX1激动剂NX-13和口服IL23R抑制剂纳入囊中。可见，MNC巨头们在自免口服药领域的布局，呈现出技术路径多元、靶点选择差异化的鲜明特征。其中，强生押注环肽技术开发IL-23受体拮抗剂，延续了其在免疫调控领域的传统优势；赛诺菲通过PROTAC技术开辟蛋白降解新维度；武田豪赌TYK2抑制剂的广谱抗炎潜力；礼来则切入IL-17和整合素α4β7双靶点，展现其组合拳策略；艾伯维更是以连续收购构建“NLRX1激动剂+IL23R抑制”的免疫调控网络，形成多机制协同的独特布局。这种百花齐放的技术布局，既是巨头们对差异化竞争的深刻洞察，也是对自免疾病临床痛点的不同解法，为患者提供了多层次的治疗选择。毕竟，自免疾病机制复杂，单一技术难以覆盖所有临床需求。数据来源：海通证券研报、公开数据整理可自免口服药为什么这么吃香？其主要的原因在于其具备“依从性”和“疗效优势”。根据强生的调研数据显示：约有50-70%的匹配银屑病/IBD患者未选择使用自免生物制剂，其中约30%正是由于注射给药方式的问题；而且还约有75%正在使用注射类药物的患者愿意在安全性和疗效类似的情况下，切换到口服药物。从这一点上看，在自免疾病领域口服药以其诸多优势，在临床端的需求巨大且迫切：有效性：靶向精准，快速起效。安全性：副作用可控，长期风险低。顺应性：用药便捷，依从性高。经济性：成本优势显著，市场渗透潜力大。另一方面，由于当前市场获批的自免口服药较少，竞争格局较为缓和，安全有效的口服类药物也更容易进入前线，对于研发企业而言，对应的市场空间也就更大。数据来源：公开数据整理以强生的JNJ-2113为例，其在横向对比（非头对头）已上市的安进阿普米斯特片（Otezla）、BMS的Sotyktu之时，其16周数据中无论是PASI-90还是SPGA (0/1)，其疗效数据均明显更高。同时，虽然对比银屑病领域在售生物制剂，JNJ-2113的有效性数据虽不及依奇珠单抗、古塞奇尤单抗、利生奇珠单抗等强势疗法，但却也明显超过了阿达木单抗与乌司奴单抗等疗法。同时，考虑到临床中有一定比例生物制剂经治患者，所以它的定位或许还是针对在意便捷性的银屑病患者。相近的疗效数据，便利的用药便捷性，均决定了自免口服药成为MNC们的必争之地。大药频出频频的大动作，让MNC们囊括了许多潜在重磅管线，主要体现在银屑病、炎症性肠病（IBD）领域。以银屑病口服药为例。安进豪掷134亿美元收购的阿普米司特（Otezla），是一种新型的口服PDE4抑制剂，目前已在50多个国家和市场获批，用于治疗银屑病性关节炎、中重度斑块状银屑病等适应症，最近几年全球销售额均超过20亿美元。另外，百时美施贵宝（BMS）原研的全球首个口服TYK2抑制剂Sotyktu（氘可来昔替尼），仅凭斑块状银屑病这一适应症，2024年实现收入2.46亿美元。值得一提的是，Sotyktu在治疗斑块状银屑病的头对头试验中击败了安进的阿普米司特。目前，Sotyktu治疗银屑病关节炎的两项III期研究已成功，未来有望加速放量，BMS预测其2030年将达到40亿美元销售额。武田也看中口服TYK2抑制剂，斥资60亿美元收购了Zasocitinib，目前该药正在开展治疗银屑病和IBD的临床研究，预计2026年提交上市申请及披露治疗克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的IIb期研究数据。武田预计其峰值销售额在30亿至60亿美元之间。图源：国联证券研报不过，值得一提的是，强生的口服IL-23R多肽Icotrokinra，在治疗中重度斑块状银屑病的头对头试验中击败了BMS的Sotyktu，或将改写银屑病治疗历史。此外，Icotrokinra在治疗IBD的Ⅱb期研究也取得了积极临床结果，强生预计其销售峰值有望超过50亿美元。在研管线花样多诚如上文所讲，近年来，口服给药在自免领域正在掀起革命性浪潮，MNC加速布局这一赛道，相较于传统注射制剂，口服药物在提高患者依从性、降低治疗成本及简化用药管理方面优势显著，尤其为长期用药的自身免疫患者带来福音。目前，全球自免口服相关研发管线中，根据其技术类型布局的不同，可差异性的分布为四大主要类型，即口服小分子制剂、口服多肽药物、口服核酸药物与口服抗体药物，其因各自技术特点、临床潜力及市场前景，受到全球制药领域关注。从技术优劣方面来看，四个主要类型间均存在明显的差异化优势，以及目前亟待解决的局限性问题。药物类型优势劣势口服小分子技术成熟、成本低、易规模化生产靶点特异性不足，可能伴随多靶点副作用（如JAK抑制剂的血栓风险）口服多肽高生物活性、低免疫原性，适合复杂靶点调控口服稳定性差，需通过环肽修饰或递送技术优化口服核酸精准靶向致病基因，从源头阻断疾病进程（如TNF-α相关炎症）递送系统（如LNP）效率待提升，长期安全性数据仍需积累口服抗体高特异性结合靶点，肠道局部给药可规避全身暴露风险大分子吸收障碍显著，需依赖单域抗体或片段化设计突破生物利用度难题数据来源：公开数据整理从各类型口服自免新药的管线占比情况来看：口服小分子靶向药：约占口服自免新药管线的‌60%‌，是当前研发的主流方向，主要涉及靶点有TNF-α、IL-17、IL-23等主导炎症因子抑制剂，适应症集中于银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病等领域。口服多肽药物：约占口服自免新药管线的‌10%‌，处于早期研发阶段，但临床进展活跃。比如强生的JNJ-2113，其目前已处于临床III期阶段，通过环肽技术优化稳定性，有望在炎症调控中展现独特优势。靶点适应症集中于银屑病、特应性皮炎等领域。口服核酸类药物：约占口服自免新药管线的‌5%‌，技术尚不成熟，但其但其在基因沉默疗法中的精准靶向性（如siRNA/mRNA技术）使其成为未来增长点。口服抗体类药物：约占口服自免新药管线的‌5%‌，研发难度较大，IL-17、IL-23等，银屑病、炎症性肠病等。总体上来看，口服自免细分领域中，口服小分子靶向药作为现阶段赛道领跑者，研发进展最快，如赛诺菲的IL-23抑制剂‌SAR441566等新药已经处于临床后期阶段，数据已接近现有常规疗法。预计未来5年有望占据自免领域30%以上的市场份额，尤其在银屑病、类风湿性关节炎等慢性自免大适应症中；而口服多肽药物作为目前口服自免领域新的突破点，比肩生物制剂的免疫调节能力之下，副作用却更小，未来可能填补传统小分子和生物制剂之间的疗效空白。之后，口服核酸类药物，目前发展尚处于初期阶段，但随着口服递送技术的逐步成熟，已有针对炎症因子的候选药物进入早期临床，其精准靶向致病基因的特点，也难保其不会成为未来自免新药市场的颠覆性存在；至于口服抗体领域，作为创新新药概念，其主要应用场景偏向自免消化道疾病，通常情况下，是通过设计低皮摩尔级别大小与工程化设计出使大分子化合物难以发挥作用的蛋白酶来实现。目前，Sorriso Pharmaceuticals开发的TNFα/IL-23双抗SOR102，首次成功证明口服抗体能够产生临床疗效，有潜力为溃疡性结肠炎患者提供一种有效且便捷的口服治疗选择。很显然，随着制剂技术（如纳米晶体、渗透泵片）与生物工程（如分子嫁接、单域抗体）的协同发展，口服自免药物正从“概念验证”走向“临床落地”，推动了治疗范式从“广谱抑制”向“精准调控”转变。而药企作为众多口服自免新药的载体，未来具备差异化技术储备的药企（如口服多肽、核酸递送平台、口服抗体专利）或将在竞争中脱颖而出。国内药企的机会当然，面对自免口服药这块巨大的市场蛋糕，国内药企自然不会错过，主要围绕TYK2抑制剂进行研发，入局者包括益方生物、诺诚健华、海思科、翰森制药等。图源：首创证券研报益方生物自研的TYK2抑制剂D-2570，正在开展治疗银屑病（Ⅱ期）和溃疡性肠炎（Ⅰ期）的临床试验，其中针对银屑病治疗的II期临床已取得积极结果，疗效显著优于安慰剂组，且安全性良好。根据海通证券研报披露，TYK2抑制剂针对银屑病治疗的PASI100临床有效率为10-33%，当前应用广泛的IL-17、IL-23生物制剂有效率为29-51%，整体口服药物的有效率为3-40%，整体生物制剂有效率为13-51%。D-2570低中高三个剂量组12周PASI100应答率达39-50%，肩对肩比较来看，其不仅展现出BIC TYK2抑制剂潜力（此前最好的是武田制药Zasocitinib，有效率33%），而且将口服药物的有效率提升至生物制剂水平。图源：海通证券研报诺诚健华布局了多款自免口服药，包括ICP-332（口服TYK2 JH1抑制剂）、ICP-488（口服TYK2变构抑制剂）、ICP-923（口服IL-17A拮抗剂）等。ICP-332正在开展治疗特应性皮炎（AD）的Ⅲ期研究，目前全球尚无TYK2抑制剂获批治疗AD，先发优势显著。据II期研究结果显示，ICP-332单药治疗4周后EASI75（皮损面积和严重程度改善≥75%）应答率达到64%。对比来看，乌帕替尼（JAK1抑制剂）单药治疗16周EASI75提升约50%。值得一提的是，乌帕替尼是强生的畅销药，2024年销售额同比增长50.4%至59.71亿美元。ICP-488治疗银屑病的III期注册临床试验已完成首例患者给药。根据2025年美国皮肤病学会年会公布的临床数据显示，在治疗中重度斑块状银屑病的II期研究中，ICP-488在每天一次（QD）6毫克和每天一次9毫克的剂量下对银屑病患者均具有显著疗效，且展现出良好的安全性和耐受性，为中重度银屑病患者提供了有价值的治疗选择。  ICP-923靶向自免赛道的“明星靶点”IL-17，处于临床前阶段。IL-17药物领域的大药，是诺华的IL-17A抑制剂Cosentyx（司库奇尤单抗），2024年销售额达到61.41亿美元，不过采用皮下注射方式给药。与注射剂型相比，采用口服给药的ICP-923具备差异化优势。海思科研发的ESK-001，是一款高选择性且有BIC潜力的TYK2抑制剂。2021年，FL2021-001公司（Alumis的前身）以总交易额1.8亿美元，买下了ESK-001所属专利和权益。目前，ESK-001治疗中重度斑块状银屑病已处于Ⅲ期临床，治疗系统性红斑狼疮（SLE）和非传染性葡萄膜炎均已处于Ⅱ期阶段。翰森制药的TYK2选择性变构抑制剂HS-10374，治疗中重度斑块状银屑病已处于III期临床。据Ⅱ期研究结果显示，HS-10374的总体安全性与其他TYK2抑制剂相似，且“皮肤及皮下组织类疾病”不良事件的发生率低于安慰剂组。结语这场围绕自免口服药的研发竞赛，本质上是临床需求与技术创新的双重驱动。各家药企正基于自身技术积累和战略判断，在“剂型创新”的大框架下开辟专属赛道。自免口服药的故事，恰似免疫系统的微观剧场：强生凭借环肽技术弯道超车、赛诺菲豪赌PROTAC降解剂、礼来的产品组合正在蓄力爆发、艾伯维剑走偏锋探索NLRX1新靶点等等。另外，国内药企的TYK2抑制剂火种已点燃创新原野，未来或将有更多新型药物登场，参与角逐。“百花齐放”技术路径的多样性，将为患者提供多层次的治疗选择，且有望催生多个细分领域的大药。可以肯定的说，谁能率先攻克“疗效比肩生物药，安全性更优”的终极目标，谁就能在这场价值千亿美元的战役中，书写下一段医药传奇。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官微2.开源证券、海通证券、首创证券研报自免系列文章阅读康诺亚IL-4R 单抗上市，力拼三年窗口期，8个III期产品虎视眈眈，适应症拓展速度决定未来成败IL-17 抗体国产新药上市，3年新药窗口期，竞争大战中定价能否出新低？自免系列6：IL-5/IL-5Rα未来如何立项突围？恒瑞vs正大天晴，新药对决生物类似药自免系列5：IL-23靶向药利生奇珠单抗头对头研究结果好，国内仅信达进入临床Ⅲ期自免系列4：度普利尤单抗COPD领域取得进展，预计2024年中国销售额超20亿自免系列3：乌司奴单抗百亿美元市场，康方、百奥泰、荃信争上市自免系列2：国内IL-17单抗市场超20亿，自免市场已打开，智翔金泰和恒瑞抢先撞线自身免疫专题系列开篇（1）：常见疾病、重磅药物及靶点7、自免靶点JAK1：阿斯利康的JAK1抑制剂AZD4604分子设计和优化详解6、证明Me-better？四款IL-23抗体非临床研究比较5、自免明星靶点IL-17：从发现到靶向治疗4、大交易频繁，IL-2摇摆在肿瘤免疫和自身免疫领域的舞者3、特异性皮炎药物之一：Dupilumab（度普利尤单抗）2、Dupilumab会否是下一个阿达木，IL-4R靶点适应症的拓展1、IL13——哮喘还是特应性皮炎？纠结中前行~~~自身免疫疾病综述相关文章：7、特异性皮炎（湿疹）的江湖6、特异性皮炎药物之一：Dupilumab（度普利尤单抗）5、特异性皮炎4、溃疡性结肠炎（UC）市场概览：肿瘤之后，自免领域的必争之地3、银屑病靶向药现状及研发前沿2、2019年战“狼”（SLE）药物频传喜讯（上）1、2019年战“狼”（SLE）药物频传喜讯（下）下面是我的咨询业务，欢迎多来勾搭~~公众号有个实名群，有兴趣可以加一下，虽然都喜欢潜水，不定时也会分享点报告

特异性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种慢性容易复发的皮肤炎性疾病，具有高患病率、高疾病负担的特点，给患者的生活质量带来了严重影响。近年来，随着对AD疾病机制研究的不断深入以及新型药物的研发，全球AD的治疗格局正在重塑，本文旨在梳理特异性皮炎的发病机理、在研药物、市场情况等，以期与读者共同学习并了解这一疾病领域现状。一、流行病学研究1、全球发病现状 流行病学数据显示，AD是全球非致命性疾病中疾病负担排名第15位的皮肤病，全球患者数超2.3亿，中重度患者占比约30%-40%[1]。其中儿童发病率为10%-20%，成人发病率为1%-3%。儿童期发病患者中，约50%的症状会持续至成年，且常伴随过敏性鼻炎、哮喘等并发症。成人AD患者中，心血管疾病、抑郁症和自身免疫性疾病共病风险显著增加[2]。2、国内发病现状 在我国的AD患者约7000万，其中中重度患者超2000万，儿童患病率从1998年的3%上升至2023年的12%-15%[3]。我国婴幼儿期的患病率约为30.48%，1-7岁学龄前儿童为12.94%，成人约为10.6%。近年来，随着社会和生活习惯的改变，AD患病人数不断增加，至2020年已超过6700万人，预计到2025年将超过7500万人。特异性皮炎的发病主要与生活环境、生活方式、遗传因素和心里因素有关。城市化、空气污染（如PM2.5）、气候变化以及室内环境（如宠物毛发、尘螨）、高糖高脂饮食、过度清洁等均会造成AD病情加重[4-5]。 二、发病机制 AD的发病机制复杂，涉及皮肤屏障功能障碍、免疫失调、微生物组失衡、神经免疫相互作用 及遗传与环境因素的交互作用。1、皮肤屏障功能障碍：主要诱因为丝聚蛋白（Filaggrin，FLG）基因突变。约30%-50%的AD患者存在FLG基因突变，导致角质层结构蛋白减少，皮肤屏障完整性受损。另一种诱因是皮肤角质层脂质代谢异常，神经酰胺合成减少，胆固醇和游离脂肪酸比例失衡，削弱了皮肤的保水能力。皮肤屏障被破坏，直接导致外界过敏原（如尘螨、花粉）和病原体（如金黄色葡萄球菌）更易穿透皮肤，触发免疫反应。 图1、Filaggrin代谢与皮肤屏障结构示意图[6] 2、免疫失调与Th2型炎症刺激：先天免疫异常可能引起炎性刺激，角质形成细胞释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33，激活2型固有淋巴细胞（ILC2）和树突状细胞。而适应性免疫失衡将引起Th2主导、Th17/Th22参与的免疫反应，其中IL-4、IL-13、IL-31驱动瘙痒和炎症；IL-5促进嗜酸性粒细胞浸润；慢性期病变中IL-17和IL-22则会加重表皮增生和炎症。 图2、AD免疫通路（Th2/Th17/Th22）与关键细胞因子网络[7] 3、微生物组失衡/金黄色葡萄球菌定植：AD患者皮肤表面常存在菌群失调的现象。皮肤表面金黄色葡萄球菌（S. aureus）过度增殖，分泌δ-毒素和蛋白酶，破坏屏障并激活TLR2/TLR4信号通路。S. aureus进一步通过生物膜形成和抗菌肽抵抗（如LL-37降解）逃避免疫清除。 图3、AD患者皮肤微生物组动态变化与炎症关系[8]4、神经免疫相互作用与瘙痒机制：由Th2细胞分泌的IL-31，直接激活感觉神经元表面的IL-31受体（IL-31RA），诱发瘙痒，患者搔抓进一步破坏屏障，释放更多细胞因子（如TSLP），形成恶性循环；神经肽（如Substance P） 促进肥大细胞释放组胺和TNF-α，加剧炎症。 图4、IL-31/IL-13/IL-4信号通路与神经元激活机制[9]5、遗传与环境触发因素：FLG、SPINK5（LEKTI蛋白酶抑制剂）、IL-4Rα等基因多态性增加AD风险；空气污染物（PM2.5）、硬水、过度清洁、压力等通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）加剧炎症。 图5、AD遗传与环境交互作用示意图[10] 三、AD的治疗药物 （一）外用药物 特应性皮炎的化学药品治疗手段主要包括外用药物和系统用药。外用药物主要为糖皮质激素，也是AD的一线外用治疗手段，具有抗炎、抗过敏和免疫抑制的作用。根据强度不同，分为弱效、中效、强效和超强效。弱效糖皮质激素（如氢化可的松）适用于轻度皮损和面部、褶皱部位；中效（如曲安奈德）和强效（如卤米松）适用于中重度皮损。 另外，钙调磷酸酶抑制剂（TCI）如他克莫司软膏和吡美莫司乳膏是非激素类外用药物，适用于对糖皮质激素不耐受或需要长期维持治疗的患者，尤其适合用于面部和褶皱部位。 此外，PDE4抑制剂（如克立硼罗软膏）、TRPV1拮抗剂（PAC-14028乳膏）、AhR调节剂等，均能抑制下游炎性反应，改善并缓解AD症状，恢复皮肤屏障。 图6、针对AD适应症的化药药品（整理自药渡数据库） （二）系统用药及辅助治疗 口服抗组胺药物（H1受体拮抗剂）对AD相关瘙痒和皮疹的改善效果有限，但可在一定程度上缓解夜间瘙痒。当AD患者出现金黄色葡萄球菌感染时，需使用抗生素进行局部或系统治疗。采取窄波UVB或UVA1光疗等辅助治疗手段，可用于中重度AD患者的辅助治疗。 （三）生物制剂 生物制剂是当前AD治疗领域的研究热点。靶向IL-4/IL-13通路抑制剂、靶向TSLP抑制剂、微生物组疗法、基因疗法、干细胞疗法等针对AD的新兴治疗手段百花齐放。 图7、针对AD适应症的生物药品（整理自药渡数据库） 1、自免类单克隆抗体： 1）赛诺菲/再生元的普利尤单抗（Dupilumab，IL-4Rα单抗），通过抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的信号通路，减少2型炎症反应，在特异性皮炎的治疗中表现出显著的临床效果。 u在一项长达5年的临床研究中，Dupilumab显示出持续的疗效，80%的患者湿疹症状得到良好控制，约2/3的患者用药频率逐渐降低至每3-4周一次。 u真实世界研究中，Dupilumab治疗中重度AD患者2年后，患者的湿疹面积和严重程度指数（EASI）、瘙痒评分（P-NRS）、生活质量指数（DLQI）等指标均显著改善，且安全性良好。 u对于6个月至5岁的中重度AD患儿，Dupilumab联合低效糖皮质激素治疗可在短期内显著缓解瘙痒和皮损，改善患儿及照料者的睡眠质量和生活质量。 u在6-11岁儿童中，Dupilumab治疗可在2周内显著改善AD体征和症状，并持续至16周，即使部分患者皮肤未完全清除，症状也显著改善。 u在12-18岁青少年中，Dupilumab治疗16周后，显著改善了AD的症状和生活质量，且安全性良好。 2）礼来的来瑞奇珠单抗（Lebrikizumab，IL-13单抗），能够特异性结合IL-13，阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成，从而抑制IL-13的信号传导。在关键III期临床试验（Advocate 1和Advocate 2）中，接受Lebrikizumab治疗的患者在16周后皮肤症状消失或几乎消失的比例为38%，而安慰剂组仅为12%。此外，43%的患者在16周时瘙痒症状显著缓解。在维持治疗阶段，77%的患者在每月一次的维持剂量下，一年后仍保持皮肤症状的显著改善。与安慰剂相比，Lebrikizumab在治疗早期（如第4周）即可显著改善症状，部分患者在第2周即开始感受到瘙痒缓解。 3）在我国，康诺亚公司的司普奇拜单抗（IL-4Rα单抗）、康哲药业的CM310（IL-4Rα单抗）、康方生物的AK120（IL-4Rα单抗）、三生国健的SSGJ-613（IL-13单抗）等在不同的临床研究中均展示出各自的药物有效性，提示了我国在自身免疫疾病和特异性皮炎治疗领域取得了显著进展。 图8、国内治疗AD的单克隆抗体基本情况 4）新靶点TSLP抑制剂：Thymic Stromal Lymphopoietin（TSLP）是一种上皮细胞因子，位于炎症级联反应的顶端，在除OA外的多种炎性疾病（如哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等）中发挥关键作用，能够触发多种炎症反应。通过高效阻断TSLP，Tezepelumab能够减少促炎细胞因子的释放，减轻炎症反应，改善患者的临床症状。目前针对AD的II期临床研究仍在进行中，更多数据尚未完全披露。2、调节微生物组/细菌替代疗法： 1）FB-401（Forte Biosciences）：结合三种罗氏菌属（Roseomonas mucosa）菌株，通过激活Toll样受体5（TLR5）和肿瘤坏死因子受体（TNFR）发挥抗炎和组织修复作用。在I/IIa期研究中，60%的成人患者SCORAD评分降低50%，90%的儿童患者达到EASI 50，30%达到EASI 90。 2）EDP1815（Evelo Biosciences）：通过调节系统性炎症，改善AD症状。相关I期研究正在进行中。 3、干细胞治疗 间充质干细胞以其产品的免疫抑制与损伤修复这两大功能特性，也进入了AD这一赛道。 1）易文赛生物技术有限公司的脐带源间充质干细胞，在一项I/II期临床研究纳入34例中重度AD患者，皮下注射2.5×107或5.0×107 hUC-MSCs。结果显示高剂量组中55%的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分降低50%；瘙痒评分降低58%，且未见严重不良事件报告。 2）脂肪间充质干细胞（hAD-MSCs）在一项I/II期临床研究纳入50例65岁以上重度AD患者，静脉输注5.0×107 hAD-MSCs。结果显示患者湿疹面积显著改善，瘙痒缓解，且随访14个月未复发。 4、基于生物标志物的精准医疗及个性化治疗方案 随着对AD病理生理学的深入研究，生物标志物在疾病诊断、治疗靶点选择及疗效评估中的重要性日益凸显。精准医疗作为一种新兴的医疗模式，强调基于患者的个体特征（如基因信息、生物标志物等）制定个性化治疗方案，以提高治疗效果并减少不良反应。在AD治疗领域，精准医疗的应用逐渐成为研究热点，特别是针对特定细胞因子通路的靶向治疗策略，如IL-31Rα、OSMRβ和mIgE等生物标志物的靶向药物研发，为AD的个性化治疗提供了新的方向 1）IL-31Rα抑制剂（Nemolizumab） Nemolizumab是一种针对IL-31受体α（IL-31Rα）的单克隆抗体。IL-31是一种由Th2细胞产生的细胞因子，与AD患者中的瘙痒症状密切相关。通过阻断IL-31与其受体的结合，Nemolizumab可以显著减轻瘙痒感，从而改善患者的生活质量。在一项III期研究中，Nemolizumab显示出显著改善瘙痒症状的效果，具体表现为患者瘙痒评分的显著降低，且这种改善在治疗过程中持续存在。研究还表明，Nemolizumab对瘙痒的改善效果独立于其他临床症状的改善，这意味着即使皮肤炎症没有完全消退，患者的瘙痒感得到了显著缓解。此外，Nemolizumab的安全性良好，未发现严重的不良反应，使其成为一种有潜力的AD治疗选择。 2）OSMRβ抑制剂（Vixarelimab） Vixarelimab是一种针对Oncostatin M受体β（OSMRβ）的单克隆抗体。IL-31信号通路涉及IL-31与其受体复合物（包括IL-31Rα和OSMRβ）的结合，从而引发下游的信号传导，导致瘙痒和炎症反应。Vixarelimab通过阻断OSMRβ，抑制IL-31信号通路的激活，从而减轻瘙痒症状。已被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗与结节性痒疹相关的瘙痒。这表明其在缓解瘙痒症状方面具有显著的潜力。此外，Vixarelimab的安全性良好，未发现用药相关的严重不良反应，有望成为多种炎症性疾病的治选择。 3）mIgE靶向治疗（FB825/anti-CεmX） FB825是一种针对膜IgE（mIgE）的单克隆抗体。IgE在AD的发病机制中起着关键作用，尤其是在过敏反应和瘙痒信号传导中。通过靶向mIgE，FB825可以减少IgE介导的过敏反应，从而减轻AD症状。目前，FB825正在进行IIa期研究，旨在评估其在AD患者中的安全性和有效性。初步研究结果显示，FB825在降低IgE水平和改善AD症状方面具有潜力，尤其是在减少瘙痒和炎症方面。该研究还在评估FB825对不同亚型AD患者的疗效，以确定其在个体化治疗中的应用潜力。 图9、特异性皮炎的在研治疗药物[10] 四、研发挑战与解决策略 在AD的治疗中，中重度患者仍面临诸多未满足的需求。目前的治疗手段仍存在诸多局限性，尤其是在长期治疗的安全性和有效性方面。 1、传统治疗手段仍有局限性，糖皮质激素是治疗中重度AD的传统选择，但长期使用可能导致一系列副作用，包括皮肤萎缩、色素沉着、向心性肥胖、骨质疏松、血糖升高、感染风险增加等。此外，糖皮质激素的长期使用还会导致耐受，疗效逐渐降低。而口服免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤等），虽然在控制炎症方面有一定效果，但其副作用较为严重。长期使用可能导致肝肾功能损伤、骨髓抑制（如白细胞减少、贫血）、胃肠道反应（如恶心、呕吐）、感染风险增加，甚至可能增加患癌风险。 2、生物制剂的局限性 生物制剂（如IL-4/IL-13单抗等）疗效虽好，但其价格较高，容易造成患者经济负担；而且抗体药物给药周期较长，需要定期注射，增加了患者的治疗负担病影响患者顺应性。 针对（1-2）的局限，我们的治疗策略正在从传统的Th2通路逐步扩展至神经免疫（IL-31）、上皮屏障（IL-33）以及OX40等新兴机制。多元化靶点的开发旨在更加全面的覆盖复杂病理机制，为不同亚型的AD患者提供更精准的治疗选择。 3、未被满足的治疗需求，不同患者的病情严重程度、病因和对药物的耐受性存在差异，因此需要更加精准的个体化治疗方案。解决策略：JAK抑制剂的研发正朝着更高选择性的方向发展，例如JAK1特异性抑制剂的出现显著降低了对其他JAK亚型的非特异性抑制，从而减少了不良反应。此外，外用制剂的开发也在逐渐减少全身暴露，进一步提升药物的安全性。以生物标志物（如IgE水平、TARC）为基础的个性化治疗应用正逐渐成为指导用药的重要工具。通过精准匹配患者亚型，个体化治疗方案能够提高治疗效果，同时减少不必要的药物暴露。 4、未来重点开发方向：可考虑联合用药策略，通过生物制剂与外用药物、免疫调节剂或光疗的联合使用，以期增强疗效并减少单一药物的剂量，降低副作用。开发长效缓释制剂等新型药品，以满足患者的长期治疗需求。 五、总体市场机遇 我国特异性皮炎患者人数庞大且逐年增加，预计到2025年将超过7500万人，为药物市场提供持续需求。预计到2025年，中国特应性皮炎药物市场规模有望突破百亿元，未来市场空间广阔。随着医保水平提升，医保覆盖程度扩大，更多创新药物纳入医保，患者可及性增加。国内药企研究进展迅速，有望通过本土化的价格优势和医保覆盖，加速进口替代。 六、小结： 综上所述，特异性皮炎作为一种高患病率、高疾病负担的慢性皮肤病，市场需求巨大。随着不同靶点的生物制剂、免疫调节剂等新型药物的研发和上市，AD治疗将进入新的阶段。未来，随着更多创新药物的获批，AD药物市场有望持续扩容，为患者提供更多的治疗选择。我国的AD药物行业正处于创新转型期，国内企业正在加速布局，并在不断平衡疗效、安全性与可及性。相信不久的将来，IL-4Ra、IL-31等靶向药、细胞疗法、基因治疗或将成市场核心驱动力，为更多保守特异性皮炎困扰的患者带来福祉。 参考资料： 1、Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME).Global Burden of Disease Collaborative Network. (2020).2、Weidinger S, Novak N.Atopic Dermatitis: Natural History, Diagnosis, and Treatment.The Lancet,2021.3、李萍、严星强、张珍珍，儿童特应性皮炎的流行病学研究现状。 4、Guo Y, Li P, Tang J, et al.Atopic Dermatitis in China: Prevalence and Risk Factors.20165、北京大学医学部， 中国大陆7岁以上人群特应性皮炎流行病学调查。2018年。 6、Sandilands, A., et al. (2007).Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease.Journal of Cell Science, 122(9), 1285-1292. 7、Lyles J, Rothenberg M. Role of genetics, environment, and their interactions in the pathogenesis of eosinophilic esophagitis. Curr Opin Immunol. 2019 Oct;60:46-53. 8、Gomez-Casado, C., Unger, Z., Olah, P. et al. Microbiome in Atopic Dermatitis: Is It All About Staphylococcus aureus?. Curr Treat Options Allergy 10, 351–363 (2023). 9、Oetjen, L. K., et al. (2017).Sensory neurons co-opt classical immune signaling pathways to mediate chronic itch.Cell, 171(1), 217-228. 10、Bieber, T. (2020).Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease.Nature Reviews Drug Discovery, 19(1), 1-21. 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿