CLDN6 x PD-1 x HPK1

▎Armstrong2024年AACR会议将在4月5-10日举办，3月6日，会议日程正式上线，本文提前扫描一下亮相AACR的中国创新药。ADC无疑是第一个热点，中国药企几乎占到AACR上ADC报告的一大半，其中有大量新靶点ADC和双抗ADC。恒瑞医药SHR-4602为一款HER2 ADC，已经进入临床阶段，此次披露为帕妥珠单抗偶联艾日布林衍生物。恒瑞医药HSR-A1811与DS-8201采用类似的设计路线，SHR-4602定位则是其耐药的后线疗法。恒瑞医药此次还披露了TF ADC、LIV-1 ADC、PSMA ADC和DLL3 ADC。普方生物前不久刚刚完成1.12亿美元B轮融资，此次汇报了SLITRK6 ADC和EGFR/cMET双抗ADC。华辉安健/普方生物汇报了全球首创CD98 ADC的临床前研究。多禧生物汇报了多款ADC新药，包括MUC1 ADC、CD56 ADC，以及EGFR/MUC1、EGFR/Trop2双抗ADC等。启德医药汇报了HER3双毒素ADC、FGFR3 ADC等。信达生物汇报了Trop2 ADC（TLR7/8为payload，ISAC）和EGFR/B7H3双抗ADC等。普米斯生物汇报了EGFR/HER3双抗ADC，橙帆医药汇报了Trop2/Nectin-4双抗ADC，百奥赛图汇报了6款双抗ADC。抗体药方面，双抗、三抗大量涌现，也有一些新靶点抗体药物。维立志博汇报了GDF15抗体，维立志博、德琪医药都布局了LILRB4/CD3双抗，德琪医药同时介绍了其2+1 T cell engager技术平台。迈威生物更注重新靶点的布局，此次汇报了IL-11抗体、αvβ8抗体和CCR8/CTLA-4双抗。恒瑞医药汇报了FAP/CD40双抗，以平衡CD40的毒性。百济神州汇报了CEACAM5/4-1BB双抗。嘉和生物、宏成药业都布局了PD-1/CTLA-4/VEGF三抗。烁星生物汇报了其双抗、三抗，康源博创汇报了多款双抗和三抗。小分子方面，热门的前沿靶点包括KRAS G12D、WRN、HPK1、USP1、Polθ、KIF18A、TEAD等，其中英矽智能结合AI制药在新靶点跟踪上明显更为积极和活跃。此外，还有多款细胞疗法等其他药物形式的中国创新药亮相AACR，这里就不一一展开。总结从近几年AACR中国创新药的发展趋势来看，在ADC等一些领域已经开始扮演引领者的角色，积极开发新靶点（CD98等）、新机制（双毒素、双抗ADC）等。在小分子和抗体领域，靶点的跟踪越来越紧密，一些新机制上甚至开始引领全球，跟踪项目的差异化设计思路则越来越清晰。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

百济神州对研发投入一向舍得花钱，近日，又以高达13.3亿美元的总交易金额，与昂胜医药达成合作协议，获得其一款口服细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）抑制剂的全球独家权利。值得注意的是，昂胜医药的CDK2抑制剂截至被百济神州license-in之时，连临床试验IND申请都还未提交（准备申报阶段），而昂胜医药不仅凭其获得包含首付款、特定研发、注册和商业化里程碑付款在内的近百亿元人民币，还能获得分级销售特许使用费。不仅如此，为研发而狂的百济神州，在2023年第三季实现净利润13.41亿元，终于修成了近年来单季盈利的“正果”，此次为了一款候选药中的候选药砸下巨资，又是在布一盘什么棋局？01花13.3亿美元，只为拿下乳腺癌新药？有舍才有得，百济神州在研发上的“舍”，也让其得到了丰厚的回报，已自研且获批上市了3款药物，分别为泽布替尼、替雷利珠和帕米帕利，在全球肿瘤创新药领域站稳了脚跟。泽布替尼是首个获国家药监局附条件批准上市的国产BTK抑制剂，也是首个获美国FDA突破性疗法认定和加速批准上市的抗癌新药，且是唯一对比伊布替尼呈现无进展生存期（PFS）优效性的BTK抑制剂，已在美国、中国、欧洲等超65个市场获批。2023年上半年，其销售额达36.12亿元，同比增长138.57%。替雷利珠是人源化IgG4抗PD-1药物，目前在中国已获批11项适应症，2023年9月，实现了海外市场扩张，用于治疗既往接受含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者获欧盟批准。2023年上半年，其销售额达18.36亿元，同比增长46.76%。帕米帕利是一款PARP1/2选择性小分子抑制剂，在3款产品中，获批上市最晚，而百济神州将其作为潜在单药和联合治疗多种实体瘤的药物，正在进行临床评估。3款自研产品的获批上市，为百济神州打响了名号，然而，在药物适应症上，虽然3款产品主要都是针对肿瘤疾病，但全球发病率最高的癌症--乳腺癌（详见图3）,却不在交叉“火力”之内。图1 百济神州3款自研产品开发情况图片来源：百济神州2023半年报尽管在license-in产品中，诺华的依维莫司于2022年2月在国内获批了乳腺癌适应症，百济神州有权在中国市场营销和推广依维莫司。但依维莫司仅用于与依西美坦联用治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的激素受体阳性、表皮生长因子受体-2阴性、绝经后晚期女性乳腺癌患者，用药的局限性，并未给依维莫司带来明显的市场突破，据药智数据企业版——医院销售数据库显示，依维莫司2022年销售额为6922.02万元。图2 依维莫司国内公立医疗机构销售额图片来源：药智数据另一款药物戈舍瑞林微球，用于治疗可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女乳腺癌患者，虽然在9月获国家药监局批准，但与依维莫司同样有用药局限性，且戈舍瑞林微球由绿叶制药研发，百济神州只是获得中国大陆地区研发及商业化独家权利。乳腺癌在全球一向是最被关注的癌症之一。据科伦博泰招股书显示，2022年，乳腺癌在全球癌症发病率中排NO1，为234.79万例。而在中国，也以34.1万例位列发病率最高十大癌症中第5位。图3 乳腺癌在全球和中国的发病率图片来源：科伦博泰招股书以专注于创新肿瘤药物、为全球癌症患者提高药物可及性和可负担性的百济神州，以13.3亿美元拿下全球发病率最高的癌种，可见其抢夺市场的决心和勇气。02为CDK抑制剂而狂，值吗？随着CDK靶点药物治疗乳腺癌研究进展，该类药物越来越受到重视。2023年4月发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023版，将CDK4/6靶点药物调整到多种乳腺癌患者疾病进展情况的Ⅰ级推荐方案中，且在CDK4/6靶点药物治疗失败后，Ⅱ级推荐方案中，也将该药物治疗顺序前移至2A级。图4 CSCO乳腺癌诊疗指南2023版推荐CDK4/6治疗乳腺癌的调整方案情况图片来源：BEST ONCO公众号乳腺癌的高发病率，引得各大药企“竞折腰”，CDK4/6靶点自然也就成了热门赛道。据不完全统计，截至2023年9月，全球处于临床阶段的CDK4/6靶点药物有42款，其中批准上市的有6款，临床进展推至3期阶段的还有5款。而在国内，CDK4/6药物竞争也相当激烈，截至目前，已有5款获批上市，分别为诺华的瑞波西利、先声药业/G1 Therapeutics的曲拉西利、辉瑞的哌柏西利、恒瑞医药的达尔西利和礼来的阿贝西利，就在2023年8月，轩竹生物的CDK4/6抑制剂吡罗西尼片的上市申请也获国家药监局受理。百济神州在对乳腺癌领域的冲锋中，将CDK4作为未来的基石项目，在前期开展的肿瘤模型和GLP毒性研究中，百济神州的CDK4抑制剂相较已上市的哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利以及辉瑞的PF-07220060，具有更高的抑制作用和选择性。图5 百济神州肿CDK4抑制剂研究数据图片来源：百济神州官网但赛道的拥挤，让百济神州面临着众多对手给予的压力。快速推动临床试验，用临床疗效数据让候选药物在赛道上脱颖而出，是应对未来压力的唯一选择。2023年11月6日，百济神州CDK4抑制剂BGB-43395的临床试验申请获国家药监局受理，次日，百济神州就在Clinicaltrials.gov网站注册了BGB-43395的1期临床试验。图6 BGB-43395临床试验注册情况图片来源：Clinicaltrials.gov但在赛道上临床试验进展的滞后性，以及CDK4/6靶点管线的产品单一性，让百济神州再次加码，license-in昂胜医药的CDK2抑制剂，与自研的CDK4抑制剂形成补充，期望改善目前CDK4/6抑制剂在特定乳腺癌患者中的治疗效果，以此强化其在乳腺癌以及其他实体瘤领域的早期研发管线。截至目前，全球暂无CDK2靶点药物获批上市，2022年12月，石药集团的口服小分子CDK2/4/6抑制剂SYH2043的临床试验申请获国家药监局批准，据临床前药效研究结果显示，SYH2043对多种实体瘤特别是CDK4/6抑制剂原发耐药和获得性耐药的乳腺癌具有较好的抗肿瘤作用。因此，也就不难理解百济神州为何舍得以巨资为BGB-43395找个“伴”。03花絮背后，创新药“连续剧”上演百济神州在2023年7月发布的投资者研发报告中提及，在未来的18个月中，将推进超15款分子进入临床阶段，除了CDK4外，还有DGKζ、CCR8、PVRIG、HPK1、EGFR CDAC、泛KRAS抑制剂、PRMT5 MTA协同抑制剂、CEA ADC、B7H3 ADC、MUC1/CD16a和Claudin6/CD3，均计划在2024年底前推至临床，堪称百济神州又一部大型创新药“连续剧”。图7 百济神州未来研发计划图片来源：百济神州官网DGKζ、CCR8和PVRIG，是百济神州除CDK4之外，计划在2023年启动首次人体试验的另外3款拟制剂，其中，DGKζ是一种具有同类首创潜力的T细胞/NK细胞激活剂；CCR8是一种具有同类最佳潜力的结合表位拟制剂，有望提升抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效力，截至2023年7月，临床试验IND申请均已提交。在开发策略初期，百济神州选择将3款拟制剂与替雷利珠联用形成协同效应。替雷利珠有着广泛的全球临床布局，截至2023年7月，已在31个国家和地区开展了临床试验，入组受试者超1.27万例，DGKζ、CCR8和PVRIG的“属性”加持，替雷利珠的海外市场前景或超泽布替尼。EGFR CDAC是百济神州基于CDAC技术平台开发的第二款蛋白降解产品，也是其未来基石项目之一，通过消除细胞中的EGFR蛋白，产生更持久的信号抑制作用，能靶向广泛的EGFR突变，且破坏EGFR的支架功能可以最小化通过与其他受体酪氨酸激酶异源二聚体化产生的补偿信号，据临床前研究数据显示，EGFR CDAC相较一代、三代和四代TKI药物，在不影响野生型（WT）同时，能达到对EGFR突变最广泛的覆盖，且在皮下和颅内异种移植模型中，均具有稳健的有效性。图8 EGFR CDAC临床前研究数据图片来源：百济神州官网2款ADC药物（CEA ADC和B7H3 ADC）及2款双抗药物（MUC1/CD16a和Claudin6/CD3），是百济神州布局在未来肿瘤相关抗原（TAA）介导治疗领域的重磅产品。图9 百济神州在肿瘤相关抗原（TAA）介导治疗布局情况图片来源：百济神州官网百济神州的又一部创新药“连续剧”，随着在CDK的热身“花絮”已拉开幕，“剧情”丰富精彩正在热映中。参考来源：1.百济神州官网、半年报及年报2.科伦博泰招股书3.药智数据声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 久久转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

▎Armstrong2023年2月27日，百济神州发布2022年财报。百济神州全球员工超过9000人，研发团队950多人，临床和医学团队2700人，销售团队3500人，50多个临床和商业化阶段项目，60多个临床前项目，大部分有FIC潜力。百济神州全球化临床，110项临床入组人数超过2万人，中国占47%，亚太（中国外）占19%，欧洲占14%，美国占7%，澳大利亚占13%。2024年起每年将有10个新分子进入临床阶段。泽布替尼已经取得对伊布替尼的优效数据，CLL/SLL大适应症的获批将助推泽布替尼的销售额进一步放量。泽布替尼2022年销售额5.647亿美元，在百亿美元BTK抑制剂市场所占的份额正在快速扩大。百济神州2022年产品收入12.55亿美元，从四季度的收入组成来看，泽布替尼占到52%，PD-1占到30%，安进合作产品占8%，BMS合作产品占6%，其他产品占4%。百济神州通过广泛的外部合作，加强商业和创新布局，其中创新合作主要围绕通用型细胞疗法和mRNA疗法。2022的财务状况，收入14亿美元，研发投入16亿美元，销售和管理成本13亿美元，销售成本2.9亿美元，净亏损20亿美元，目前账上现金45亿美元。总结百济神州2023年还将迎来多个里程碑和催化剂时间，包括BTK和PD-1的适应症扩展，后续核心管线包括Bcl-2、TIGIT。早期临床阶段新药BTK降解剂、OX40抗体、HPK1抑制剂将有新的临床数据读出。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。