|
|
|
|
|
非在研适应症- |
最高研发阶段临床1期 |
首次获批国家/地区- |
首次获批日期- |
A Randomized Double-blinded Phase 2/3 Study of HB-202/HB-201 Alternating 2-Vector Therapy With Pembrolizumab Versus Pembrolizumab-Only for First Line HPV16+ High PD-L1 CPS Recurrent and/or Metastatic Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma
This is a study of HB-202/HB-201 alternating 2-vector therapy with pembrolizumab (also known as Keytruda®) in people with human papillomavirus subtype 16 positive (HPV16+) head and neck cancer starting in the middle part of the throat, who have not yet received systemic treatment after their cancer spread (metastatic) and/or returned (recurrent) and who are eligible to receive pembrolizumab.
Doctors already use pembrolizumab therapy (with or without chemotherapy) to treat head and neck cancer. However, the treatment does not work well in most people with this type of cancer. HB-202/HB-201 alternating 2-vector therapy with pembrolizumab, which is designated to stimulate a stronger immune attack against HPV16+ tumors, was shown to be safe and suggested to work better than pembrolizumab-only in a small number of participants with HPV16+ head and neck cancer (see H-200-001, NCT04180215).
This trial studies HB-202/HB-201 alternating 2-vector therapy with pembrolizumab in a much larger number of participants from different countries to confirm its benefits for people with HPV16+ head and neck cancer that started in the middle part of the throat compared with pembrolizumab-only therapy. This trial studies whether administering HB-202/HB-201 alternating 2-vector therapy with pembrolizumab works better in more participants by shrinking their tumors and makes them live longer than pembrolizumab-only therapy.
Participants will receive the study treatments by injection into a vein every 3 weeks during the first 3 months and then every 6 weeks until up to about 2 years, which will be followed by a long observation period to continue looking at the safety and clinical benefits after the last dose of study treatment.
A Randomized, Open-label, Two-arm, Multicenter Phase 2 Study to Evaluate Efficacy and Safety of PRGN-2009 in Combination With Pembrolizumab Versus Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Recurrent or Metastatic Cervical Cancer.
This randomized trial will evaluate the efficacy and safety of PRGN-2009 in combination with pembrolizumab compared to pembrolizumab alone in patients with pembrolizumab-resistant recurrent or metastatic cervical cancer.
Phase II Trial of Immunotherapeutic HPV Vaccine PRGN-2009 With Pembrolizumab Before Standard Treatment in Subjects With Newly Diagnosed HPV-Associated Oropharyngeal Cancer
Background:
Cancers in and around the mouth associated with human papilloma virus (HPV) are common. Two treatments (the drug pembrolizumab and the HPV vaccine PRGN-2009) have been shown to work well when used individually against these cancers. Researchers want to find out if they might work better when used together.
Objective:
To test pembrolizumab combined with PRGN-2009 in people with HPV-positive cancers in and around the mouth.
Eligibility:
Adults aged 18 and older newly diagnosed with HPV-positive cancers in and around the mouth.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have imaging scans. They may need to have a biopsy: A sample of tissue will be taken from the tumor.
PRGN-2009 is given as an injection under the skin. Pembrolizumab is given through a tube attached to a needle inserted into a vein in the arm.
Participants will have at least 3 clinic visits: At the first, they will receive both the drug and the vaccine; 15 days later, they will receive a second shot of the vaccine. At the third visit, about 1 week after the second, they will have follow-up tests.
During these visits, participants will give samples of blood, urine, and saliva. Imaging scans and biopsies will be repeated. They will have tests of their heart function.
Participants may opt to return for another follow-up visit about 1 month after their second dose of the vaccine.
Participants will have follow-up contacts by phone 3 and 6 months after starting the study. The calls will continue once a year for 5 years.
100 项与 HPV E6 x PD-1 相关的临床结果
100 项与 HPV E6 x PD-1 相关的转化医学
0 项与 HPV E6 x PD-1 相关的专利(医药)
前言
免疫检查点抑制剂(ICI)和过继细胞治疗(ACT)等免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗,尤其是转移性癌症,其中一些以前被认为无法治愈的患者可以获得长期缓解和生存。然而,尽管免疫疗法可以产生持久的响应,但ICI单一疗法对实体瘤的应答率通常只有20%左右,而且许多患者最终会产生继发性耐药。一旦免疫细胞进入肿瘤免疫微环境(TME),就会产生许多机制来诱导对抗肿瘤免疫的抵抗,包括癌细胞固有因子、免疫抑制细胞和免疫抑制环境。
目前,改善肿瘤免疫治疗的一个策略是开发生物标记物,如PD-L1,可用于选择潜在的应答者或排除潜在的无应答者。另一种策略是将具有不同作用机制的药物结合起来,从而可以克服多种耐药机制。到目前为止,FDA已经批准了几种针对不同癌症类型的联合疗法。更多的免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗之间的联合疗法正在临床进行测试,以针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变,从而提高抗癌疗效。
免疫治疗联合化疗
大多数化疗药物是通过其直接的细胞毒性作用,没有考虑对免疫系统的影响。然而,化疗和免疫治疗之间的相互作用已在小鼠模型中得到证实,免疫系统完整的小鼠对蒽环类药物的肿瘤反应显著改善。到目前为止,多项研究已经证明细胞毒性化疗对抗癌免疫的贡献,已有一些FDA批准的与免疫疗法的联合疗法。
化疗药物通过多种机制协同作用于免疫治疗:
免疫原性细胞死亡(ICD)
ICD是一种受调节的细胞死亡形式,可激活免疫活性宿主的适应性免疫反应。大量研究表明,细胞毒性化疗诱导ICD并加强免疫治疗。细胞毒性化疗对癌细胞的损伤会导致损伤相关分子模式(DAMP)的释放和重新定位;细胞内分子(如ATP)的释放增强了APC的招募;癌细胞释放的蛋白,如HSP70、HSP90和钙网蛋白,可促进树突状细胞对应激癌细胞的吞噬作用;胞浆DNA和RNA通过cGAS/ STING途径、toll样受体3(TLR3)和TLR9刺激I型干扰素和其他促炎细胞因子的分泌等。
癌细胞抗原性增强
许多常用的细胞毒性药物,如蒽环类药物、环磷酰胺、铂和紫杉烷类,可以靶向增殖细胞的细胞周期进程,并诱导细胞凋亡。肿瘤细胞死亡后,抗原呈递细胞吞噬死亡的肿瘤细胞,并将肿瘤新抗原呈递给免疫细胞。
此外,其他几项研究表明,细胞毒性药物上调抗原呈递机制。如吉西他滨可以通过增加β2-微球蛋白的表达显著上调HLA-A、B和C的表达,并改变HLA I类上表达的肽抗原库。
免疫抑制细胞的消耗
已知免疫细胞的几个亚群可抑制抗癌免疫。细胞毒性化疗,如铂、环磷酰胺、吉西他滨和5-氟尿嘧啶,可以明显减少人类和小鼠的MDSCs。Trabectedin通过激活caspase-8依赖的凋亡选择性地消耗单核细胞/巨噬细胞。人类Treg细胞缺乏环磷酰胺代谢转运体ABCB1的表达,并且比其他免疫细胞对环磷酰胺治疗更敏感。
基因表达的调控
除了细胞毒性化疗,另一类主要的小分子药物是表观遗传调节剂。表观遗传调控,如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑在肿瘤发生过程中具有巨大的影响。除了直接诱导ICD和刺激抗肿瘤免疫外,表观遗传调节剂和免疫治疗之间协同作用的另一个主要机制是通过基因表达修饰。HDAC和DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂均被证明能上调抗原处理和呈递机制。它们还可以上调共刺激分子,如CD80、CD86和ICAM-1,以及免疫检查点CTLA4、PD-1和PD-L1。此外,细胞因子也可以被诱导,表观遗传调节剂可以增强对免疫治疗的反应。
增强和恢复对化疗的敏感性
几项研究表明,增强免疫治疗和细胞毒性化疗是相互的。一些化疗耐药肿瘤患者在进行抗PD-1治疗后,对化疗再次激发有反应。在霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌中,在免疫检查点阻断的疾病进展后,观察到对挽救性化疗的反应增加。
化疗对免疫治疗的不利影响
化疗对免疫治疗也有不利影响,化疗对免疫系统的主要有害影响之一是淋巴耗竭,导致免疫抑制。事实上,临床上用于治疗自身免疫性疾病的一些免疫抑制药物也用于癌症化疗,只是剂量和给药时间不同。目前,化疗诱导的淋巴耗竭是否对抗癌免疫有抑制作用仍有争议。
化疗也会影响三级淋巴结构(TLS)。TLS是在包括癌症在内的非淋巴组织中形成的异位淋巴组织,其与次级淋巴器官(如淋巴结)相似。大量数据表明,TLS的功能类似于淋巴结,可以将淋巴细胞招募到肿瘤中,并增强局部和全身对癌症的免疫反应。
免疫治疗联合放疗
在局部放疗后远处未经治疗的肿瘤消退的病例报告中,首次提出了通过放疗(RT)刺激抗肿瘤癌免疫。虽然这种RT诱导的远端效应非常罕见且难以捉摸,但它在诱导抗肿瘤免疫反应方面的作用非常有趣,并且随着免疫检查点阻断的出现而引起了人们极大的兴趣。
放疗增强免疫治疗的作用机制
RT除了可以改变局部TME外,还可以增强肿瘤的抗原性和佐剂性。RT通过多种途径增加肿瘤抗原性。首先,与化疗类似,辐射可以诱导MHC-I表达并增强肿瘤抗原呈递。第二,辐射诱发ICD。在ICD过程中,膜联蛋白A1增加抗原提呈细胞与垂死癌细胞的相互作用,而HSP70、HSP90、HMGB1和其他分子促进T细胞的摄取和癌抗原提呈。第三,辐射降低了细胞表面的CD47表达,增强了癌细胞的摄取和抗原呈递。第四,电离辐射产生的活性氧(ROS)可以修饰蛋白质和DNA等大分子,并增加抗原性。除了直接的DNA损伤外,活性氧的产生对辐射诱导的组织损伤也至关重要。
辐射对抗肿瘤免疫的另一个重要贡献是增强佐剂作用。辐射诱导的DNA损伤和微核DNA通过cGAS/STING途径激活先天性和适应性免疫反应,并上调I型干扰素途径的表达。除了cGAS-STING途径外,ICD、DAMP和细胞因子的释放都可以增强佐剂性,诱导促抗癌免疫亚群的迁移,减少免疫抑制细胞,增强对癌细胞杀伤的反应。
放疗对免疫治疗的不利影响
另一方面,也有充分的证据表明辐射会导致免疫抑制性TME。除了癌细胞外,辐射还可以杀死包括免疫细胞在内的正常细胞。此外,辐射可以改变TME,并诱导免疫抑制环境,几项研究表明,辐射诱导MDSCs和Treg的浸润和聚集,减少CD8+T细胞的浸润,通过多种途径促进免疫抑制性TME。此外,辐射免疫抑制效应的其他机制包括肿瘤血管、缺氧、基质、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、癌症相关成纤维细胞(CAFs)、细胞因子等的失调。
放疗联合免疫治疗的临床进展
第一份显示放射治疗和免疫治疗益处的报告来自一名黑色素瘤患者,该患者在使用ipilimumab进行临床试验时病情进展,但随后在放射治疗后出现了肿瘤萎缩。KEYNOTE-001试验表明,接受pembrolizumab治疗的NSCLC患者,先前的放疗与PFS和OS的显著改善相关。从那时起,放射治疗和免疫治疗的临床试验不断涌现。目前,有800多个正在进行的临床试验。
到目前为止,几项临床研究表明,在ICI中加入辐射后,临床效果有所改善。根据III期PACIFIC试验,durvalumab已被批准作为III期NSCLC患者铂类放化疗后的维持治疗。联合durvalumab显著增加中位PFS(17.2个月vs 5.6个月;p<0.001)和OS(p=0.0025)。除了抗PD1/PD-L1抗体外,放射治疗已经在与其他免疫治疗剂(如细胞因子、细胞疗法、疫苗和其他免疫检查点抑制剂)的组合进行研究。虽然大多数研究仍在进行中,但一些早期报告表明,这些组合是可行的,并可能实现协同效应。
免疫治疗联合靶向治疗
所有癌症都有基因组改变,从而导致癌症的发生。针对这些基因组改变可以具有直接的抗肿瘤活性,并且可以比细胞毒性化疗药物诱导更强的反应。例如,在非小细胞肺癌患者中,基于铂的应答率低于30%,但在用厄洛替尼治疗的表皮生长因子受体(EGFR)驱动突变患者中观察到80%的应答率。此外,许多分子驱动因素影响癌症免疫循环的多个环节。目前,FDA已批准了6项靶向药物与ICI的联合治疗。
靶向治疗增强免疫治疗的作用机制
靶向药物可以通过直接抗肿瘤活性与ICD消除癌细胞,这样不仅可以减少免疫细胞靶向和破坏的细胞数量,还可以消除免疫抑制因素,提高免疫治疗的效果。此外,许多致癌途径直接参与调节抗原提呈机制的表达。细胞周期素依赖性激酶4和6(CDK4/6)通路在许多癌症中通常被激活,抑制CDK4/6通路可上调MHC的表达。PI3K通路也有类似的发现。
许多异常的信号活动对免疫细胞也有深远的影响。VEGF-VEGFR通路在几乎所有免疫细胞亚群中都起着关键作用。VEGFR在活化和记忆T细胞上表达,VEGF-VEGFR参与T细胞下游信号通路的激活,抑制T细胞TCR依赖性激活,并抑制T细胞的细胞毒性活性。除Treg细胞外,VEGF还能激活JAK2和STAT3,并诱导Gr1+CD11b+MDSCs的累积。
除了直接的抗肿瘤活性外,许多信号通路在TME中具有多种功能,可以影响抗肿瘤免疫。EGFR激活突变发生在约10–15%的非小细胞肺癌中,可上调PD-1和PD-L1的表达,从而介导免疫逃逸。类似地,PI3K/AKT通路的激活,包括PTEN缺失,导致PD-L1的组成性表达和对免疫治疗的抵抗。吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)对色氨酸分解代谢的第一步和限速步骤进行催化,而色氨酸的消耗和代谢产物(如犬尿氨酸)的积累产生高度的免疫抑制和耐受。它们可以抑制效应T细胞和NK细胞功能,刺激Treg细胞,促进MDSCs的扩增,并使巨噬细胞的极化为免疫抑制的M2表型。
靶向治疗联合免疫治疗的临床进展
由于许多靶向治疗药物可以直接或间接调节免疫细胞功能,目前正在进行大量临床试验,以确定联合靶向治疗和免疫治疗的作用。其中抗血管生成药物可能具有影响几乎所有免疫细胞亚群的最广泛的免疫调节功能,因此,FDA批准的六种靶向和免疫治疗组合中有五种靶向血管生成就不奇怪了。唯一不直接靶向血管生成的靶向治疗组合是BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂cobinetinib与Atezolizumab联合治疗BRAF V600激活突变的晚期黑色素瘤。而六种组合中有三种适用于晚期肾癌。
除了抗血管生成外,几乎所有已被证明能调节免疫反应的靶向治疗目前都在与免疫疗法(主要是ICI)联合进行试验。例如,目前正在进行10多项临床试验,将免疫治疗与靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物相结合。
此外,除了ICI外,靶向治疗也正在与其他免疫治疗药物联合。例如,目前已有七项临床试验将BTK/ITK抑制剂与CAR-T细胞治疗联合,一项临床试验将伊布替尼与个性化多肽癌症疫苗联合。
过继细胞疗法的联合治疗
癌症过继细胞疗法是将自体或异体免疫细胞转移到癌症患者体内,以产生抗癌免疫反应。第一个ACT是使用自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)对转移性黑色素瘤患者进行的。随着嵌合抗原受体(CAR)技术的发展,CAR-T细胞技术的研究和临床应用加速,取得了巨大的成功,目前FDA已批准了多项CAR-T细胞疗法。除了CAR-T,目前CAR-NK也是研究热点,多项CAR-NK细胞临床试验正在进行中。
ACT联合ICI
在CAR-T细胞输注后,PD-1上调,这可以下调CD28共刺激信号,并诱导CAR-T细胞功能障碍。临床前和几项临床试验均表明,PD1/PD-L1阻断剂和CAR-T联合疗法可以实现协同抗肿瘤活性。为了消除PD-1/PD-L1轴对CAR-T细胞功能的负面影响,可以通过敲除PD1编码基因PDCD1对CAR-T细胞进行修饰。除了PD1/PD-L1外,还探索了其他免疫抑制途径的阻断,例如,TGF-β是影响TME中多个免疫细胞的主要免疫抑制调节因子。敲除CAR-T细胞中的TGF-β信号可增强CAR-T细胞增殖并增强抗肿瘤活性。
ACT联合淋巴清除
在CAR-T治疗后,携带靶抗原的恶性肿瘤复发代表着使用相同的CAR-T细胞进行再治疗的潜在机会。然而,在许多情况下,用相同的CAR-T细胞再次激发往往无法诱导应答。耐药的一个机制是,患者对CAR产生了免疫反应。为了防止对CAR产生免疫反应,在CAR-T治疗前强化淋巴细胞清除已被用于改善临床活动。此外,淋巴清除可以最大限度地减少调节性T细胞的影响,减少竞争体内平衡细胞因子的其他免疫细胞,并增强APC的激活。
CAR-T细胞疗法的联合
CAR-T联合疗法的一种替代策略是将两种类型的CAR-T细胞与针对同一靶分子的不同结构的CAR结合起来,而不是使用淋巴清除来阻止消除CAR-T细胞的免疫反应。在这种情况下,即使在受体患者对第一类CAR-T细胞产生免疫反应之后,第二类CAR-T细胞依然可以存活并杀死肿瘤细胞。
另一种ACT组合策略是使用针对肿瘤细胞上两种不同抗原的CAR-T细胞。ACT失败的一个机制是肿瘤细胞异质性,其中一些肿瘤细胞不表达靶分子。将两种不同的分子靶向于同一肿瘤可以最大限度地杀伤肿瘤细胞并减少复发。这可以通过单个CAR载体的串联构建来实现,或两种不同类型的CAR-T细胞的组合,每种细胞靶向不同的抗原。
ACT联合免疫调节剂
为了创造一个免疫刺激环境,CAR-T细胞可以与其他免疫刺激分子联合,如免疫刺激细胞因子、细胞因子受体和共刺激分子,甚至可以进行修饰,直接表达这些分子,如第四代CAR-T细胞。IL-12是临床前模型中广泛研究的细胞因子之一。它能增强CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒活性,刺激Th1辅助性T细胞反应,对抗Treg和MDSCs的免疫抑制。第四代表达IL-12的CAR-T细胞的临床试验已经启动。
联合小分子抑制剂
除了直接的抗肿瘤活性外,BTK抑制剂伊布替尼还有其他几种免疫调节作用。它可以下调CD4+和CD8+ T细胞中PD-1的表达、影响CLL中B细胞上的PD-L1的表达和IL-10的产生。此外,伊布替尼优先抑制Th2,有利于Th1分化,并将MDSCs转化为树突状细胞。目前,伊布替尼联合CAR-T细胞治疗的几项临床试验正在进行中。除伊布替尼外,还有其他几种酪氨酸激酶抑制剂,如EGFR抑制剂,也正在与CAR-T的联合方案中进行测试。
联合溶瘤病毒
目前,已有几项关于ACT联合溶瘤病毒疗法抗肿瘤活性的临床前研究报告。通过这种结合,溶瘤病毒可以靶向并杀死癌细胞,刺激先天免疫反应,并创造一种刺激性免疫环境来增强ACT。由于OV通常具有肿瘤靶向性,它们可以在癌细胞表面表达转基因,然后被CAR-T细胞识别。此外,武装OV可以表达细胞因子,将CAR-T细胞吸引到肿瘤部位,并增强CAR-T细胞的细胞毒性。
细胞因子的联合治疗
细胞因子与细胞表面受体相互作用,通过影响靶细胞的细胞运输、成熟、生长和反应性,在调节体液和细胞免疫反应中发挥关键作用。细胞因子包括趋化因子、白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等。IL-2和IFN-α是被批准用于治疗癌症的两种细胞因子。
由于细胞因子可以参与调节抗癌免疫周期的每个过程,许多临床试验正在进行中,将细胞因子与免疫周期中的其他药物结合,以确定是否可以进一步提高抗癌疗效。对于免疫刺激性细胞因子,如IL-2、IL-10、IL-12和IL-15,其天然形式和工程化细胞因子已与ICI联合,例如,聚乙二醇化长效IL-10和抗PD1抗体pembrolizumab或nivolumab的组合,显示出具有可控的毒性特征和初步的抗肿瘤活性。对于免疫抑制性细胞因子,如TGF-β、CCL2和IL-8,其中和抗体或小分子抑制剂已在临床上与ICIs和化疗联合进行了测试。
溶瘤病毒的联合治疗
溶瘤病毒疗法利用病毒靶向并杀死癌细胞,诱导天然和适应性免疫反应用于癌症治疗。这种溶瘤活性增强了治疗优势,并诱导肿瘤细胞死亡后的免疫原性,使CD8+T细胞向肿瘤微环境的浸润增加。溶瘤病毒的这一重要特征可使免疫“冷”肿瘤升温,其与其它免疫疗法相结合呈现出诱人的前景。
OV联合化疗
替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是一种烷基化剂,被认为是治疗各种实体瘤(包括胶质瘤和黑色素瘤)的有效抗癌药物。TMZ通过溶瘤性单纯疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒和粘液瘤病毒在杀死胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌方面显示出更好的抗肿瘤效果。在胶质母细胞瘤干细胞(GSC)模型中,oHSV G47Δ和TMZ的联合作用导致了强大的DNA损伤,延长了GSC衍生颅内肿瘤小鼠的生存期,在50%的小鼠中实现长期缓解。
OV联合靶向治疗
溶瘤病毒在感染、复制和从癌细胞释放的过程中,与癌症的特定基因、蛋白质或组织环境相互作用,从而可能会促进肿瘤的生长和存活。这使得OVs与靶向治疗协同作用成为可能,靶向治疗通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特定分子来阻止肿瘤生长。索拉非尼是一种靶向抗癌药物,是一种抑制多种蛋白激酶的酪氨酸激酶抑制剂,包括VEGFR、PDGFR和RAF激酶。Heo等人证明了溶瘤痘病毒JX-594与索拉非尼序贯联合治疗肝细胞癌(HCC)的临床前和临床疗效。
OV联合ICI
临床前研究已证明OV mJX‐594能够使ICI耐药肿瘤致敏,并促进小鼠肿瘤中的T细胞浸润,与抗PD‐1治疗联合,可将肿瘤生长降低70%。类似地,另一项研究证明,与单独使用抗CTLA-4治疗的小鼠相比,使用NDV和抗CTLA-4联合治疗时,对肿瘤复发的保护加倍,并增强肿瘤淋巴细胞浸润。
类似的结果也在人体试验中得到了证实。在治疗IIB-IV期黑色素瘤的临床试验期间,研究了接受T-VEC和治疗ipilimumab的患者的免疫反应,与ipilimumab单药治疗观察到的有限反应相比,联合治疗证明增加的CD4+ICOS+T细胞与显著改善的治疗结果相关。OVs与ICIs的潜在协同作用已使其在临床试验中的联合应用广受欢迎,目前正在对多种组合进行评估。
OV联合双特异性抗体
双特异性抗体药物已经在临床前和临床上取得了成功,目前成为研究最火热的领域之一。尽管如此,双特异性抗体依然受到毒性、半衰期、肿瘤部位滞留能力以及无法产生持久免疫记忆的限制。
为了应对这种情况,人们开发了一种溶瘤腺病毒(ICOVIR-15K),该病毒被设计为可表达靶向EGFR的BiTE(cBITE)。在共培养试验中,溶瘤作用导致T细胞活化、增殖,并增强了细胞毒性。ICO15K-cBITE被证明具有肿瘤选择性,与亲代病毒相比,瘤内注射增加了体内肿瘤浸润性T细胞的持续性和累积性,在动物模型中表现出增强的抗肿瘤活性。
另一个例子是表达成纤维细胞激活蛋白(FAP)靶向的BiTE(fBiTE)的溶瘤病毒。通过这种方法,将免疫细胞重定向至肿瘤基质成纤维细胞,以改善肿瘤的通透性,并有助于病毒扩散。
此外,溶瘤病毒可以很容易地被设计成不同免疫疗法的联合,包括BiTE、细胞因子和ICIs。CAdTrio是一种编码IL-12、抗PD-L1抗体和针对CD44v6的特异性BiTE的腺病毒,与HER-2-CAR -T细胞联合应用,在小鼠动物模型中,显著改善了肿瘤的控制和存活率。
癌症疫苗的联合治疗
癌症疫苗旨在刺激抗癌免疫周期的前三个步骤:癌症抗原释放和呈递、免疫细胞启动和免疫细胞激活。一旦免疫细胞被激活,它们仍然需要完成剩下的几个步骤:外围动员、渗透到癌症部位、识别癌细胞并激发对癌细胞的细胞毒性。因此,抗癌免疫的耐药机制,尤其是TME中的耐药机制,仍然会降低癌症疫苗的效率,目前人们正在探索增强癌症疫苗的联合治疗方法。
目前正在进行多项试验,以测试癌症疫苗与细胞因子或免疫激动剂的联合效果。如癌症疫苗与TLR-3激动剂多聚ICLC的联合,以刺激免疫反应。当NY-ESO-1疫苗与多聚ICLC结合时,对癌症/睾丸抗原NY-ESO-1的免疫反应更高。
此外,IL-2在免疫应答的功能中起着关键作用。与单独使用IL-2相比,IL-2与肿瘤相关抗原gp100联合使用可显著提高ORR(16% vs 6%,p=0.03)和PFS(2.2 vs 1.6个月,p=0.008)。除IL-2外,还有其他几种免疫刺激细胞因子正在研究中,如IL-12目前正在进行几项临床试验,以确定其与癌症疫苗组合的疗效和毒性。
癌症疫苗与ICI的联合目前正在进行广泛的临床前研究和多个临床试验。GX-188E是一种治疗性HPV DNA疫苗,编码HPV-16和HPV-18 E6和E7。当GX-188E与pembrolizumab联合治疗HPV-16/18阳性的晚期宫颈癌时,26名患者中有11名获得应答,4名患者(15%)在24周时出现CR。这种组合具有良好的耐受性。在另一个II期试验中也观察到了类似的结果,在HPV-16阳性实体瘤中,合成长肽HPV-16疫苗ISA101与nivolumab联合使用;该组合显示出33%的ORR和17.5个月的中位OS。
小结
由于肿瘤的异质性和复杂的免疫抑制性肿瘤微环境,免疫疗法的单药治疗往往无法克服这些因素,而出现应答率不高或出现继发性耐药。因此,免疫治疗的方向趋向于不同治疗方法之间的联合应用。
目前,FDA已经批准了一些联合疗法来提高免疫治疗的临床疗效。随着可靠生物标记物以及免疫肿瘤学机制研究的不断深入,未来更多的包括ACT、新型ICI、癌症疫苗、放化疗和靶向治疗小分子抑制剂之间的IO组合将不断出现。肿瘤免疫治疗的未来属于真正以患者为导向的个性化联合治疗方法。
参考文献:
1.Combination strategies to maximize the benefits of cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021; 14: 156.
药渡媒体商务合作
媒体公关 | 新闻&会议发稿
张经理:18600036371(微信同号)
点击下方“药渡“,关注更多精彩内容
免责声明
“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。
微信公众号的推送规则又双叒叕改啦,如果您不点个“在看”或者没设为"星标",我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里,千万不要错过药渡的最新消息哦!👇👇👇
前言免疫检查点抑制剂(ICI)和过继细胞治疗(ACT)等免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗,尤其是转移性癌症,其中一些以前被认为无法治愈的患者可以获得长期缓解和生存。然而,尽管免疫疗法可以产生持久的响应,但ICI单一疗法对实体瘤的应答率通常只有20%左右,而且许多患者最终会产生继发性耐药。一旦免疫细胞进入肿瘤免疫微环境(TME),就会产生许多机制来诱导对抗肿瘤免疫的抵抗,包括癌细胞固有因子、免疫抑制细胞和免疫抑制环境。目前,改善肿瘤免疫治疗的一个策略是开发生物标记物,如PD-L1,可用于选择潜在的应答者或排除潜在的无应答者。另一种策略是将具有不同作用机制的药物结合起来,从而可以克服多种耐药机制。到目前为止,FDA已经批准了几种针对不同癌症类型的联合疗法。更多的免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗之间的联合疗法正在临床进行测试,以针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变,从而提高抗癌疗效。免疫治疗联合化疗大多数化疗药物是通过其直接的细胞毒性作用,没有考虑对免疫系统的影响。然而,化疗和免疫治疗之间的相互作用已在小鼠模型中得到证实,免疫系统完整的小鼠对蒽环类药物的肿瘤反应显著改善。到目前为止,多项研究已经证明细胞毒性化疗对抗癌免疫的贡献,已有一些FDA批准的与免疫疗法的联合疗法。 化疗药物通过多种机制协同作用于免疫治疗:免疫原性细胞死亡(ICD)ICD是一种受调节的细胞死亡形式,可激活免疫活性宿主的适应性免疫反应。大量研究表明,细胞毒性化疗诱导ICD并加强免疫治疗。细胞毒性化疗对癌细胞的损伤会导致损伤相关分子模式(DAMP)的释放和重新定位;细胞内分子(如ATP)的释放增强了APC的招募;癌细胞释放的蛋白,如HSP70、HSP90和钙网蛋白,可促进树突状细胞对应激癌细胞的吞噬作用;胞浆DNA和RNA通过cGAS/ STING途径、toll样受体3(TLR3)和TLR9刺激I型干扰素和其他促炎细胞因子的分泌等。癌细胞抗原性增强许多常用的细胞毒性药物,如蒽环类药物、环磷酰胺、铂和紫杉烷类,可以靶向增殖细胞的细胞周期进程,并诱导细胞凋亡。肿瘤细胞死亡后,抗原呈递细胞吞噬死亡的肿瘤细胞,并将肿瘤新抗原呈递给免疫细胞。此外,其他几项研究表明,细胞毒性药物上调抗原呈递机制。如吉西他滨可以通过增加β2-微球蛋白的表达显著上调HLA-A、B和C的表达,并改变HLA I类上表达的肽抗原库。免疫抑制细胞的消耗已知免疫细胞的几个亚群可抑制抗癌免疫。细胞毒性化疗,如铂、环磷酰胺、吉西他滨和5-氟尿嘧啶,可以明显减少人类和小鼠的MDSCs。Trabectedin通过激活caspase-8依赖的凋亡选择性地消耗单核细胞/巨噬细胞。人类Treg细胞缺乏环磷酰胺代谢转运体ABCB1的表达,并且比其他免疫细胞对环磷酰胺治疗更敏感。基因表达的调控除了细胞毒性化疗,另一类主要的小分子药物是表观遗传调节剂。表观遗传调控,如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑在肿瘤发生过程中具有巨大的影响。除了直接诱导ICD和刺激抗肿瘤免疫外,表观遗传调节剂和免疫治疗之间协同作用的另一个主要机制是通过基因表达修饰。HDAC和DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂均被证明能上调抗原处理和呈递机制。它们还可以上调共刺激分子,如CD80、CD86和ICAM-1,以及免疫检查点CTLA4、PD-1和PD-L1。此外,细胞因子也可以被诱导,表观遗传调节剂可以增强对免疫治疗的反应。增强和恢复对化疗的敏感性几项研究表明,增强免疫治疗和细胞毒性化疗是相互的。一些化疗耐药肿瘤患者在进行抗PD-1治疗后,对化疗再次激发有反应。在霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌中,在免疫检查点阻断的疾病进展后,观察到对挽救性化疗的反应增加。化疗对免疫治疗的不利影响化疗对免疫治疗也有不利影响,化疗对免疫系统的主要有害影响之一是淋巴耗竭,导致免疫抑制。事实上,临床上用于治疗自身免疫性疾病的一些免疫抑制药物也用于癌症化疗,只是剂量和给药时间不同。目前,化疗诱导的淋巴耗竭是否对抗癌免疫有抑制作用仍有争议。化疗也会影响三级淋巴结构(TLS)。TLS是在包括癌症在内的非淋巴组织中形成的异位淋巴组织,其与次级淋巴器官(如淋巴结)相似。大量数据表明,TLS的功能类似于淋巴结,可以将淋巴细胞招募到肿瘤中,并增强局部和全身对癌症的免疫反应。免疫治疗联合放疗在局部放疗后远处未经治疗的肿瘤消退的病例报告中,首次提出了通过放疗(RT)刺激抗肿瘤癌免疫。虽然这种RT诱导的远端效应非常罕见且难以捉摸,但它在诱导抗肿瘤免疫反应方面的作用非常有趣,并且随着免疫检查点阻断的出现而引起了人们极大的兴趣。放疗增强免疫治疗的作用机制RT除了可以改变局部TME外,还可以增强肿瘤的抗原性和佐剂性。RT通过多种途径增加肿瘤抗原性。首先,与化疗类似,辐射可以诱导MHC-I表达并增强肿瘤抗原呈递。第二,辐射诱发ICD。在ICD过程中,膜联蛋白A1增加抗原提呈细胞与垂死癌细胞的相互作用,而HSP70、HSP90、HMGB1和其他分子促进T细胞的摄取和癌抗原提呈。第三,辐射降低了细胞表面的CD47表达,增强了癌细胞的摄取和抗原呈递。第四,电离辐射产生的活性氧(ROS)可以修饰蛋白质和DNA等大分子,并增加抗原性。除了直接的DNA损伤外,活性氧的产生对辐射诱导的组织损伤也至关重要。辐射对抗肿瘤免疫的另一个重要贡献是增强佐剂作用。辐射诱导的DNA损伤和微核DNA通过cGAS/STING途径激活先天性和适应性免疫反应,并上调I型干扰素途径的表达。除了cGAS-STING途径外,ICD、DAMP和细胞因子的释放都可以增强佐剂性,诱导促抗癌免疫亚群的迁移,减少免疫抑制细胞,增强对癌细胞杀伤的反应。放疗对免疫治疗的不利影响另一方面,也有充分的证据表明辐射会导致免疫抑制性TME。除了癌细胞外,辐射还可以杀死包括免疫细胞在内的正常细胞。此外,辐射可以改变TME,并诱导免疫抑制环境,几项研究表明,辐射诱导MDSCs和Treg的浸润和聚集,减少CD8+T细胞的浸润,通过多种途径促进免疫抑制性TME。此外,辐射免疫抑制效应的其他机制包括肿瘤血管、缺氧、基质、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、癌症相关成纤维细胞(CAFs)、细胞因子等的失调。放疗联合免疫治疗的临床进展第一份显示放射治疗和免疫治疗益处的报告来自一名黑色素瘤患者,该患者在使用ipilimumab进行临床试验时病情进展,但随后在放射治疗后出现了肿瘤萎缩。KEYNOTE-001试验表明,接受pembrolizumab治疗的NSCLC患者,先前的放疗与PFS和OS的显著改善相关。从那时起,放射治疗和免疫治疗的临床试验不断涌现。目前,有800多个正在进行的临床试验。到目前为止,几项临床研究表明,在ICI中加入辐射后,临床效果有所改善。根据III期PACIFIC试验,durvalumab已被批准作为III期NSCLC患者铂类放化疗后的维持治疗。联合durvalumab显著增加中位PFS(17.2个月vs 5.6个月;p<0.001)和OS(p=0.0025)。除了抗PD1/PD-L1抗体外,放射治疗已经在与其他免疫治疗剂(如细胞因子、细胞疗法、疫苗和其他免疫检查点抑制剂)的组合进行研究。虽然大多数研究仍在进行中,但一些早期报告表明,这些组合是可行的,并可能实现协同效应。免疫治疗联合靶向治疗所有癌症都有基因组改变,从而导致癌症的发生。针对这些基因组改变可以具有直接的抗肿瘤活性,并且可以比细胞毒性化疗药物诱导更强的反应。例如,在非小细胞肺癌患者中,基于铂的应答率低于30%,但在用厄洛替尼治疗的表皮生长因子受体(EGFR)驱动突变患者中观察到80%的应答率。此外,许多分子驱动因素影响癌症免疫循环的多个环节。目前,FDA已批准了6项靶向药物与ICI的联合治疗。 靶向治疗增强免疫治疗的作用机制靶向药物可以通过直接抗肿瘤活性与ICD消除癌细胞,这样不仅可以减少免疫细胞靶向和破坏的细胞数量,还可以消除免疫抑制因素,提高免疫治疗的效果。此外,许多致癌途径直接参与调节抗原提呈机制的表达。细胞周期素依赖性激酶4和6(CDK4/6)通路在许多癌症中通常被激活,抑制CDK4/6通路可上调MHC的表达。PI3K通路也有类似的发现。许多异常的信号活动对免疫细胞也有深远的影响。VEGF-VEGFR通路在几乎所有免疫细胞亚群中都起着关键作用。VEGFR在活化和记忆T细胞上表达,VEGF-VEGFR参与T细胞下游信号通路的激活,抑制T细胞TCR依赖性激活,并抑制T细胞的细胞毒性活性。除Treg细胞外,VEGF还能激活JAK2和STAT3,并诱导Gr1+CD11b+MDSCs的累积。除了直接的抗肿瘤活性外,许多信号通路在TME中具有多种功能,可以影响抗肿瘤免疫。EGFR激活突变发生在约10–15%的非小细胞肺癌中,可上调PD-1和PD-L1的表达,从而介导免疫逃逸。类似地,PI3K/AKT通路的激活,包括PTEN缺失,导致PD-L1的组成性表达和对免疫治疗的抵抗。吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)对色氨酸分解代谢的第一步和限速步骤进行催化,而色氨酸的消耗和代谢产物(如犬尿氨酸)的积累产生高度的免疫抑制和耐受。它们可以抑制效应T细胞和NK细胞功能,刺激Treg细胞,促进MDSCs的扩增,并使巨噬细胞的极化为免疫抑制的M2表型。靶向治疗联合免疫治疗的临床进展由于许多靶向治疗药物可以直接或间接调节免疫细胞功能,目前正在进行大量临床试验,以确定联合靶向治疗和免疫治疗的作用。其中抗血管生成药物可能具有影响几乎所有免疫细胞亚群的最广泛的免疫调节功能,因此,FDA批准的六种靶向和免疫治疗组合中有五种靶向血管生成就不奇怪了。唯一不直接靶向血管生成的靶向治疗组合是BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂cobinetinib与Atezolizumab联合治疗BRAF V600激活突变的晚期黑色素瘤。而六种组合中有三种适用于晚期肾癌。除了抗血管生成外,几乎所有已被证明能调节免疫反应的靶向治疗目前都在与免疫疗法(主要是ICI)联合进行试验。例如,目前正在进行10多项临床试验,将免疫治疗与靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物相结合。此外,除了ICI外,靶向治疗也正在与其他免疫治疗药物联合。例如,目前已有七项临床试验将BTK/ITK抑制剂与CAR-T细胞治疗联合,一项临床试验将伊布替尼与个性化多肽癌症疫苗联合。过继细胞疗法的联合治疗癌症过继细胞疗法是将自体或异体免疫细胞转移到癌症患者体内,以产生抗癌免疫反应。第一个ACT是使用自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)对转移性黑色素瘤患者进行的。随着嵌合抗原受体(CAR)技术的发展,CAR-T细胞技术的研究和临床应用加速,取得了巨大的成功,目前FDA已批准了多项CAR-T细胞疗法。除了CAR-T,目前CAR-NK也是研究热点,多项CAR-NK细胞临床试验正在进行中。ACT联合ICI在CAR-T细胞输注后,PD-1上调,这可以下调CD28共刺激信号,并诱导CAR-T细胞功能障碍。临床前和几项临床试验均表明,PD1/PD-L1阻断剂和CAR-T联合疗法可以实现协同抗肿瘤活性。为了消除PD-1/PD-L1轴对CAR-T细胞功能的负面影响,可以通过敲除PD1编码基因PDCD1对CAR-T细胞进行修饰。除了PD1/PD-L1外,还探索了其他免疫抑制途径的阻断,例如,TGF-β是影响TME中多个免疫细胞的主要免疫抑制调节因子。敲除CAR-T细胞中的TGF-β信号可增强CAR-T细胞增殖并增强抗肿瘤活性。ACT联合淋巴清除在CAR-T治疗后,携带靶抗原的恶性肿瘤复发代表着使用相同的CAR-T细胞进行再治疗的潜在机会。然而,在许多情况下,用相同的CAR-T细胞再次激发往往无法诱导应答。耐药的一个机制是,患者对CAR产生了免疫反应。为了防止对CAR产生免疫反应,在CAR-T治疗前强化淋巴细胞清除已被用于改善临床活动。此外,淋巴清除可以最大限度地减少调节性T细胞的影响,减少竞争体内平衡细胞因子的其他免疫细胞,并增强APC的激活。CAR-T细胞疗法的联合CAR-T联合疗法的一种替代策略是将两种类型的CAR-T细胞与针对同一靶分子的不同结构的CAR结合起来,而不是使用淋巴清除来阻止消除CAR-T细胞的免疫反应。在这种情况下,即使在受体患者对第一类CAR-T细胞产生免疫反应之后,第二类CAR-T细胞依然可以存活并杀死肿瘤细胞。另一种ACT组合策略是使用针对肿瘤细胞上两种不同抗原的CAR-T细胞。ACT失败的一个机制是肿瘤细胞异质性,其中一些肿瘤细胞不表达靶分子。将两种不同的分子靶向于同一肿瘤可以最大限度地杀伤肿瘤细胞并减少复发。这可以通过单个CAR载体的串联构建来实现,或两种不同类型的CAR-T细胞的组合,每种细胞靶向不同的抗原。ACT联合免疫调节剂为了创造一个免疫刺激环境,CAR-T细胞可以与其他免疫刺激分子联合,如免疫刺激细胞因子、细胞因子受体和共刺激分子,甚至可以进行修饰,直接表达这些分子,如第四代CAR-T细胞。IL-12是临床前模型中广泛研究的细胞因子之一。它能增强CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒活性,刺激Th1辅助性T细胞反应,对抗Treg和MDSCs的免疫抑制。第四代表达IL-12的CAR-T细胞的临床试验已经启动。联合小分子抑制剂除了直接的抗肿瘤活性外,BTK抑制剂伊布替尼还有其他几种免疫调节作用。它可以下调CD4+和CD8+ T细胞中PD-1的表达、影响CLL中B细胞上的PD-L1的表达和IL-10的产生。此外,伊布替尼优先抑制Th2,有利于Th1分化,并将MDSCs转化为树突状细胞。目前,伊布替尼联合CAR-T细胞治疗的几项临床试验正在进行中。除伊布替尼外,还有其他几种酪氨酸激酶抑制剂,如EGFR抑制剂,也正在与CAR-T的联合方案中进行测试。联合溶瘤病毒目前,已有几项关于ACT联合溶瘤病毒疗法抗肿瘤活性的临床前研究报告。通过这种结合,溶瘤病毒可以靶向并杀死癌细胞,刺激先天免疫反应,并创造一种刺激性免疫环境来增强ACT。由于OV通常具有肿瘤靶向性,它们可以在癌细胞表面表达转基因,然后被CAR-T细胞识别。此外,武装OV可以表达细胞因子,将CAR-T细胞吸引到肿瘤部位,并增强CAR-T细胞的细胞毒性。细胞因子的联合治疗细胞因子与细胞表面受体相互作用,通过影响靶细胞的细胞运输、成熟、生长和反应性,在调节体液和细胞免疫反应中发挥关键作用。细胞因子包括趋化因子、白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等。IL-2和IFN-α是被批准用于治疗癌症的两种细胞因子。由于细胞因子可以参与调节抗癌免疫周期的每个过程,许多临床试验正在进行中,将细胞因子与免疫周期中的其他药物结合,以确定是否可以进一步提高抗癌疗效。对于免疫刺激性细胞因子,如IL-2、IL-10、IL-12和IL-15,其天然形式和工程化细胞因子已与ICI联合,例如,聚乙二醇化长效IL-10和抗PD1抗体pembrolizumab或nivolumab的组合,显示出具有可控的毒性特征和初步的抗肿瘤活性。对于免疫抑制性细胞因子,如TGF-β、CCL2和IL-8,其中和抗体或小分子抑制剂已在临床上与ICIs和化疗联合进行了测试。溶瘤病毒的联合治疗溶瘤病毒疗法利用病毒靶向并杀死癌细胞,诱导天然和适应性免疫反应用于癌症治疗。这种溶瘤活性增强了治疗优势,并诱导肿瘤细胞死亡后的免疫原性,使CD8+T细胞向肿瘤微环境的浸润增加。溶瘤病毒的这一重要特征可使免疫“冷”肿瘤升温,其与其它免疫疗法相结合呈现出诱人的前景。OV联合化疗替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是一种烷基化剂,被认为是治疗各种实体瘤(包括胶质瘤和黑色素瘤)的有效抗癌药物。TMZ通过溶瘤性单纯疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒和粘液瘤病毒在杀死胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌方面显示出更好的抗肿瘤效果。在胶质母细胞瘤干细胞(GSC)模型中,oHSV G47Δ和TMZ的联合作用导致了强大的DNA损伤,延长了GSC衍生颅内肿瘤小鼠的生存期,在50%的小鼠中实现长期缓解。OV联合靶向治疗溶瘤病毒在感染、复制和从癌细胞释放的过程中,与癌症的特定基因、蛋白质或组织环境相互作用,从而可能会促进肿瘤的生长和存活。这使得OVs与靶向治疗协同作用成为可能,靶向治疗通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特定分子来阻止肿瘤生长。索拉非尼是一种靶向抗癌药物,是一种抑制多种蛋白激酶的酪氨酸激酶抑制剂,包括VEGFR、PDGFR和RAF激酶。Heo等人证明了溶瘤痘病毒JX-594与索拉非尼序贯联合治疗肝细胞癌(HCC)的临床前和临床疗效。OV联合ICI临床前研究已证明OV mJX‐594能够使ICI耐药肿瘤致敏,并促进小鼠肿瘤中的T细胞浸润,与抗PD‐1治疗联合,可将肿瘤生长降低70%。类似地,另一项研究证明,与单独使用抗CTLA-4治疗的小鼠相比,使用NDV和抗CTLA-4联合治疗时,对肿瘤复发的保护加倍,并增强肿瘤淋巴细胞浸润。类似的结果也在人体试验中得到了证实。在治疗IIB-IV期黑色素瘤的临床试验期间,研究了接受T-VEC和治疗ipilimumab的患者的免疫反应,与ipilimumab单药治疗观察到的有限反应相比,联合治疗证明增加的CD4+ICOS+T细胞与显著改善的治疗结果相关。OVs与ICIs的潜在协同作用已使其在临床试验中的联合应用广受欢迎,目前正在对多种组合进行评估。OV联合双特异性抗体双特异性抗体药物已经在临床前和临床上取得了成功,目前成为研究最火热的领域之一。尽管如此,双特异性抗体依然受到毒性、半衰期、肿瘤部位滞留能力以及无法产生持久免疫记忆的限制。为了应对这种情况,人们开发了一种溶瘤腺病毒(ICOVIR-15K),该病毒被设计为可表达靶向EGFR的BiTE(cBITE)。在共培养试验中,溶瘤作用导致T细胞活化、增殖,并增强了细胞毒性。ICO15K-cBITE被证明具有肿瘤选择性,与亲代病毒相比,瘤内注射增加了体内肿瘤浸润性T细胞的持续性和累积性,在动物模型中表现出增强的抗肿瘤活性。另一个例子是表达成纤维细胞激活蛋白(FAP)靶向的BiTE(fBiTE)的溶瘤病毒。通过这种方法,将免疫细胞重定向至肿瘤基质成纤维细胞,以改善肿瘤的通透性,并有助于病毒扩散。此外,溶瘤病毒可以很容易地被设计成不同免疫疗法的联合,包括BiTE、细胞因子和ICIs。CAdTrio是一种编码IL-12、抗PD-L1抗体和针对CD44v6的特异性BiTE的腺病毒,与HER-2-CAR -T细胞联合应用,在小鼠动物模型中,显著改善了肿瘤的控制和存活率。癌症疫苗的联合治疗癌症疫苗旨在刺激抗癌免疫周期的前三个步骤:癌症抗原释放和呈递、免疫细胞启动和免疫细胞激活。一旦免疫细胞被激活,它们仍然需要完成剩下的几个步骤:外围动员、渗透到癌症部位、识别癌细胞并激发对癌细胞的细胞毒性。因此,抗癌免疫的耐药机制,尤其是TME中的耐药机制,仍然会降低癌症疫苗的效率,目前人们正在探索增强癌症疫苗的联合治疗方法。目前正在进行多项试验,以测试癌症疫苗与细胞因子或免疫激动剂的联合效果。如癌症疫苗与TLR-3激动剂多聚ICLC的联合,以刺激免疫反应。当NY-ESO-1疫苗与多聚ICLC结合时,对癌症/睾丸抗原NY-ESO-1的免疫反应更高。此外,IL-2在免疫应答的功能中起着关键作用。与单独使用IL-2相比,IL-2与肿瘤相关抗原gp100联合使用可显著提高ORR(16% vs 6%,p=0.03)和PFS(2.2 vs 1.6个月,p=0.008)。除IL-2外,还有其他几种免疫刺激细胞因子正在研究中,如IL-12目前正在进行几项临床试验,以确定其与癌症疫苗组合的疗效和毒性。癌症疫苗与ICI的联合目前正在进行广泛的临床前研究和多个临床试验。GX-188E是一种治疗性HPV DNA疫苗,编码HPV-16和HPV-18 E6和E7。当GX-188E与pembrolizumab联合治疗HPV-16/18阳性的晚期宫颈癌时,26名患者中有11名获得应答,4名患者(15%)在24周时出现CR。这种组合具有良好的耐受性。在另一个II期试验中也观察到了类似的结果,在HPV-16阳性实体瘤中,合成长肽HPV-16疫苗ISA101与nivolumab联合使用;该组合显示出33%的ORR和17.5个月的中位OS。小结由于肿瘤的异质性和复杂的免疫抑制性肿瘤微环境,免疫疗法的单药治疗往往无法克服这些因素,而出现应答率不高或出现继发性耐药。因此,免疫治疗的方向趋向于不同治疗方法之间的联合应用。目前,FDA已经批准了一些联合疗法来提高免疫治疗的临床疗效。随着可靠生物标记物以及免疫肿瘤学机制研究的不断深入,未来更多的包括ACT、新型ICI、癌症疫苗、放化疗和靶向治疗小分子抑制剂之间的IO组合将不断出现。肿瘤免疫治疗的未来属于真正以患者为导向的个性化联合治疗方法。参考文献:1.Combination strategies to maximize thebenefits of cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021; 14: 156.封面图来源:123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn阿斯利康营收增长19%,艾伯维自免领域后继有人——MNC 2024年Q1财报汇总全网首发!《奔跑吧,创新药PR沙龙!》入局减肥药,除了GLP-1还能怎么选?推倒“药王”…点击阅读原文,了解更多!
▎药明康德内容团队编辑今年1月31日,TCR-T疗法Afami-cel生物制品许可申请(BLA)获FDA受理并获得了优先评审资格,拟用于治疗晚期滑膜肉瘤。和已经有产品获批的CAR-T疗法相比,TCR不仅能识别肿瘤表面抗原,同时能识别胞内抗原。因此TCR-T疗法在治疗实体瘤方面更具潜力。如果Afami-cel的BLA之路顺利,其有望成为全球首款获批的TCR-T疗法,十分具有开创意义。这无疑也为TCR-T领域内的其他参与者提供了宝贵的经验和极大的信心。中国TCR-T研发企业进展迅速,其中香雪生命科学和来恩生物更是处于领先位置,管线进入到了2期临床阶段。本文将结公司官网及其他公开披露数据,梳理中国代表性TCR-T研发企业,仅供读者参阅。#01香雪生命科学(XLifeSc)是全球应用高亲和性T细胞受体(TCR)研发新药的企业之一。公司致力于通过靶点鉴定技术、T细胞克隆技术、TCR优化技术、T细胞修饰技术和T细胞扩增技术等技术平台研发经过基因修饰的T细胞,使其提升对肿瘤抗原的亲合力及稳定性,以达到更好的疗效及更小的副作用目的。目前进展最快的管线是公司开发的TAEST-16001,为NY-ESO-1抗原特异性高亲和性T细胞受体转导的TCR-T细胞治疗产品,针对组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的软组织肉瘤患者,目前已进入临床2期。TAEST-16001的1期临床研究结果已于Cell Reports Medicine上发表,其肿瘤客观缓解率(ORR)达到41.7%,中位无进展生存期(mPFS)为7.2个月,中位缓解持续时间(mDOR)为13.1个月,其安全性和有效性得到了初步验证。此外,香雪生命科学还有多款针对不同实体肿瘤的TCR-T产品处于临床前开发中。▲香雪生命科学产品管线(图片来源:公司官网)通过公开信息显示,香雪生命科学共获得1轮战略投资。此次融资引入战略投资者华盖医疗。▲香雪生命科学部分融资历史(图片来源:即刻药数)#02来恩生物于2015年从新加坡科技研究局(A*STAR)孵化而出,目前公司的中国总部落地于广州中新知识城。公司是一家细胞免疫疗法研发商,致力于新型TCR-T细胞免疫疗法的研发与商业化,专注于利用人体自身免疫系统治疗病毒相关癌症和病毒感染。公司的首款产品LioCyx-M为HBV特异性TCR-T细胞疗法,通过mRNA技术编码TCR,用于治疗肝细胞癌。目前LioCyx-M处于临床2期研究阶段,在已完成的针对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者1期临床试验中,其展现了良好的安全性:没有细胞因子风暴和神经毒性发生,并观察到肿瘤缓解:疾病控制率为60%,缓解持续时间为27.7个月,中位生存期达到33.1个月。基于此临床结果,该产品已获得美国FDA的快速通道认定。此外,来恩生物在核心产品LioCyx-M的基础上围绕TCR-T细胞平台技术进一步开拓不同靶点的TCR发现平台、自体TCR-T细胞平台、异体TCR细胞平台和基因编辑技术,扩大不同的实体瘤适应症包含鼻咽癌,胃癌等以及感染疾病包含慢性乙肝感染,器官移植感染等疾病。▲来恩生物产品管线(图片来源:公司官网)通过公开信息显示,来恩生物先后获得两轮主要融资;其中最新一轮B2轮融资于2023年6月完成,由广州产投集团领投,资金将主要用于支持公司临床试验的推进、广州GMP细胞车间的建设以及研发管线的拓展等。▲来恩生物部分融资历史(图片来源:根据公开资料整理)#03成立于2016年,天科雅是以征服癌症为使命,致力于帮助病人和医生把肿瘤慢病化,以至最终治愈的生物医药创新公司。公司专注于肿瘤免疫细胞治疗的研发与产业化,拥有处于国际领先地位的TCR筛选平台(TRUST)、CHECK-T平台、TURBO-T平台、NK平台四大技术平台。其中公司独特的TRUST平台是人工智能高通量单细胞筛选平台,同步进行转录组与功能性分析,是大幅度降低假阳性的高通量筛选平台,缩短了药物开发的时间及成本,解决了TCR-T产品开发的最大瓶颈。目前,公司有3条TCR-T药物管线已进入临床试验阶段。其中E202是针对治疗HPV阳性晚期宫颈癌的加载抗PD-1抗体的TCR-T疗法,目前处于临床1/2期。TC-E202 T细胞能够表达HPV16
E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体,激活T细胞杀伤肿瘤的同时分泌PD-1单链抗体能有效消除肿瘤微环境的抑制,增加T细胞的浸润。N201是一款免疫抑制分子修饰的TCR-T疗法,目前处于探索治疗实体瘤的临床1期试验阶段。▲天科雅产品管线(图片来源:公司官网)自成立以来,凭借自身的领先技术平台和产品管线研发,天科雅已成数亿元融资。超过3亿元的最新一轮融资由阿斯利康中金医疗产业基金和建信(北京)投资基金领投,资金将用于加速公司免疫细胞产品的研发、产品线的拓展及支持公司核心产品在中国和美国的临床开发和商业化准备。▲天科雅产部分融资历史(图片来源:即刻药数)#04成立于2018年,华夏英泰是一家专注基因编辑T细胞免疫治疗产品开发、致力于解决晚期癌症等未满足临床需求、具有全球化视野的创新型企业。公司拥有STAR-T和enTCR-T两大T细胞改造技术平台,产品管线涉及血液肿瘤、实体肿瘤及病毒感染相关等疾病。其中具有自主知识产权的合成性T细胞受体抗原受体( Synthetic TCR and Antigen
Receptor, STAR-T)细胞治疗技术平台更具有天然T细胞的特性,具有天然双靶点,毒性低,耗竭慢,浸润性强的特点,更有可能实现对实体瘤治疗的突破。公司独有的enTCR-T平台包含特异化的TCR序列获取、功能验证以及多HLA型TCR-T产品制备,突破了TCR-T特定功能性序列获取的技术瓶颈。目前进展最快的是CD19/CD20双靶点STAR产品YTS101,处于1期临床试验阶段拟用于治疗淋巴瘤。此外,另一款靶向LILRB4的产品YTS104,急性髓系白血病适应症已获得美国FDA孤儿药资格。▲华夏英泰产品管线(图片来源:公司官网)通过公开信息显示,华夏英泰先后获得多轮融资,累计获得融资超3亿元人民币。▲华夏英泰部分融资历史(图片来源:根据公开资料整理)#05成立于2015年,恒瑞源正是一家专注于实体瘤免疫细胞治疗技术相关产品开发的生物医药企业。公司的在研产品管线涵盖MASCT、TCR-T免疫细胞、TCR双抗。在TCR-T领域,公司自主开发了基于反向基因工程的TCR筛选技术平台(ReGET),可以从免疫治疗获益的肿瘤患者体内快速高效地分离最优亲和力的TCR,用于抗肿瘤TCR-T产品研发。基于恒瑞源正自主开发的ReGET平台研发出的首个针对中国人群高频HLA的TCR-T细胞治疗管线HRYZ-T101已进入临床1期试验,拟用于治疗人乳头瘤病毒18亚型阳性(HPV18)的实体瘤。目前大部分以HPV为靶点的TCR-T临床研究主要靶向的是HPV 16 E6,且HLA分型主要是高加索人群集中的分型;而HRYZ-T101靶向HPV 18 E7,且采用中国人群中更高频率的HLA分型,这使HRYZ-T101有望成为对中国患者更佳的治疗选择。▲恒瑞源正产品管线(图片来源:公司官网)今年1月,恒瑞源正完成了近亿元人民币的C3轮融资,紫金港资本持续看好公司在免疫治疗领域中的实力继续追加投资,中科科创等知名机构跟投。▲恒瑞源正部分融资历史(图片来源:根据公开资料整理)#06可瑞生物由多位北大校友和留学归国人员共同创立,致力于基于T细胞受体(TCR)的创新药物开发。公司拥有自主研发的SMART-TCR亲和力优化平台融合了大数据深度挖掘、AI辅助TCR蛋白药结构设计等技术,可大幅提升了TCR亲和力优化的成功率和效率,突破了TCR创新药的开发壁垒。可瑞生物致力于通过TCR细胞治疗产品和可溶性TCR蛋白药物两种类型的产品,开发治疗肿瘤、慢性感染和自身免疫疾病等方向的多种适应症。目前公司进展最快的TCR-T细胞管线是针对HPV16阳性实体瘤的CRTE7A2,2023年11月获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)新药临床试验(IND)默示许可,现已进入1期临床研究。▲可瑞生物产品管线(图片来源:公司官网)可瑞生物已完成多轮早期融资,2022年11月获得亿元级的Pre-A+轮融资,将助力于公司多个创新的TCR-T细胞治疗产品与可溶性TCR蛋白药研发管线的推进。▲可瑞生物部分融资历史(图片来源:即刻药数)总的来看,TCR-T疗法挑战与机遇并存,随着各研发企业的积极推进,将会有更多的患者受益,同时也将会有更多投资机构助力这一领域的发展。读者们请星标⭐创鉴汇,第一时间收到推送免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”,分享创鉴汇健康新动态