GLP-1R x AMYR x GCGR

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 GLP-1受体激动剂最初的首选适应症为2型糖尿病，近年来因其展现出的减肥能力爆火。受多种因素的影响，包括肥胖率上升、糖尿病等慢性肥胖相关疾病的流行、监管机构对减肥药的重大批准以及减肥药使用量的增加等多种因素，据GlobalData估计，到2031年全球减肥药物市场规模将达到371亿美元，2021年-2031年复合年均增长率为31.3%。 减肥药市场的广阔前景也使得众多专注于体重管理的公司在今年成功融资，小编总结如下： 从融资轮次来看，有2起种子轮融资、5起A轮融资、5起增发融资，Pre-A+轮融资、B轮融资、C轮融资、D轮融资、天使轮融资、过桥融资、IPO融资各有1起。 从融资金额来看，有6家企业融资超过1亿美元，按金额排名分别为Zealand Pharma、Viking Therapeutics、Metsera、BioAge、Keros Therapeutics、Fractyl Health。 小编将部分融资事件进行详细介绍以供参考： Zealand Pharma：12.14亿美元增发融资 6月25日，丹麦生物医药公司Zealand Pharma宣布完成增发835万股新普通股，总募资额达70亿丹麦克朗（10亿美元），将用于开发基于靶向胰淀素的新型减肥药物。今年1月份，公司还发行了376万股新普通股，获得约14.5亿丹麦克朗（约合2.14亿美元）的总收益。 Zealand Pharma成立于1998年，是一家专注于发现、设计和开发治疗肥胖症等代谢疾病和某些罕见疾病的创新肽类药物的生物技术公司。 Zealand Pharma基于对肽化学、配方技术和知识产权的深入了解，结合先进的计算机科学，构建了独特的肽平台和设计流程。这些专业知识促成了一系列创新性候选药物的研发，旨在促进包括肥胖症、罕见疾病、慢性炎症和1型糖尿病等领域疾病的药物研发。目前，Zealand研发的9款候选药物中有4款已进入临床开发阶段，其中2种已进入市场，3款候选药物处于临床前期开发阶段。  Fractyl Health：1.1亿美元IPO 2月2日，Fractyl Health在纳斯达克交易所上市，发行价为美股15美元，发行733万股，IPO规模达1.1亿美元。Fractyl Health于2010年成立，是一家专注于开发2型糖尿病和肥胖症基因疗法的公司。 根据Fractyl在SEC的文件，IPO和现有资金中约有1500万美元将用于关键的Revitalize-1临床研究，该研究将在控制不良的2型糖尿病患者中测试候选产品，顶线数据定于第四季度公布。公司也计划在Remain-1研究中投入2300万美元，根据修订后的S-1文件，这可能是一个潜在的关键研究，测试Revita作为一种体重维持疗法，用于那些想要停止GLP -1的肥胖患者。 另外2800万美元将用于Fractyl的Rejuva基因疗法候选药物的临床前开发，其余资金将用于其他一般活动。根据其IPO计划，该生物技术公司预计将于明年上半年将其首个AAV胰腺基因疗法(RJVA-001)用于2型糖尿病的临床治疗。 研发管线 Viking Therapeutics：6.325亿美元增发融资 2024年3月4日，Viking Therapeutics宣布其之前宣布的承销公开发行已结束，向公众发行7,441,650股普通股，发行价为每股85.00美元，其中包括承销商完全行使购买最多970,650股额外普通股的选择权。扣除承销折扣和佣金以及发行费用前Viking从此次发行中获得的总收益约为6.325亿美元。 Viking目前打算将此次发行的净收益用于继续开发其VK2809、VK2735 和 VK0214 项目以及用于一般研发、营运资金和一般公司用途。 2024年7月24日，Viking Therapeutics发布二季度业绩报告并公布最新管线进展，其GLP-1R/GIPR双靶点激动剂VK2735将推进到减重三期临床，下半年计划召开EOP2沟通会议。口服版VK2735四季度将启动二期临床，THR-β激动剂VK2809治疗NASH的EOP2会议也将在今年四季度召开，胰淀素受体激动剂项目计划2025年申报IND。 Metsera：2.9亿美元增发融资 4月18日，Metsera公司宣布走出隐匿模式并完成2.9亿美元融资。Metsera正在推进广泛的减肥、肥胖和代谢相关疾病产品组合。本轮融资由ARCH Venture Partners领投，其他医疗保健投资者也参与其中。包括F-Prime Capital、GV、Mubadala Capital、Newpath Partners、SoftBank Vision Fund 2和其他未公开的投资者。 该公司已从一家韩国生物技术公司D&D Pharmatech获得了6种肥胖候选药物的授权，并收购了一家伦敦生物技术公司Zihipp，且计划在未来12至24个月内申请多达7项IND。 借助D&D Pharmatech和Zihipp，Metsera组成了非常丰富的治疗肥胖症的产品管线组合，其中，DD03、DD07、DD14、DD15均处于临床前阶段，DD02S正在IND申请阶段。而且，这些管线均进行了不同程度的创新，在靶点方面，它们都不再只着眼于GLP-1，而是进行多靶点的组合创新，如DD03是GLP-1/GCG/GIP三重激动剂，DD15则是GLP-1R/GIPR/GCGR 三重激动剂。此外，这些药物均以口服为主要给药方式，用于克服现阶段GLP-1注射给药的局限性。 Form Health：3800万美元B轮融资 6月26日，美国领先的科学肥胖症护理提供商Form Health宣布已完成3800万美元的B轮融资，领投方为Sound Ventures，M13、SignalFire 和Next View Ventures也参与了本轮融资。Form将利用这笔资金加快与企业合作伙伴的合作，支持聘请美国肥胖医学委员会（ABOM）的医生提供科学的肥胖疗法，并投资其远程医疗技术平台。 自2019年成立以来，Form Health 已通过其独特的远程医疗模式为全美数以万计的患者提供了护理服务，该模式包括一个由一名委员会认证医生和一名注册营养师组成的专门临床护理团队。护理团队为每位患者制定个性化的减肥计划，以改变生活方式，并酌情开具美国食品及药物管理局（FDA）批准的减肥药物处方。Form与包括医疗保险在内的大多数主要保险计划建立了网络关系。患者可以通过雇主福利计划或个人注册与Form合作。 SixPeaks Bio：3000万美元A轮融资 5月22日，瑞士巴塞尔，SixPeaks Bio AG走出隐形模式，推出了一系列健康减肥的疗法，包括一种潜在的同类最佳的针对IIA和B型激活素受体（ActRIIA/B）的双特异性抗体。该公司已获得3000万美元的A轮融资，由创始投资者Versant Ventures领投，阿斯利康参与了A轮融资。并与阿斯利康达成战略合作，将在未来两年提供高达8000万美元的额外非稀释性融资，包括预付款和近期付款。在此期间，在首个管线完成IND申请时，阿斯利康还拥有以提前约定的价格收购SixPeaks的某些独家权利。 SixPeaks于2022年在巴塞尔科技园的Versant Ridgeline Discovery Engine成立，旨在开发健康减肥的改良疗法。SixPeaks团队利用Ridgeline内部的生物制剂能力，创造了一种激活素IIA/B受体抗体，用于强有力地保存人体肌肉。 基于GLP-1的治疗已被证明对肥胖和相关并发症有效。然而，除了体脂减少外，患者还可以减少肌肉质量，肌肉的减少占这些药物减肥的40%。因此，这可能会限制这些制剂的长期使用。SixPeaks先导分子的临床前研究表明，与竞争性抗体相比，其疗效、生物物理特性和药代动力学/药效学有所提高，脱靶结合减少。在瘦小鼠和肥胖小鼠模型中，SixPeaks的先导分子无论是作为单一药物还是与GLP-1激动剂联合使用，都显示出潜在的最佳肌肉质量保存疗效。 Aardvark Therapeutics：8500万美元C轮融资 5月9日，Aardvark Therapeutics宣布完成8500万美元的超额认购C轮融资，该公司计划利用本次融资所得款项来完成其主打在研疗法ARD-101用于治疗普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）患者贪食症的临床试验，展示ARD-101在肥胖症治疗中与现有GLP-1疗法的互补作用机制，以及推进其他研发管线项目。 Aardvark的主打口服疗法ARD-101是一种强效苦味受体（TAS2R）激动剂，可以刺激消化道的内分泌细胞释放包括GLP-1和胆囊收缩素（CCK）在内的多种肠肽类激素，通过激活肠-脑神经信号传导来调节饥饿感。ARD-101在单独使用或与现有GLP-1疗法联合使用时均已表现出降低饥饿感的能力。FDA已授予该药物治疗PWS的孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。 Allurion：4800万美元融资 2024年4月17日，开发人工智能减肥方案的公司Allurion（NYSE：ALUR）宣布完成了价值4800万美元（合约3.3亿人民币）的可转换高级担保票据融资。此次融资的主要目的是简化Allurion的资本结构，使该公司能够偿还Fortress Credit Corp。这一战略性金融举措有望减少Allurion的年度利息支出，提高其运营灵活性。 Allurion 的项目包括用于减肥的非手术胃内球囊Allurion Gastric Balloon 和Allurion Virtual Care Suite（配套虚拟护理，VCS）。Allurion Balloon是世界上首款可吞咽的减肥胃内球囊，置入过程无须手术、无须麻醉、无须内镜辅助。Allurion Balloon主要适用于体重指数(BMI)≥27，且长期无法减重的人。Allurion的研究数据表明，Allurion Balloon可以帮助患者平均减轻10%-15%的体重，腹痛、呕吐、腹泻和小肠梗阻等不良事件的发生率比其他胃内球囊低10倍。 预计AUDACITY FDA试验将于今年年底得出结果。等待试验结果的过程中，新获得的资金还将延长Allurion的现金周转期，可转换票据的年利率为6%，到期日延长至2031年4月，比原定期贷款的到期日延长了近四年。协议条款允许Allurion在前三年以实物支付利息，从而提供了额外的财务回旋余地。 截止今日该公司已完成多轮融资。 总结 从目前情况看，全球GLP-1类药物主要市场份额被诺和诺德和礼来占据，多家海外药企通过并购方式入局减肥药赛道，想从中分得一杯羹。比如罗氏斥资27 亿美元收购了糖尿病和肥胖疗法明星企业Carmot Therapeutics，阿斯利康以20亿美元的价格购买中国诚益生物公司GLP-1药物ECC5004的专利权；礼来公司于以19.3亿美元收购了肥胖症药物生产商Versanis。国内药企中信达生物、恒瑞医药、石药集团、甘李药业进度较快。（国内32家减肥药企业盘点） 参考资料：各公司官网

▎药明康德内容团队编辑 日前，行业媒体Evaluate发布了名为“World Preview 2024 – Pharma’s Growth Boost”的行业报告。报告中介绍了具有潜力成为重磅药物，值得关注的研发项目。值得一提的是，治疗肥胖和代谢疾病的药物在10大研发项目中占据4席，显示了这一领域的研发热度和潜在潜力。药明康德内容团队将就此报告内容并结合公开资料，向读者介绍这些研发管线。 ▲2024年潜在重磅研发管线一览（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图） 研发项目：CagriSema 研发公司：诺和诺德 研发现状：关键性3期临床试验结果将于2025年起公布 CagriSema为胰岛血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽与长效胰淀素类似物cagrilintide的固定剂量组合。GLP-1是调控血糖的激素，而胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。去年8月公布的2期临床试验结果显示，CagriSema与司美格鲁肽或cagrilintide单药治疗相比，在体重超重的2型糖尿病患者中，导致糖化血红蛋白（HbA1c）水平和体重更大幅度的下降。经过32周的治疗后，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的HbA1c分别下降2.18、1.79与0.93个百分点。此外，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的体重分别下降了15.6%、5.1%与8.1%。目前CagriSema治疗超重或肥胖患者的3期临床试验已于2022年展开，预计在2025年获得结果。而CagriSema用于治疗2型糖尿病、心血管疾病患者的3期试验，也分别在去年启动。 ▲CagriSema在2期临床试验中的疗效结果（图片来源：诺和诺德官网） 研发项目：Orforglipron 研发公司：礼来 研发现状：关键性3期临床试验结果将于2025年起公布 Orforglipron是礼来公司开发的一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。该药物的一个显著优势是它是一种非肽分子，这使得它更容易被制造和包装成药片。与同类作用机制的疗法相比，这一特性还可能有助于提高其在患者中的可负担性和可及性。2期临床试验结果显示，在接受不同剂量orforglipron治疗的超重、肥胖且伴有至少一种体重相关合并症的患者（未伴有糖尿病）中，有46-75%患者在第36周时体重至少减轻10%，而接受安慰剂治疗的患者，减轻相应体重的比例仅为9%。目前，orforglipron仍在3期临床试验中进行测试，其适应症包括肥胖症和糖尿病。 ▲Orforglipron分子结构（图片来源：PubChem） 研发项目：Retatrutide 研发公司：礼来 研发现状：3期临床试验 Retatrutide是礼来的在研靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动剂，开发用以治疗2型糖尿病与肥胖患者。在去年6月所公布的2期临床试验结果显示，83%接受12 mg剂量retatrutide治疗的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。安全性方面，接受retatrutide治疗患者中最常见的不良事件为胃肠道不良事件；这些事件与剂量相关，严重程度大多为轻度至中度，采用较低的起始剂量可部分缓解所引起的不良事件。 ▲Retatrutide试验疗效结果（图片来源：参考资料[2]） 礼来正在进行多项3期临床试验，在患有膝骨关节炎的肥胖患者以及患有或不患有糖尿病的肥胖患者中评估retatrutide，预计2025年会有数据公布。该在研疗法也在一项2期临床试验中受检验，以观察它是否可以改善患有慢性肾病的超重和肥胖患者的肾功能。 研发项目：Vanzacaftor（VX-121） 研发公司：Vertex Pharmaceuticals 研发现状：上市申请获FDA和欧洲药品管理局接受 Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor组合疗法在一项治疗囊性纤维化患者的2期临床试验中显示，该方案的总体耐受性良好，并且试验达到了主要疗效终点和所有次要疗效终点，包括一秒用力呼气容积的预测百分比（ppFEV1）与基线时的绝对变化值，以及汗液氯化物浓度与基线时的绝对变化。该研究证明了这种三联组合疗法有望恢复囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白功能，为患者带来临床益处。 在该三联组合疗法中，vanzacaftor和tezacaftor旨在通过靶向CFTR蛋白的加工和运输缺陷，增加细胞表面成熟蛋白的数量。Deutivacaftor旨在使细胞表面的CFTR蛋白保持更长时间的开放，以改善穿过细胞膜的盐和水的流动，有助于水合和清除气道中的黏液。 ▲Vanzacaftor分子结构（图片来源：PubChem） 今年7月，Vertex宣布vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor三联疗法的上市申请已经被美国FDA和欧洲药品管理局接受。该公司也已在加拿大、澳大利亚、瑞士和英国提交了监管申请。 研发项目：MK-3475 SC 研发公司：默沙东 研发现状：3期临床 MK-3475 SC是默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda的皮下注射剂型。Keytruda的静脉输注剂型已经获得FDA批准治疗几十种癌症类型。皮下注射剂型可以将患者接受治疗的时间从1个小时左右降低到几分钟到十几分钟，并且不需要输液设备，大幅度提高了患者接受治疗的便捷程度。目前，MK-3475 SC正在多项临床试验中接受评估，包括在非小细胞肺癌患者中进行的3期临床试验，比较皮下注射剂型和静脉输注剂型的疗效和安全性。 研发项目：Datopotamab deruxtecan 研发公司：阿斯利康，第一三共 研发现状：监管审评 由阿斯利康和第一三共共同开发的datopotamab deruxtecan是一款抗体偶联药物（ADC），由一种人源化抗Trop2单克隆抗体，与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）通过可裂解的四肽连接子偶联生成。 美国FDA已经接受datopotamab deruxtecan用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成年患者的生物制品许可申请（BLA），预计在今年第四季度给出审评结果。如果获得批准，该疗法将会是首个获批治疗肺癌患者的Trop2靶向ADC疗法。 此外，datopotamab deruxtecan用于治疗无法切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者的BLA也已经被FDA接受。 研发项目：MariTide 研发公司：安进 研发现状：2期临床 MariTide是一款潜在“first-in-class”的在研抗体多肽偶联药物，在靶向胃抑制肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个胰高血糖素样肽1类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。此前在Nature Metabolism上发表的1期临床试验结果显示，肥胖患者只需每月一针，接受高剂量MariTide治疗85天后，体重可降低14.5%（约26斤）。值得一提的是，这些患者在停药后150天，仍可维持体重降低11.2%。 正在进行中的随机、安慰剂对照、双盲、剂量范围2期研究，旨在评估MariTide对超重或肥胖成年受试者（无论是否患有2型糖尿病）的疗效、安全性和耐受性，共招募592位患者，试验预计在今年10月初步完成。安进公司高管在2024第一季度财报的电话会议上表示，MariTide的2期临床试验中期分析结果“令人鼓舞”。基于这一积极结果，该公司计划迅速推进这款在研疗法进入3期临床试验。 研发项目：Suzetrigine（VX-548） 研发公司：Vertex Pharmaceuticals 研发现状：递交新药申请 Suzetrigine是一种口服选择性NaV1.8抑制剂，与其它NaV离子通道相比，它对NaV1.8具有高度选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道。它是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。Vertex的策略是通过选择性抑制NaV1.8，开发新的药物类型。与阿片类药物相比，它们可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。 ▲VX-548在两项2期临床试验中获得积极结果（图片来源：Vertex公司官网） 今年4月，Vertex宣布已经启动滚动递交suzetrigine用于治疗中度至重度急性疼痛的新药申请（NDA）。新闻稿指出，suzetrigine有望成为20多年来首个用于治疗急性和神经性疼痛的新药。 研发项目：KarXT 研发公司：百时美施贵宝 研发现状：监管审评 KarXT是一款在研口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍，具有潜力成为首款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路，并具双重机制的新式药物。KarXT用于治疗成人精神分裂症的NDA已被美国FDA受理，PDUFA目标日期为2024年9月26日。如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。 KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。 研发项目：Donanemab 研发公司：礼来 研发现状：FDA批准 Donanemab是一款靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，它能与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合。通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。 在TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。亚群分析还显示，75岁以下的患者从donanemab中受益更大。此外，无论患者基线的病理分期为何，donanemab治疗皆能显著降低其淀粉样斑块水平。 7月2日，美国FDA批准donanema用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病患者。这些患者包括有轻度认知障碍（MCI）患者以及处于轻度痴呆阶段的AD患者，患者确认存在淀粉样蛋白病理，商品名为Kisunla。根据新闻稿，每月一次的Kisunla是首个有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，因此预计该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。 参考资料： [1] World Preview 2024 – Pharma’s Growth Boost. Retrieved July 11, 2024, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/world-preview-2024-report/ [2] Jastreboff AM. et al. “Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial” (2023) N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

作者｜与安 上一篇，我们谈到跨国药企在减肥药方面的管线及研发情况（详见“减肥药眼花缭乱，一文带你盘清市场布局（国外篇）”）。 本篇，我们将目光转向国内，盘点各大中国药企/biotech在国产减肥药方面的布局和进展。 表1：国产GLP类减肥药大盘点(如有疏漏，欢迎补充)   01   仁会生物：贝那鲁肽（BEM-014） （全人源GLP-1受体激动剂；国内首款原创新药，已上市） 贝那鲁肽注射液是仁会生物自主研发的1类新药，一款全人源GLP-1受体激动剂，通过基因工程串联表达技术制备而成，与人体天然GLP-1氨基酸序列完全相同，抗体发生率低，安全性更佳。由于人体肠道自然分泌的GLP-1具有显著的节律特性，即空腹状态处于较低水平，进食后在食物刺激下快速大量分泌，贝那鲁肽随餐给药，模拟天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理节律。给药频率为每日三次。 值得一提的是，贝那鲁肽的减重适应症标准符合中国人群的特点，适用于BMI≥28kg/m²的肥胖患者或BMI≥24kg/m²伴随至少一种体重相关合并症的患者，更好地反映出对国内患者的适应性。 该药物现已获批上市，用于治疗2型糖尿病（商品名：谊生泰）以及肥胖或超重适应症（商品名：菲塑美）。作为成为国内首款获批减重适应症的原创新药，贝纳鲁肽也是继诺和诺德研发的利拉鲁肽、司美格鲁肽之后，全球范围内第三款获批的GLP-1类减重新药。 其中，贝那鲁肽肥胖或超重适应症的获批是基于一项减重Ⅲ期临床研究展现的积极结果。该研究为一项贝那鲁肽注射液辅助生活方式干预，治疗成人超重/肥胖疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，旨在评估受试者在生活方式干预基础上，使用贝那鲁肽治疗16周，与安慰剂比较的体重控制效果。   02   信达生物：玛仕度肽（IBI362） （GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂；预计2024 年底或2025 年初获批上市） 信达和礼来合作开发的玛仕度肽（IBI362），是一款GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂。作为一种胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），玛仕度肽利用脂肪酰基侧链延长作用时间，使给药频率达到每周一次。目前，玛仕度肽的上市申请已获 NMPA 受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制，预计将于 2024 年底或 2025 年初获批上市。 图1: 玛仕度肽在一项Ⅱ期研究中的48周后治疗效果 在减重适应症上，一项BMI≥30 kg/m2的中国肥胖受试者中开展的II期研究结果显示，治疗48周后，玛仕度肽9 mg组体重降幅与安慰剂组相比，差值达18.6%，此外，该药物还显著降低受试者腰围、血脂、血压、血尿酸、转氨酶和肝脏脂肪含量等方面的数值。耐受性和安全性良好，安全性特征与其他GLP-1受体激动剂类药物相似。 据信达生物介绍，目前玛仕度肽在中国超重或肥胖（GLORY-1和GLORY-2）受试者和2型糖尿病（DREAMS-1，DREAMS-2和DREAMS-3）受试者中的五项III期临床研究正在进行中。其中，GLORY-1和DREAMS-2研究已经达成主要终点。   03   恒瑞医药 恒瑞医药的减肥药产品尚未上市，均处于研发和临床试验阶段，涵盖了GLP-1类药物的多个靶点。其中包括多款创新药HRS-7535、HRS9531以及HRS-4729。 3.1 HRS-7535（GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床） HRS-7535是恒瑞医药自主研发的一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂，主要针对2型糖尿病和减重。 通过激活人的GLP-1受体，HRS-7535能够促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，同时通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量摄入。 目前，HRS-7535片尚未上市，处于Ⅱ期临床试验阶段。具体来说，该药物已完成一项中国单次给药和多次给药的Ⅰ期健康人试验，在2023年举办的第83届美国糖尿病协会科学会议（ADA）上发布了相关结果。数据显示，HRS-7535片具有良好的安全性、耐受性及药代动力学特征，支持每日一次给药。 值得一提的是，即使基体重较低（67.6kg），连续给药4周后依旧可以观察到体重下降4.38kg的明显减重效果（vs安慰剂组0.8kg）。该研究全文已刊登于代谢领域权威杂志《糖尿病肥胖与代谢》（Diabetes Obes Metab）。今年2月，获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展用于减重适应症的Ⅱ期临床研究。 图2：HRS-7535片Ⅰ期试验结果见刊 3.2 HRS9531（GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅲ期临床） HRS9531则是恒瑞医药自主研发的GLP-1/GIP双重受体激动剂，分为注射液和口服片两种剂型，用于治疗2型糖尿病和减重，与礼来的替尔泊肽是同靶点药物。 其中，HRS9531注射液可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入并改善胰岛素敏感性，通过激动GIPR，有效加快脂质代谢，同时降低GLP-1导致的胃肠道不良反应。HRS9531片则是新型口服GLP-1R/GIPR双激动剂，以HRS9531为主要活性成分，具有全球自主知识产权，可以提高HRS9531在体内胃肠道的吸收。目前其口服片已获NMPA批准，开展Ⅰ期临床研究。 当前，HRS9531注射液已进入III期临床试验。据Clinicaltrials.gov网站显示，恒瑞医药于今年5月启动了一项HRS9531治疗肥胖的多中心、随机、双盲III期临床研究，旨在评估HRS9531对比安慰剂在超重或肥胖受试者中持续48周的有效性和安全性，预计于2025年7月30日结束。此外，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，HRS9531片和注射液也国内针对肥胖适应症方面开展了多项Ⅱ期临床试验。 图3：HRS9531关于减重/超重或肥胖的临床试验进展 除HRS-7535的研究结果外，恒瑞医药还在第83届ADA上公布了HRS9531注射液的I期临床研究数据。研究结果显示，在多剂量爬坡（MAD）部分，第29天0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。 3.3 HRS-4729（多靶点;临床前开发） HRS-4729注射液为恒瑞医药自主研制的下一代肠促胰岛素产品，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果，并用于治疗代谢功能障碍相关疾病，尚处于临床前开发阶段。全球范围内尚无同类产品上市。 3.4 诺利糖肽（GLP-1类似物;Ⅱ期临床） 诺利糖肽是一款经棕榈酸修饰的GLP-1类似物，通过改造氨基酸序列，诺利糖肽既能保证生物学活性，又可以增强抵抗DPP-IV酶解的能力，其结构中的棕榈酸还会与血清蛋白结合，延长体内半衰期，实现长效作用，是一款1类新药。目前，已进入II期临床阶段。该药物由江苏豪森药业股份有限公司研发，恒瑞医药拥有全部开发及商业化权利。 目前，恒瑞医药的减肥药产品尚未上市，均处于研发和临床试验阶段。然而，公司已采取创新的交易模式，5月16日，恒瑞医药宣布将具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。这种模式不仅为恒瑞医药带来了资金支持，也为其产品在全球市场的开发和商业化提供了新的可能性。   04   华东医药 华东医药在减肥领域围绕GLP-1靶点构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位产品管线。除已获批肥胖或超重适应症的利拉鲁肽注射液，目前在研的还包括HDM1002、HDM1005、SCO-094、DR10624以及司美格鲁肽注射液（类似药）等多款产品。 4.1 HDM1002 (口服GLP-1受体激动剂;Ⅱ期临床) HDM1002是由华东医药全资子公司中美华东自主研发并拥有全球知识产权的1类新药，是一种口服小分子GLP-1受体激动剂。该药物通过高选择性激动人GLP-1受体，促进胰岛素分泌，并在体内展现出强大的降糖和减重作用。 临床前研究显示，HDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。 目前，该药物已启动Ⅱ期临床研究。2023年5月，HDM1002片用于治疗成人2型糖尿病的临床试验申请，先后获得NMPA和FDA批准。而针对成人超重或肥胖患者的临床试验申请则于同年9月获NMPA批准。 4.2 HDM1005 (GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂;Ⅰ期临床) HDM1005注射液是由中美华东自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂，目前处于Ⅰ期临床试验阶段。 今年3月，HDM1005注射液的临床试验申请获NMPA批准，适应症为2型糖尿病、超重或肥胖人群的体重管理。次月，其临床试验申请获FDA批准，适应症为成人超重或肥胖人群的体重管理。目前，该药物在健康受试者中的Ia期临床研究在安徽医科大学第二附属医院完成了首例受试者入组及给药。 4.3 DR10624 (GLP-1R/GCGR/FGF21R的长效三靶点激动剂;Ⅰ期临床) DR10624注射液由华东医药控股子公司道尔生物研发，是一种靶向GLP-1R、GCGR和FGFR1c/Klothoβ（FGF21R）的长效三靶点激动剂，由N端靶向GLP-1R/GCGR的嵌合肽段与工程化改造的IgG1 Fc融合，并在Fc的C末端融合重组的FGF21突变体。临床前的动物研究显示，DR10624 具有明显的降脂、减重、降糖等疗效。 目前，DR10624已在中国、新西兰开展I期临床研究。2023年7月，DR10624在新西兰完成了治疗肥胖症的I期多次递增剂量给药（MAD）临床试验的首例受试者给药。同年10月，针对超重或肥胖人群的体重管理，该药物在中国完成了I期临床试验首个队列受试者给药。 4.4 SCO-094 (HDM1003)（GLP-1/GIP双重受体激动剂;Ⅰ期临床） SCO-094 (HDM1003)是一种GLP-1/GIP双重受体激动剂，用于治疗2型糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等内分泌疾病。华东医药通过与日本SCOHIA PHARMA公司的合作，获得了SCO-094在亚太地区（除日本外的25个国家和地区）以及全球（包括日本）的独家开发、生产及商业化权益。 临床前研究表明，SCO-094具有较强靶点结合活性和细胞生物活性。动物模型显示其具有强大的降糖效果，减肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝脏脂肪变性作用，支持其对糖尿病、减肥、NASH等适应症的临床开发。目前，SCO-094处于Ⅰ期临床试验阶段。 4.5利拉鲁肽仿制药（国内首个获批减重的GLP-1受体激动剂；已上市） 华东医药的利拉鲁肽注射液是一款生物类似药，由中美华东研发，原研厂家为诺和诺德。该药物分别于2023年3月和7月获NMPA批准，用于治疗2型糖尿病和肥胖或超重适应症（商品名：利鲁平），这也是国内首个获批减重治疗的GLP-1受体激动剂药物，给药频率为每日一次。该药物现已商业化上市，在全国各省积极开展挂网和进院的工作。 4.6司美格鲁肽仿制药（减重适应症处于临床前阶段） 华东医药在研的司美格鲁肽注射液为一款生物类似药，由旗下子公司杭州九源基因研发，是一种高效能、高选择性的GLP-1受体激动剂，拟用于成人2型糖尿病的临床治疗。原研药由诺和诺德开发。今年4月，该药物已获NMPA批准上市，用于治疗2型糖尿病（商品名：吉优泰），减重适应症处于临床前阶段。   05   先为达 先为达同样围绕GLP-1靶点构筑了包括多种剂型的创新药和联合疗法，减重适应症方面，其研管药物主要包括伊诺格鲁肽注射液及口服片（XW003/XW004）、XW014以及两款联合疗法。在研药物均尚未上市。 5.1 伊诺格鲁肽注射液（XW003）（新型长效GLP-1受体激动剂；Ⅲ期临床） 伊诺格鲁肽是由先为达生物开发的一种具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，适应症包括2型糖尿病、肥胖或超重、MASH/NASH，分为注射液（XW003）和口服（XW004）两种剂型。给药频率为每周一次。 首先来看伊诺格鲁肽注射液的临床进展。在美国糖尿病协会（ADA）第83届年会上，先为达公布了XW003的积极临床数据。其中，一项随机、开放标签、阳性对照的Ⅱ期研究评估了该药物与利拉鲁肽（Saxenda）在澳大利亚和新西兰成年肥胖症患者中的减重疗效。数据显示，治疗26周后，伊诺格鲁肽1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4 mg组，P<0.001），而利拉鲁肽3.0 mg组的受试者体重较基线降低8.8%。 目前，XW003处于Ⅲ期临床试验阶段，针对饮食运动干预后血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。据先为达公布的初步积极结果显示，治疗24周后，该药物显著降低了受试者HbA1c水平和体重，其中，0.6mg、1.2mg组受试者体重较基线分别下降4.51%和4.74%（vs安慰剂组下降2.02%）。 图4：伊诺格鲁肽注射液Ⅲ期临床结果 5.2 伊诺格鲁肽片（XW004）（新型长效GLP-1多肽药物口服制剂；Ⅰ期临床） 伊诺格鲁肽片则是新型长效GLP-1多肽药物伊诺格鲁肽的口服制剂。通过与口服吸收增强剂的结合，可防止活性物质伊诺格鲁肽在胃肠道的降解并有助于其入血，以达到每日一次甚至更长时间口服给药，进一步提高了患者依从性。 当前，XW004则仍处于Ⅰ期临床试验阶段。今年1月，先为达发布公告称其在Ⅰ期临床试验中取得积极结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究，在澳大利亚共招募42名健康受试者（第1-3试验组）和14名健康肥胖受试者（第4试验组）。其中，健康肥胖受试者接受每日一次30 mg口服伊诺格鲁肽治疗，6周后平均体重相对基线降低6.8%（vs安慰剂组下降0.9%）。 图5：伊诺格鲁肽片Ⅰ期临床结果 同时，其总体安全性和耐受性与肽类GLP-1激动剂的已知安全性特征一致，最常见的不良事件包括恶心、头痛、腹泻、呕吐和食欲减退，大多数不良事件的严重程度为轻中度，主要发生在剂量递增期。 5.3 XW014（新型口服小分子GLP-1受体激动剂；Ⅰ期临床） XW014是一种新型口服小分子GLP-1受体激动剂。据先为达介绍，作为口服小分子药物，XW014比其他GLP-1多肽药物更易于生产，并且具有高度的口服生物利用度。同时，XW014还具有与其他机制互补的口服药物共同开发联合制剂的潜力，从而达到更佳的临床疗效。 该药物现已在美国启动Ⅰ期临床研究，根据Clinicaltrials.gov网站显示，预计于2025年3月1日完成。 图6：XW014Ⅰ期研究登记情况 5.4两项组合疗法（GLP-1/GLP Combo；GLP-1 Combo；临床前） 据先为达官网介绍，该公司肥胖适应症方面还包括两种联合疗法，即GLP-1/GLP联合疗法XW003+XW017，以及GLP-1联合疗法XW003+XW015。 其中，XW017是一种新型长效的GIP肽类似物，针对生物活性和体内稳定性进行了优化。而关于XW015，该司研发管线栏目尚未给出具体介绍，根据数据库平台新药情报库显示，XW015的作用机制为胰淀素激动剂、GLP-1受体激动剂。以上两款药物均尚未进入临床研究阶段。   06   石药集团 石药集团在研的GLP-1类药物包括TG103和司美格鲁肽仿制药。均尚未上市。 6.1 TG103（新型长效GLP-1受体激动剂;Ⅲ期临床） TG103是创新型长效重组人源GLP-1Fc融合蛋白，为GLP-1受体激动剂，由石药集团从天境生物引入。临床前药理试验显示其和GLP-1受体亲和力高，药物半衰期长，有望实现每周一次或每两周一次的给药频率。 2023年8月，石药集团在Clinicaltrials.gov网站上登记了一项GLP-1受体激动剂TG103注射液治疗非糖尿病超重或肥胖的III期研究，旨在评估TG103（22.5mg）对体重指数（BMI）≥28kg/m^2 或24kg/m^2