TDO

该研究表明，通过LNP-mRNA递送膜锚定的IDO1，可抑制免疫应答，改善多种T细胞介导的自身免疫疾病模型。 mRNA疫苗巨头Moderna公司在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：mRNA-delivery of IDO1 suppresses T cell-mediated autoimmunity 的研究论文。 该研究表明，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA以表达IDO1，能够抑制多种由T细胞介导的自身免疫疾病。 吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）以及与其功能相似的色氨酸-2,3-双加氧酶2（TDO2）将TRP分解为N-甲酰犬尿氨酸，这是犬尿氨酸通路的限速步骤。N-甲酰犬尿氨酸进一步分解为犬尿氨酸。 虽然IDO1和TDO2由于在犬尿氨酸通路中的作用以及被肿瘤利用而被视为相似的酶，但它们的结构、调节、表达谱和功能差异很大。在稳态条件下，主要在肝细胞中表达的TDO2分解了饮食中80%-90%的色氨酸。另一方面，IDO1主要通过干扰素-γ（IFN-γ）信号在巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞、内皮细胞和肿瘤中被诱导。 IDO1通过局部消耗色氨酸和产生免疫调节性的犬尿氨酸来发挥免疫调节作用。在细胞内，色氨酸的缺失导致未带电转运RNA的积累，激活GCN2，导致mTOR的翻译下降和失活，阻断效应T细胞的增殖和分化。在色氨酸缺乏的培养条件下，增殖的T细胞可以进入G1期，但会暂停，直到色氨酸水平恢复。 犬尿氨酸是芳香烃受体（AhR）的配体，在CD4 T细胞中，犬尿氨酸结合AhR可以诱导FoxP3的表达，阻断RORC，使CD4 T细胞向调节性T细（Treg）分化，阻止Th17的发育。犬尿氨酸也被发现在CD8 T细胞中具有免疫调节作用。在肿瘤微环境中，犬尿氨酸与CD8 T细胞中的AhR结合，导致PD-1表达增加，这与其效应功能下降相关。此外，犬尿氨酸及其下游代谢产物也被发现可诱导活化T细胞凋亡。 IDO1的遗传缺失不会导致自发性自身免疫，但在自身免疫或炎症模型中，IDO1缺乏或阻断IDO1可导致啮齿类动物模型的疾病严重程度或发病率增加。此外，内源性IDO1在成功的非人灵长类动物肾脏移植和小鼠心脏移植中上调，阻断IDO1可导致器官移植后的排斥反应。相反，IDO1过表达可降低啮齿类动物同种异体移植排斥反应和自身免疫性疾病的严重程度。此外，在表达IDO1的同种异体移植物中，T细胞的效应功能降低。 在人类中，IDO1的遗传变异与自身免疫疾病（例如系统性硬化症和1型糖尿病）的易感性相关。IDO1在健康个体的胰岛β细胞中高水平表达，但在自身免疫性糖尿病患者中表达缺失。 上述这些观察结果表明，IDO1的高表达可能对自身免疫性疾病和其他炎症性疾病的治疗产生显著的临床益处。 脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA已被用于生产疫苗，并在其他疾病的治疗中显示出前景，例如细胞内酶替代疗法。在自身免疫方面，LNP递送的mRNA已被用于递送抗原以及诱导小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和花生过敏反应小鼠模型的免疫耐受。此外，一种mRNA递送的IL-2突变蛋白已被证明可以扩增内源性Treg细胞，并在EAE和急性移植物抗宿主（aGVHD）中显示出保护作用。 不同LNP的趋向性取决于纳米颗粒的大小和电荷。一般而言，大多数LNP制剂在不依赖mRNA货物的情况下在肝脏内积累，因此可以成功开发肝脏特异性酶替代疗法。脾脏也是LNP积累的重要器官。此外，物种特异性差异和炎症，也在LNP递送的mRNA的蛋白质表达的生物分布中发挥作用。 在这项最新研究中，研究团队使用脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA表达含有Src位点肉豆蔻酰化修饰的人IDO1蛋白变体，从而将蛋白锚定在质膜的内表面，这种锚定增加和延长了蛋白表达的持续时间。 研究团队在三种由T细胞介导的的自身免疫疾病模型中进行了验证，分别是实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、大鼠胶原诱导的关节炎（CIA）和急性移植物抗宿主病（aGVHD），这种膜锚定的IDO1增加了蛋白质生成，导致犬尿氨酸和色氨酸水平发生了更大的变化，并最终改善了疾病。IDO1带来的疗效与其在肝脏的表达和全身色氨酸耗竭相关。 总的来说，该研究表明，通过LNP-mRNA递送膜锚定的IDO1，可抑制免疫应答，改善多种T细胞介导的自身免疫疾病模型。

*仅供医学专业人士阅读参考肿瘤转移是癌症患者的主要死亡原因。许多实体瘤在挑选新的家园进行转移时，往往倾向于选择特定器官作为转移目标，即所谓的器官特异性转移，比如肺部是乳腺癌最常见的转移目标之一。逃离的乳腺癌细胞究竟看上了肺部哪一点，如此钟情于移民到肺部？重庆医科大学柳满然团队的最新研究给出了答案，原来是有肺部原住民在夹道欢迎乳腺癌细胞。论文于近日发表在《癌症通讯》期刊上。他们在肺部微环境中鉴定了三种与肿瘤相关的成纤维细胞亚型，发现它们的表达特征随着肺转移的进展而变化。其中，表达TDO2的基质成纤维细胞（MFs）在调控乳腺癌肺转移过程中起着关键作用，能够通过产生犬尿氨酸帮助游离肿瘤细胞（DTCs）抵抗铁死亡，并引起T细胞功能障碍，从而促进肿瘤细胞的生存和免疫逃逸。通过靶向这些细胞可以显著减少肺转移和改善免疫反应。论文截图成纤维细胞是肺微环境中的主要细胞。在这项研究中，柳满然团队首先利用小鼠实验发现，随着乳腺癌向肺部转移的进展，肺部的成纤维细胞逐渐获得促进转移的特性，且伴随着细胞外基质的重塑，这是肿瘤转移微环境的标志性特征。接下来，研究团队使用单细胞RNA测序分析识别了三种肺成纤维细胞亚型，分别为基质成纤维细胞（MFs）、肌成纤维细胞1型（MyoF1）、肌成纤维细胞2型（MyoF2）。MFs主要表达与细胞外基质相关的基因，如胶原蛋白、纤维连接蛋白、硫酸软骨素蛋白多糖，以及高表达Cxcl12、Il6、C3等多种炎症趋化因子和补体基因，提示MFs可能在免疫调节中发挥作用；MyoF1和MyoF2主要表达与肌肉收缩和血管生成相关的基因。鉴定了3种肺成纤维细胞亚型他们还观察到，在不同的乳腺癌转移阶段，成纤维细胞亚型的组成发生着动态重塑。MFs在乳腺癌的所有阶段中占据主导地位，MyoF1的占比在肺部形成初级微小转移灶的阶段逐渐增加，MyoF2的占比在转移发生前逐渐增加并在后续阶段减少。很明显，肺部成纤维细胞参与了乳腺癌转移。但摆在面前的有三种成纤维细胞亚型，究竟是谁在为游离的乳腺癌细胞狠狠卖命，还需要继续追责。研究团队通过流式细胞术去除了免疫细胞的干扰，以便更好地捕捉肺部转移灶中游离肿瘤细胞与肺部微环境细胞之间的相互作用。分析结果显示，MFs是与肿瘤细胞相互作用最密切的细胞类型，且MFs水平高与乳腺癌患者肺转移后的生存率降低密切相关。使用条件性敲除小鼠模型选择性消耗MFs，可以观察到这些小鼠的肺部转移负担显著减少，生存期显著延长，表明MFs在促进转移形成中起关键作用。MFs与乳腺癌肺转移患者生存相关进一步研究表明，乳腺癌肺转移微环境中，相较于其他两种类型肺成纤维细胞，色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2）仅在MFs中特异性高表达，且TDO2催化色氨酸代谢生成犬尿氨酸（KYN）的过程在MFs中高度活跃。研究团队发现，MFs利用TDO2为乳腺癌的肺转移完成了里呼外应。一方面，高表达TDO2的MFs将犬尿氨酸分泌到肺转移微环境中，可以上调DTC中铁死亡调控因子FTH1的表达，降低DTC细胞内二价铁离子的积累，从而增强游离肿瘤细胞对铁死亡的抵抗；另一方面，MFs分泌的犬尿氨酸还能够作用于浸润T细胞，促进T细胞功能障碍，并阻止T细胞进入转移灶，形成了免疫抑制的“冷肿瘤”微环境，帮助DTCs逃避免疫系统攻击。机制使用TDO2抑制剂（680C91）或者敲除基因表达，可以显著减少游离肿瘤细胞对铁死亡的抗性，部分恢复T细胞的杀伤能力和减少肿瘤的免疫逃逸，并降低乳腺癌小鼠的肺部转移负担。但是乳腺癌小鼠的肝脏、骨和脑转移负担没有显著变化，表明MFs-TDO2信号通路介导的促肿瘤转移作用在肺部具有特异性。在乳腺癌患者中，肺部表达较高水平的TDO2与肺转移风险增加及预后恶化有关。这项研究描绘了乳腺癌肺转移微环境中的成纤维细胞亚型，揭示MFs及其表达的TDO2是肺部“吸引”游离乳腺癌细胞的罪魁祸首，或成为针对性治疗乳腺癌肺转移的有效靶点。参考文献：[1]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12608本文作者丨张艾迪

点击蓝字 关注我们会议介绍多组学科研大会多组学为跨多个生物学层次的发现提供了不同的视角，组学技术也极大程度地推动了生命科学和人类健康研究的发展。多组学联合分析技术已经在肿瘤、发育生物学、临床诊断、免疫学、微生物学、神经科学、精准医学临床应用、生物育种、植物生长等领域占有重要的应用地位，更加全面的研究生命科学。为助力科研工作者了解多组学技术，掌握前沿研究的应用和转化方向，将于7月6-7日在北京举办第三届多组学科研与临床应用大会。大会旨在促进科研成果转化，加强各研究领域的信息与资源的共享，并通过会议把单细胞多组学、空间多组学从基础科研快速推荐到临床应用。四大主题论坛本届大会以“聚焦多组学，从科研到临床”为主题，包括：空间多组学在疾病中的应用、单细胞科研创新与临床应用、蛋白质组学驱动精准医学及药物发现、代谢组学发展与临床应用新进展四大主题论坛。现诚挚邀请各大科研服务机构、医院、研究所和高校科研人员共同出席本次大会，届时将会有邀请到100+行业知名的学术专家、 100+企业单位、1500+高校学生出席,共同探讨学术经验和最新科研课题，携手促进多组学科研技术发展，扎实推进临床应用研究水平与科技成果转化。大会嘉宾阵容7/6 上午 空间多组学在疾病中的应用薛瑞栋—北京大学-云南白药国际医学研究中心主题：时空精度解析肿瘤克隆演化与微环境张  森—中国医学科学院药物研究所主题：多组学整合及数字中药技术体系的构建及应用任仙文—昌平国家实验室主题：单细胞分辨率的空间转录组反卷积算法（暂定）朱怀球—北京大学定量生物学中心主题：多组学技术研究糖尿病中医证候的临床探索（暂定）贺玖明—中国医学科学院药物研究所主题：空间分辨多组学揭示胃癌细胞特异性代谢重编程与互作（暂定）韩 毅—首都医科大学胸科医院主题：多组学在肺癌精准化治疗上的新手段（暂定）7/6 下午 单细胞科研创新与临床应用刘宣雨—中国医学科学院阜外医院主题：单细胞组学在心血管疾病的病理发生机制的应用（暂定)孙宝发—南开大学生命科学学院主题：单细胞结合表观组学揭示m6A调控肿瘤免疫的作用机制蒋 岚—中国科学院北京基因组研究所主题：新型高通量单细胞多组学技术白 凡—北京大学生物医学前沿创新中心主题：TDO2+肌成纤维细胞在口腔鳞状上皮癌变过程中的免疫抑制作用(暂定）刘 明—中国医学科学院北京医院主题：单细胞组学在前列腺癌的应用慈维敏—中国科学院北京基因组研究所主题：基于尿液DNA多组学特征的液体活检技术在泌尿系统肿瘤早诊中的前沿研究（暂定）7/7 上午蛋白质组学驱动精准医学及药物发现高友鹤—北京师范大学主题：尿液是下一代生物标志物的来源于晓波—国家蛋白质科学中心主题：血液多组学新技术（暂定）汪 宜—北京蛋白质组研究中心主题：Searching for BRCA1 substrates（暂定）汪丽恒—北京大学心血管研究所主题：A Masked Aging Factor– Immunoglobulin G（暂定）邓海腾—清华大学生命科学学院主题：细胞衰老的蛋白组学分析及其干预王继刚—中国中医科学院中药研究所主题：化学蛋白组学在青蒿素抗疟靶标鉴定和作用机理解析方面新应用（暂定）宇文泰然—北京大学药学院主题：与内源无序蛋白相关的药物开发的新研究（暂定）7/7 下午 代谢组学发展与临床应用新进展邱满堂—北京大学人民医院主题：代谢组学在胸部肿瘤早期检测技术研发（暂定）郑乐民—北京大学基础医学院主题：代谢组学在心血管疾病中的新应用（暂定）雷 燕—中国中医科学院医学实验中心主题：代谢组学在中西医结合防治心血管病新应用（暂定）彭 亮—首都医科大学中日友好医院主题：糖尿病代谢性疾病的发病机制和药物防治研究（暂定）严 冬—首都医科大学附属北京潞河医院主题：乳腺癌病变研究和疼痛治疗马 超—北京林业大学生物科学与技术学院主题：代谢组学在森林药食资源质量评价与功能开发的应用李 军—中国中医科学院广安门医院主题：多组学在中西医结合防治心血管疾病的应用（暂定）嘉宾持续邀约中历届支持单位以上排名不分先后参会报名参会免费票，数量有限，先“抢”先得！5月20日后恢复原价。多组学科研大会大会官网www.omicssr.com单细胞科研创新与临床应用空间多组学在疾病中的应用蛋白质组学驱动精准医学及药物发现代谢组学发展与临床应用新进展● 演讲报名报名：演讲报名正在火热进行中……对象：生命科学研究领域的专家教授，研究方向包括：单细胞组学、空间组学、蛋白组学、代谢组学。方式：演讲报名可自荐亦可推荐报名演讲演讲注册小妍老师：18664769781会议赞助企业赞助会议陈妙老师：18520269781报名参会加入行业交流群关注公众号，点击“行业交流”添加微信申请进群点击“阅读原文”查看大会议程