FOLR1 x CD47

摘要：双特异性抗体（bpAbs）能够结合抗原上不同且不重叠的表位。这种独特的结合模式使得bpAbs除了单特异性抗体和双特异性抗体（bsAbs）之外，还能发挥新的机制作用，使其成为多种适应症（包括肿瘤学和传染病）的有效治疗手段。双特异性结合可以带来更高的亲和力和特异性，促进拮抗作用，锁定目标构象，并导致高阶目标聚集。这些抗体-目标复合物可以引发强烈的激动作用，增强免疫效应功能，或导致目标快速下调调节和溶酶体转运。这些特性不仅对治疗性抗体具有吸引力，而且越来越多地被探索用于其他模式，如抗体-药物偶联物、T细胞接合器和嵌合抗原受体。近期在bpAb工程上的进展已经使得构建越来越复杂的格式成为可能，这些格式开始在临床上显示出希望。 1.引言 在2022年美国新批准的药物中，抗体疗法占了30%。在开发中的抗体中，观察到高度工程化分子的数量显著增加，包括双特异性抗体（bsAbs）。双特异性抗体（bpAbs）是bsAbs的一个子集，对同一分子靶标的特有、不重叠的表位具有特异性。这种独特的结合模式建立于30多年前，能够实现差异化的作用机制（MoAs）。在过去十年中，随着临床试验中首次取得成功，bpAbs的治疗潜力已变得明显。这些开创性的分子为当今临床开发中越来越多的bpAbs铺平了道路（表1）。本综述提供了bpAbs的不同格式和MoAs、当前的临床管线和前景的概述。 2.双特异性格式 在抗体发现和工程方面的进展使得组装针对不同表位的结合域的bpAb格式越来越复杂，这些格式采用不同的架构。格式的选择取决于目标生物学和提议的MoA。关键的设计考虑因素包括目标表位、单个结合域的数量和性质、半衰期延长和效应功能介导域的添加，以及确保所有域正确组装成功能性bpAb的策略。后者可以简单到将单个域与灵活的链接器串联在一个单一蛋白中，或者在含有结晶片段（Fc）域的bpAbs中，取决于多达四个不同蛋白与相应的引导突变在重链（HCs）和轻链（LCs）中的配对。预测有效的表位对是困难的，无论是通过理性设计还是通过抗体混合物。因此，能够高效地生成和筛选给定bpAb格式中的大量表位对矩阵是关键。除了功能性和可行性之外，在选择bpAb格式时，开发性考虑至关重要。早期对bpAbs的生物物理责任进行测试可以减少动物研究和临床试验中失败的风险。同样，bpAb格式的选择可能影响下游制造和质量控制，因为bpAb格式复杂性可能导致不良的开发性或由于bpAb格式复杂性导致的错配副产品。 迄今为止在临床上测试的bpAbs不仅具有多样的格式，而且还涉及大量单个结合域（图1）。单链抗体格式，如单域抗体（sdAbs）和单链可变片段（scFvs）特别容易在双特异性格式中配对。因此，首批进入临床的两种bpAbs，ALX-0651和BI 1034020，由串联的sdAbs组成。基于抗体片段的bpAbs通常在循环中的半衰期较短，需要进一步工程化以提高暴露量。小尺寸使sdAbs成为嵌合抗原受体（CARs）的理想构建块，如双特异性CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）和OriCAR-017所突出的。 迄今为止在临床上测试的大多数bpAbs具有更规范的、含有Fc的架构，可以根据HC轴的对称性进行分类（图1）。对称bpAbs由相同的HC或HC/LC对组成，而不对称分子由具有不同结合域的不同半部分组成。四价分子MEDI4276和BAT2022是对称bpAbs的例子。 图1. 在临床试验中评估的双特异性抗体结构。条纹域代表常见的轻链VL或IgG4 Fc。REGN5093-M114每个抗体平均含有3.2个非特异性结合的药物。MBS301不包含增强六聚体化的突变；*药物与抗体的比例和结合位点与所示示例不同。 对称型双特异性抗体（bpAbs）由相同的重链（HC）或重链/轻链（HC/LC）对组成，而不对称型分子则由不同的两半组成，具有不同的结合域。四价分子MEDI4276和BAT2022是对称型bpAbs的例子，具有2+2的价数（每个整数描述分子中存在的相同亲和位点的数量），并且单链可变区片段（scFv）或单域抗体（sdAb）分别附加在HC的N端或C端。 另一方面，KN060是一个对称型双特异性抗体，具有串联的sdAb臂，没有轻链。类似于KN060，三特异性抗体TAVO412通过串联的sdAb臂实现双亲和位点靶向，该臂嵌入在更复杂的不对称格式中。 不对称型双特异性抗体通常依赖于Fc突变，以促进双特异性抗体产品的纯化或指导异二聚体形成。例如，REGN5093的两个HC被设计成对蛋白A具有不同的亲和力，允许纯化异二聚体产品。 另一方面，GEN3009是一个不对称型双特异性抗体，具有Fc域导向突变，确保两个不同的HC正确配对。除了HC异二聚体外，正确的LC配对对不对称型双特异性抗体来说可能是一个挑战。在GEN3009的例子中，通过两个亲本抗体的温和体外反应实现正确的配对，允许HC重组而不打乱原始的LC配对。REGN5093展示了一种避免LC配对问题的整体策略，它由两个不同的HC与两个相同的LC配对组成。这些共同的LC可以直接从具有定义的LC多样性的发现平台中获得，如REGN5093的例子，或者从现有的LC中工程化，如anbenitamab和GR2002。 ISB 1442和SAR441236是不对称型双特异性抗体的例子，它们通过增加Fab或scFv结构域扩展了免疫球蛋白G（IgG）结构，分别实现更高的价数，甚至在SAR441236的情况下实现三亲和位点结合。较小的不对称格式，如基于片段-Fab的zanidatamab或基于片段的TNB-738也可以被利用。Zanidatamab将scFv结构域与完整的Fab臂配对，而TNB-738从两个sdAb中衍生出其结合臂，并添加了一个惰性的LC以便于制造。除了免疫球蛋白折叠，双亲和位点设计的ankyrin重复蛋白（DARPin），MP0274，突出了替代框架的潜力。 Labrijn等人全面回顾了所有双特异性格式。 图2. 双特异性抗体的作用机制。(a) 双特异性抗体在顺式或反式中的强靶标结合的示意图。双特异性抗体可以解锁新的生物学活性，例如 (b) 双通路抑制，(c) 锁定外域在酶学上不活跃的状态，或 (d) 双特异性受体靶向以形成更高阶的复合物并引发激动作用。 (e) 另外，双特异性抗体在反式中的结合可以导致受体和Fc结构域聚集，从而快速内化和溶酶体运输或强烈的效应功能，特别是补体依赖的细胞毒性。 3.双特异性抗体的作用机制 3.1.双亲和位点靶向通过亲和力增强结合 与同一目标上的两个不同、不重叠的表位结合，导致双特异性抗体与其它抗体相比具有独特的属性。许多双特异性抗体显示出比它们的单亲和位点亲本抗体更强的结合力和更慢的解离速度。这是由于对同一（顺式）或不同（反式）目标分子上的两个不同表位的亲和力结合。亲和力定义为单个分子通过多个非共价相互作用的组合以及一旦建立了第一次相互作用，结合和重新结合事件的可能性增加。 针对不同表位的抗体片段可以通过亲和力链接来增加目标亲和力，如基于sdAb的、临床评估的双特异性抗体ALX-0651和BI 1034020所强调的。与单价或双价单克隆抗体（mAbs）相比，双特异性抗体的解离可以显著更慢，使它们成为优越的拮抗剂、反向激动剂或反向拮抗剂。顺式结合形成1:1的双特异性抗体目标复合物对于这些应用来说可能很重要，以避免不需要的激动剂活性。 除了表位选择，结合域的几何排列、sdAb连接优化和亲和力调节对于实现期望的作用机制（MoA）和最大化效果至关重要。Kast及其同事证明，结合域的几何形状对于人表皮生长因子受体2（HER2）的双特异性及四价融合蛋白的拮抗作用至关重要，某些配置显示出激动剂活性。同样，针对表皮生长因子受体（EGFR）的三价抗纤维连接蛋白融合蛋白的不同结构在受体下调中显示出不同的效果。对于基于sdAb的拮抗剂，最佳的取向和连接属性可以通过顺式结合实现超高亲和力。最后，临床双特异性抗体ISB 1442依赖于仔细调节的CD38和CD47亲和力以减少靶向毒性。ISB 1442的抗CD47 Fab已被设计为弱亲和力，以实现对CD47阳性红细胞的最小反应性。高亲和力的双特异性抗CD38臂能够在CD38低表达的肿瘤细胞上实现强烈的目标参与和高特异性。 双特异性抗体的高亲和力和缓慢解离也适合于招募免疫细胞。例如，刘及其同事通过融合两个针对不重叠表位的sdAbs与一个抗CD3 Fab，设计了一种T细胞结合抗HER2双特异性抗体。得到的构建物在HER2阳性细胞上的结合比相应的单特异性亲本分子增加了30倍，并在体内HER2低表达模型中显示出优越的肿瘤抑制活性。同样，Rennert等人设计了一种针对C型凝集素结构域家族12成员A（CLEC12A）的双特异性桥接蛋白，该蛋白由其分泌并招募抗CD19 CAR-T细胞。双特异性靶向实现的高亲和力导致增强的抗CD19 CAR-T细胞毒性。由于sdAbs的小尺寸，CAR可以直接配备双特异性抗体，如cilta-cel和OriCAR-017所示。这些CAR的高亲和力双特异性结合可以实现增强和持久的效果。如上所述，对于基于sdAb的拮抗剂，仔细选择表位和连接优化可能是关键。3.2.双特异性抗体能够实现双途径抑制，并且可以锁定受体和外酶的构象 结合两个不重叠的表位可以为双特异性抗体（bpAbs）解锁独特的活性。例如，通过针对低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）的双特异性抗体实现了双通路抑制，同时阻断Wnt1和Wnt3a介导的β-连环蛋白信号通路，显著地没有激动剂活性。 或者，双特异性抗体可以通过物理限制其靶标来使其失活。针对HER2的双特异性DARPin的晶体结构揭示了结合和扭曲两个HER2受体，阻止了与EGFR家族成员形成具有信号能力的二聚体。 此外，针对CD38和CD73的双特异性抗体，包括临床双特异性抗体TNB-738，被证明通过将各自的细胞外结构域锁定在催化非活性状态来作为酶抑制剂。 尽管单独的亲本抗体没有显示出任何活性，但针对CD73的双特异性抗体具有亚纳摩尔级的活性，并实现了超过90%的抑制。 双特异性抗体可以形成免疫复合物，导致激动剂活性、快速目标内化、溶酶体运输和改善的免疫效应功能。 双特异性抗体的一个独特特性是它们能够通过同时在反式中结合两个不重叠的表位来形成高阶免疫复合物。目标交联是多种作用机制的基础，包括增强的激动剂活性、Fc介导的效应功能或清除可溶性目标以及受体下调。 双特异性抗体的聚集可以促进激动剂活性，特别是对于依赖交联以实现有效下游信号传导的受体。 双特异性抗体也可能独特地激活多组分受体复合物。例如，Shi等人设计了一种针对β-klotho的两个不同表位的双特异性抗体，β-klotho是成纤维细胞生长因子受体1c（FGFR1c）的共受体。 双特异性靶向既必要又足以引发强大的激动剂活性。双特异性抗体通过双特异性抗体增加Fc结构域的局部浓度，从而可以改善效应功能。 这种效应已在被单克隆抗体靶向的多价复合物中观察到，例如被治疗性单克隆抗体利妥昔单抗靶向的B细胞标记CD20。 双特异性抗体的结合可以扩展这种机制到更多的目标。例如，zanidatamab形成的大HER2聚集被证明比亲本单克隆抗体的组合导致更强的补体依赖性细胞毒性（CDC），这是由于Fc结构域的预组织和C1q沉积的增加。 这种效应在引入六聚体增强点突变的Fc结构域的针对CD37的双特异性抗体GEN3009中进一步放大。 尽管Fc聚集的效果不那么明显，但双特异性抗体已被证明也可以通过增加与自然杀伤（NK）细胞上的FcγRIII受体的结合来改善抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。 类似地，通过针对白细胞介素6（IL6）的双特异性抗体聚集，增加了Fcγ受体在吞噬细胞上的结合，并促进了可溶性目标的快速清除。 交联的受体筏已被证明可以迅速内化并运输到溶酶体，导致目标的快速下调。 值得注意的是，交联效率及其相关效应可能取决于表位选择以及双特异性抗体：目标几何形状。 快速内化和溶酶体运输使双特异性抗体成为抗体药物偶联物（ADCs）中越来越受欢迎的构建模块，它们推动了肿瘤输送和细胞毒素有效载荷的细胞内释放，如MEDI4276、REGN5093-M114和zanidatamab zovodotin所示。 与单特异性药物相比，针对叶酸受体α（FRα）的双特异性ADC IMGN151显示出优越的有效载荷输送。 由于这种效应与细胞表面FRα密度无关，人们推测IMGN151增加的有效载荷输送是通过增强FRα阳性细胞上的结合事件而不是聚集，这应该随着受体密度的增加而减少。然而，这两种机制并不是相互排斥的，需要进一步的研究来阐明IMGN151的作用机制。3.3.同时结合不同的表位可以克服抗性机制 在治疗病毒感染中常见的挑战是找到一种广泛中和抗体（bnAb），它结合在衣壳蛋白的保守区域，并产生持久的反应。单价抗体可以针对保守区域，但容易受到突变逃逸的影响，因为它们对病毒施加了选择性压力。类似于小分子药物的鸡尾酒疗法，bnAbs的组合已被证明通过降低单次突变逃逸变体的机会，有效减少单药治疗的抗性。 双特异性广泛中和抗体结合了鸡尾酒疗法的临床益处和单一药物剂量使用的便利性，使它们成为开发中令人兴奋的领域。 针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的双特异性广泛中和抗体BAT2022，被证明能够结合所有主要的关注变体，包括一个不再被一个亲本抗体识别的受体结合域（RBD）突变体。 对于HIV，三特异性广泛中和抗体SAR441236和几个临床前分子通过针对病毒衣壳蛋白上的多个表位显示出前景。 防止抗性的多价靶向对于肿瘤相关抗原（TAA）的靶向也可能是临床上有用的。肿瘤细胞可以通过选择性剪接消除靶向的表位。人们推测，双特异性CAR-T细胞可以通过同时针对两个表位来防止肿瘤逃逸。 虽然进一步的机制研究将很重要，但这对于癌症免疫疗法是一个有趣的前景。虽然概念上不同，Spangler和同事证明了针对EGFR的三特异性靶向可以恢复对西妥昔单抗耐药的异种移植模型的疗效，这些模型在下游信号通路中有突变。 最有效的三特异性构建物实现了单独使用双特异性或单特异性构建物无法实现的受体下调水平。3.4.治疗应用和模式 迄今为止，大多数双特异性抗体已开发用于肿瘤学应用，并且随着cilta-cel的批准，首个基于双特异性抗体的细胞疗法已获批用于复发和难治性多发性骨髓瘤。 许多其他双特异性抗体目前正在早期临床试验中，用于血液癌症的治疗，包括ISB 1442和OriCAR-017，它们都处于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的I期。 对于实体瘤的治疗，许多双特异性抗体针对HER2，HER2是一种受体酪氨酸激酶，涉及包括细胞增殖在内的多种细胞功能。在20-25%的乳腺癌患者中观察到HER2的高水平过表达。 通过结合临床单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向不重叠的结构域IV和II，分别针对两个不同的HER2表位，以前已被证明可以显著改善治疗结果和预后。 HER2的重要性和双表位靶向的临床先例可能解释了管线中大量的抗HER2双特异性抗体，包括anbenitamab和zanidatamab，这是两个最先进的针对HER2的双特异性抗体。 其他杰出的肿瘤学靶标也通过双特异性抗体进行追求，包括通过REGN5093（-M114）和IMGN151分别针对间充质-上皮转化因子（MET）和叶酸受体α（FRα）。 在肿瘤学之外，临床候选药物SAR441236和BAT2022突显了双特异性抗体在传染病中的潜力。阻碍广泛实施针对急性感染的bnAbs的一个挑战是逃逸变体的出现，正如最近的SARS-CoV-2大流行所说明的那样。 针对单一表位的单克隆抗体只在突变逃逸变体发展并广泛传播之前有效，这使得既定的疗法无效。针对多个表位的bnAbs，如针对SARS-CoV-2的双特异性抗体BAT2022或针对HIV的三特异性抗体SAR441236，可以克服急性和慢性疾病中单突变逃逸变体的出现，允许持续使用和更持久的患者反应。 大多数临床双特异性抗体作为裸抗体发挥作用，以治疗病毒感染，通过相应的受体抑制或促进细胞信号传导，或者如TNB-738通过抑制酶活性。越来越多地，双特异性抗体被用于作为ADCs的一部分进行有效载荷输送，因为它们独特的作用机制促进了内化和溶酶体运输，如上所述。目前有六种双特异性ADC正在临床评估中，其中三种也在作为裸双特异性抗体进行研究。此外，双特异性抗体的高亲和力和选择性使其成为工程化高效T细胞招募者和CARs的有吸引力的选择。 在本节中，我们讨论了已在临床中进行测试或正在测试的双特异性抗体的结构、作用机制和活性，这些分子的数据是可用的。3.5.ALX-0651 Ablynx的ALX-0651，一种针对CXCR4的双特异性串联单域抗体，是第一个针对GPCRs的临床使用的生物制剂，并且据我们所知，是第一个进入临床的双特异性抗体（2011年）。虽然ALX-0651的单个单域抗体构建模块显示出中性拮抗剂活性，但双特异性ALX-0651不仅显示出更高的亲和力，而且还显示出针对CXCR4的反向激动剂活性。 临床前数据表明ALX-0651在阻断CXCR4介导的病毒进入以及诱导快速干细胞动员方面是有效的。尽管临床前数据支持开发，但由于缺乏对标准护理的优越性，ALX-0651已被终止。3.6.BI 1034020 BI 1034020是由Ablynx和勃林格殷格翰开发的一种双特异性、半衰期延长的串联单域抗体。这种双特异性抗体针对大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）的两个独立表位，旨在用于阿尔茨海默病的治疗。BI 1034020的I期研究于2013年开始，但在发生与药物相关的严重不良事件后被终止。3.7.MEDI4276 MEDI4276是由Medimmune开发的一种针对HER2的抗体药物偶联物（ADC），于2015年进入临床。MEDI4276由一种基于曲妥珠单抗scFv的四价双特异性抗体组成，该抗体靶向HER2的域IV，并在mAb 39S的重链N端融合，后者靶向域II。这种双特异性抗体向HER2过表达的肿瘤细胞输送四个位点特异性结合的tubulysin有效载荷，在那里ADC被内化并运输到溶酶体以释放细胞毒素。与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合不同，MEDI4276可以交联受体，从而实现快速内化和通过将HER2从循环重定向到溶酶体降解，有效实现细胞质输送。异种移植肿瘤模型显示，MEDI4276对HER2低表达肿瘤以及对ado-trastuzumab emtansine耐药的肿瘤都具有高效性，从而满足了高度未满足的医疗需求。在I期剂量递增研究中，MEDI4276在HER2阳性乳腺癌和胃癌中显示出临床活性，但最终由于不利的毒性概况而被终止。3.8.西他卡苯自溶 Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel），据我们所知，是迄今为止第一个也是唯一一个获批的基于双特异性抗体的治疗。cilta-cel最初由Legend Biotech开发为LCAR-B38M，是一种第二代自体CAR-T疗法，特点是具有两个单域抗体的双特异性外结构域，这些单域抗体针对B细胞成熟抗原（BCMA）的不同表位。双特异性靶向实现了比单特异性构建更高的亲和力结合和卓越的功效。基于CARTITUDE-1 Ib/II期研究（NCT03548207）的深度和持久反应以及可管理的安全性概况，cilta-cel在2022年获得批准。总体反应率高达97.9%，甚至高于初始I期研究（NCT03090659）观察到的87.8%。有趣的是，cilta-cel的批准仅在idecabtagene vicleucel（ide-cel）批准后的一年，ide-cel是一种具有单特异性BCMA靶向的类似CAR-T疗法。虽然应该谨慎比较各自的临床试验，但双特异性cilta-cel似乎在反应率和反应持续时间方面都优于单特异性的ide-cel。3.9.Zanidatamab和zanidatamab zovodotin Zanidatamab（ZW25）是一种由Zymeworks专有的Azymetric Fc平台衍生的双特异性抗体，它结合了一个针对HER2域IV的scFv和识别域II的Fab臂。Zanidatamab跨细胞膜结合两个HER2分子，引起细胞膜上受体的明显重组。除了快速内化和下调外，Fc结构域的聚集引起了强烈的补体依赖性细胞毒性（CDC），这在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或它们的组合中是观察不到的。双特异性HER2结合在体内异种移植模型中显示出比曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合更优越的抗肿瘤活性。Zanidatamab在具有不同HER2表达水平的多种肿瘤患者中显示出安全性。目前正在进行多项临床试验，包括针对乳腺癌的II期试验(NCT04224272)和针对晚期胃食管腺癌的III期试验(NCT05152147)。Zanidatamab也在探索用于输送细胞毒性微管抑制剂。这种双特异性ADC，zanidatamab zovodotin(ZW49)，已被证明是免疫原性细胞死亡标志物的强诱导剂，并且对一系列HER2表达水平的乳腺癌和胃癌患者衍生的异种移植模型非常活跃。目前正在进行I期临床试验(NCT03821233)。3.10.MP0274 由Molecular Partners开发的MP0274通过DARPins实现双特异性HER2靶向，DARPins是可像串珠一样串联的替代框架。四价MP0274分子包含一个分别针对HER2域I和IV的DARPin，以及两个用于延长半衰期的人类血清白蛋白结合域。像基于IgG的抗HER2双特异性抗体一样，MP0274交联HER2受体，在各种HER2阳性细胞系和小鼠模型中显示出与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合相当的抗肿瘤活性。然而，MP0274可能通过稳定AKT调节的叉头转录因子FOX03a导致诱导凋亡，展现出独特的作用机制。在HER2阳性实体瘤患者的I期研究中，MP0274显示出良好的暴露和有利的安全性概况。一位先前接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌患者对MP0274显示出持续反应，确立了临床概念验证。回顾性生物标志物分析揭示，这位患者是唯一一个携带HER2阳性、PI3K野生型遗传标志的患者，且在最高剂量水平，这表明在良好的MP0274暴露下，患者选择可能导致更高的反应率。然而，由于战略原因，MP0274的进一步临床开发已被停止。3.11.Anbenitamab和JSKN003 Alphamab Oncology基于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗设计了一种双特异性HER2靶向抗体anbenitamab(KN026)。通过组合旋钮-入-孔和静电导向突变实现了相应HCs的异二聚体Fc配对。基于HER2相互作用残基的结构阐明，设计了一种可以与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗HC分别有效配对的通用LC。由安进公司开发的双特异性抗体anbenitamab显示出比曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合更强的抗肿瘤活性，这一效果在不同HER2水平的多种肿瘤细胞系中均有体现，并且在小鼠模型中活性相当。初步特性分析表明，anbenitamab保留了其亲本单克隆抗体的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），同时能够同时结合HER2的两个不同表位。anbenitamab于2018年进入临床试验，并在至少接受过一线治疗（包括曲妥珠单抗）的晚期转移性乳腺癌患者中显示出良好的安全性。 在第二项临床试验中，anbenitamab在HER2表达的晚期胃癌和胃食管结合部癌患者中表现出良好的耐受性。基于初步的积极活性，anbenitamab目前正在进行多项临床试验的评估，包括两项注册研究：作为HER2阳性晚期或转移性胃癌的二线治疗（NCT05427383），以及作为HER2阳性复发或转移性乳腺癌的一线治疗（NCT05838066），两者均与化疗联合使用。将anbenitamab与拓扑异构酶I抑制剂结合，得到了双特异性抗HER2抗体药物偶联物JSKN003，目前正在进行首次人体I期研究，针对晚期实体瘤（NCT05494918）。 3.12.额外的HER2靶向bpAbs 此外，MBS301、BCD-147、TQB2930和KM257是基于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的四种额外的临床阶段抗HER2双特异性抗体。MBS301结合了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的去岩藻糖化半抗体，它们在工程CHO细胞系中分别生产，并通过体外使用结-洞突变异二聚体化。从Fc结构域中去除岩藻糖可以增强ADCC活性，结合双特异性靶向，可在不同HER2水平的肿瘤细胞系中以及在小鼠模型中产生强大的活性。目前正在进行一项I期临床研究（NCT03842085），评估MBS301用于治疗HER2阳性复发或转移性恶性实体瘤的效果。Biocad的BCD-147采用了一种不对称scFv-Fab格式，并已在健康志愿者中进行了I期研究（NCT03912441）。结构相似的TQB2930由泰国天晴药业开发，正在研究用于HER2阳性实体瘤的裸抗体（NCT05380882）以及作为抗体药物偶联物（TQB2102）在HER2阳性乳腺癌（NCT06115902）和胃癌中的应用。最后，轩竹生物制药正在开发不对称的通用LC双特异性抗体KM257，目前正在临床研究中，用于HER2阳性实体瘤（NCT05320874）以及作为抗体药物偶联物（KM501）在HER2阳性晚期实体瘤（NCT05804864）中的应用。 3.13.SAR441236 针对HIV的有效广谱中和抗体（bnAbs）的识别和开发由于病毒的高遗传多样性而面临挑战。大型和小分子单一疗法在很大程度上失败了，因为选择性压力增加了突变逃逸变体的机会。使用bnAbs组合的临床前和临床研究表明，靶向多个表位可以提高疗效。 SAR441236，由赛诺菲公司进行的I期临床开发（NCT03705169），由具有双重特异性的交叉双变量Ig样（CODV-Ig）臂与具有第三独特特异性的Fab臂配对，使其成为一种三特异性广谱中和抗体。临床前体内数据表明，三特异性广谱中和抗体在减少病毒载量和预防非人灵长类动物（NHP）类似的人类免疫缺陷病毒（SHIV）病毒挑战模型中的感染方面更为有效。3.14.GEN3009 Genmab结合其专有的DuoBody和HexaBody技术，设计了GEN3009，这是一种针对CD37的双特异性抗体，具有增强的Fc介导的六聚体化。这种双特异性抗体包含互补的Fc突变，这些突变引导体外控制的Fab臂交换反应中的异二聚体化，并通过E430G突变增强六聚体化。由于双表位靶向加上增强的六聚体化导致的Fc结构域密度的局部增加，与单一亲本单克隆抗体或组合相比，在B细胞淋巴瘤细胞系以及患者来源的慢性淋巴细胞白血病样本中均显示出优越的补体依赖性细胞毒性（CDC）。Fc结构域聚集进一步增加了ADCC和ADCP，导致在几种细胞系衍生的异种移植模型以及患者来源的非霍奇金淋巴瘤异种移植中产生强大的抗肿瘤活性。GEN3009已在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行了首次人体试验（NCT04358458），但由于战略原因，最近停止了进一步的临床开发。3.15.REGN5093和REGN5093-M114 Regeneron的双特异性抗MET常见轻链抗体，REGN5093，作为抗体（NCT04077099）和作为抗体药物偶联物（NCT04982224）已进入临床。源自Regeneron专有的VelocImmune平台，REGN5093有效地抑制了配体独立的MET和HGF诱导的信号传导。DaSilva等人表明，REGN5093创造了具有2:2化学计量比的抗体-受体复合物，与单特异性抗体形成1:2复合物形成对比。这些更大的复合物可能导致REGN5093所见的MET降解，这是由于回收效率降低和bpAb：受体复合物的溶酶体流量增加所致。Regeneron进一步利用REGN5093的这一特性，通过在其上结合专有的细胞毒素美登素载荷来开发REGN5093-M114。该分子在MET依赖性和MET非依赖性肿瘤模型中均显示出疗效，进一步证明了双特异性抗体药物偶联物方法的效用。3.16.OriCAR-017 Oricell的双特异性GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法，OriCAR-017，已进入临床，用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤（NCT05016778）。类似于cilta-cel，OriCAR-017 CAR包含串联的单域抗体，靶向GPRC5D上的两个不同表位。作者推测，双特异性靶向增加了他们的CAR-T细胞疗法的特异性和亲和力，从而提高了疗效。报告了有利的I期安全性和有效性数据，并支持OriCAR-017的进一步开发。3.17.SARS-CoV-2 中和双特异性抗体（bpAbs） MABS由SARS-CoV-2引起的全球大流行促使全球范围内的大量研究工作，多个研究小组展示了使用单域抗体（sdAbs）等抗体片段作为构建双特异性抗体（bpAbs）的基石的效用。 一些研究表明，双特异性抗体通过要求多个同时突变，大大减少了突变逃逸的发生率。与通常限于通过阻断RBD-ACE2界面来阻断的传统单价结合物不同，双特异性抗体的顺式结合显示了阻断和构象变化，而双特异性结合则在多聚体中进行了阻断和多聚体化。已进入临床的最先进的针对SARS-CoV-2的双特异性抗体BAT2022已完成了I期安全性和耐受性研究（NCT05518695）。BAT2022是一个对称的2+2 Fc含量分子，由一个sdAb分子连接到HC的C末端。BAT2022保持了其作为广谱中和抗体对抗多种SARS-CoV-2亚变体的有效性，展示了作为治疗性抗体的效用。多余的。3.18.ISB 1442 Ichnos Sciences的ISB 1442是一种基于专有的BEAT 2.0（基于TCR的双特异性抗体结合）平台的双特异性抗体，它与一个串联Fab臂上的两个不同的CD38表位具有高亲和力结合，并结合一个低亲和力的CD47 Fab臂以阻断吞噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）。低CD47亲和力旨在防止对红细胞的靶向毒性，同时在高亲和力双特异性CD38臂的引导下结合时实现强大的抗肿瘤活性。结合Fc突变以增强效应功能，ISB 1442不仅影响ADCP，还表现出ADCC和CDC。临床前数据表明，这种复杂的MoA可能比单一靶点药物具有更高的疗效和安全性。因此，ISB 1442目前正在进行一项针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的I/II期临床研究（NCT05427812）。3.19.TNB-738 Ancora Biotech的TNB-738是一种由Teneobio的专有转基因UniRat平台衍生的两个sdAbs组成的不对称抗CD38双特异性抗体，它们与不同的CD38表位具有高亲和力结合。TNB-738使用结-洞突变实现重链配对，一个完全沉默的IgG4 Fc以消除效应功能，以及在一个臂上使用惰性的kappa LC和CH1以提高可制造性。目前正在健康志愿者中进行I期剂量递增（NCT05215912），TNB-738通过酶抑制发挥作用。3.20.IMGN151 Immunogen的下一代FRα ADC已进入临床（NCT05527184），紧随其第一代FRα ADC mirvetuximab-soravtansine之后，该药物于2022年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准。IMGN151包含一个scFv臂与一个mirvetuximab Fab臂配对，每个臂都结合FRα的独特和不重叠的表位。IMGN151的双特异性靶向模式增强了FRα阳性细胞上的结合事件，从而在高、中、低FRα表达的细胞系中实现了优越的载荷传递。双特异性抗体结合增加的传递以及更有效的连接子-载荷可能允许IMGN151比mirvetuximab soravtansine治疗更广泛的患者群体。 4.结论和展望 从单特异性单克隆抗体的组合中演变而来，双特异性抗体已通过2022年FDA批准的首个基于双特异性抗体的疗法证明了其临床安全性和有效性。临床管线中的双特异性抗体基于多种格式，除了存在Fc结构域以增强稳定性和效应功能外，没有明确的趋势。最终，生物学决定了双特异性抗体的设计。与传统的单克隆抗体、双特异性抗体甚至针对不同表位的单克隆抗体组合相比，双特异性抗体提供了独特的作用机制，使它们成为多种适应症有吸引力的治疗选择。双特异性抗体结合的亲和力可以实现高度选择性的肿瘤靶向，如双特异性抗体ISB 1442的特性，这些特性还可以使T细胞引导者或CAR-T细胞等治疗方式受益，正如双特异性CAR-T疗法cilta-cel的临床成功所突出的那样。目前正在临床测试的大多数双特异性抗体已被证明可以影响TAA聚集以改善受体激动、效应功能和/或有效的内化和溶酶体运输。除了治疗性单克隆抗体外，这种作用机制特别适合改善向肿瘤的细胞毒性载荷传递，正如目前正在评估的六种ADC所说明的那样。或者，双特异性结合可能通过增强结合事件来改善载荷传递，正如对IMGN151的推测。除了高亲和力结合和受体聚集，双特异性抗体已被用于其他作用机制，如双通路抑制、多组分靶标的激活，或者如抗CD38双特异性抗体TNB-738的例子，锁定一个在酶学上不活跃的状态。在传染病领域，双特异性抗体有希望解锁具有增强持久反应、对多样化病毒景观更广泛有效，并且可能大大限制突变逃逸变体出现的广谱中和抗体。该领域正从双特异性抗体转向三特异性抗体甚至更高级的抗体，以应对一些最具挑战性的人类疾病，如HIV和SARS-CoV-2。随着进入临床的双特异性抗体数量的增加，双特异性抗体在靶向治疗中具有巨大的潜力。目前的双特异性抗体临床格局显示出对HER2靶向药物及其依赖于受体聚集的相关作用机制的强大集中。HER2的突出可能可以用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合疗法的临床先例来解释。然而，随着新技术使更复杂的结构更容易获得，我们预计双特异性抗体的靶标和适应症的数量将大幅增加。以前用传统单克隆抗体在临床上失败的靶标可能因双特异性抗体的独特作用机制而变得可获得，并且可能出现特别适用于双特异性抗体的新靶标。正如SAR441236和临床前研究所强调的，三特异性或更高价的结构可以扩展双特异性抗体的效果，甚至解锁新的作用机制。通过首个双特异性抗体治疗的批准得到验证，双特异性抗体的临床管线正在迅速扩展，并将激发对这个独特的抗体类别进行更多研究，以充分利用双特异性抗体在靶向治疗中的潜力。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

市场传闻，传奇生物的收购谈判买卖双方出现较大分歧，交易破裂的可能性在逐渐提升。 当投资者对这项中国Biotech最大收购案的预期降低之时，另一项潜在巨额收购案也几乎“明牌”。 2024 WCLC大会上，Summit/康方生物发布了HARMONi-2研究（TPS≥1%的一线非小细胞肺癌患者）的结果：AK112（依沃西单抗）的PFS显著优于K药（帕博利珠单抗），PFS为11.14月 vs 5.82月（HR=0.51），可以说是碾压性的优势。 值得注意的是，K药是目前全球销售TOP1的药物，AK112以头对头临床击败K药，并且是在K药异常强势的肺癌领域及一线治疗临床中击败的，意义重大。 当然，作为纯国内患者的头对头数据，海外投资者仍有理由可以“挑毛病”，但是如此分明的PFS获益曲线且惊艳的HR数据，持有看衰观点的空头心里预计也不会有多少底气。 对于Summit这种“项目性”的Biotech公司和幕后操盘人罗伯特·杜根的战绩而言，最终的好归属必然是被大药企收购。 在AK112国内一线头对头K药成功后，Summit酝酿着一场“收购谈判风云”，可快可慢，若快，可能一触即发。另外，AK112作为完全“出生于”中国的双抗药物，无疑会让海外药企及机构投资者更加重视对中国原创创新药物的潜力挖掘与投资，进一步的提升国内创新分子的BD频率和驱动Newco模式的热潮。 01 “广阔适应症+优越安全性”，全面提升收购可能 拔高Summit被收购可能性的，可能不仅仅是AK112在HARMONi-2研究的惊人疗效，更是AK112在临床中表现出卓越的安全性。 AK112的安全性一度让投资者产生质疑，在2024 ASCO公布治疗EGFR-TKi经治NSCLC三期研究数据显示，AK112组治疗期间出现大于三级的不良事件（TEAE）率为61%，一方面虽然横向对比强生的埃万妥单抗要好的多少，但作为对比ADC和IO单抗免疫联合疗法而言安全性著称的双抗AK-112而言，这一结果优胜的差异度多少令部分投资者担忧；另一方面，AK112在该三期数据上展现的安全性数据，较二期201研究也出现了数据“滑坡”。 因安全性数据的不确定性，部分卖方还曾调低了对AK112的海外销售峰值模型。 （图源：空之客） 在2024 WCLC大会公布的HARMONi-2研究数据，AK112的安全性数据为自己正名了一波： 1）在两组别患者基线趋同的背景下，AK112组的安全性趋近于K药组，尽管AK112组3级以上不良反应率和严重治疗相关不良事件率高于K药，但AK112组导致停药和死亡事件少于K药，不免让人得出AK112治疗带来的生存获益远大于不良反应带来影响的重要判断；其次在鳞癌亚组分析上，AK112组也同样延续了大组的安全性表现，安全性更趋同于K药组； 2）AK112做到了低毒高效，由于其在靶点上增加了一个VEGF，使得投资者更加关注AK112是否存在VEGF这类单抗的不良反应；从HARMONi-2研究分析看，AK112组的免疫相关副作用事件与K药组趋近，且严重免疫相关不良事件率少于K药组。在VEGF类药物带来的出血风险方面，AK112组出血事件数略大于K药组，但大于三级事件数相近，意味着AK112较PD-1多了VEGF的功能也没有增加更多安全性风险； PD-1作为免疫治疗的基石药物以及众多实体瘤的一线疗法，在疗效背后保证高安全性是首要的，AK112在最新的研究中自证了其拥有趋近于K药的高安全性，未来对其迭代各家PD-1成为全新基药意义巨大。 而在适应症的探索上，康方生物在国内也铺的非常“开”。不过从现有临床策略可明确的是，公司也是朝着迭代PD-1的适应症去走的，除了肺癌之外，康方生物开展了一线治疗胃癌、胆道癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、肝癌等临床，其中公司即将启动AK112联合AK117（CD47）一线治疗PD-L1阳性头颈鳞癌（vs K药），AK112联合方案一线治疗胆道癌（vs度伐利尤单抗联合方案）以及AK112联合方案一线治疗胰腺癌。 显然，AK112在肺癌领域的成功只是第一步，其在跟随K药过去脚步不断的在一线疗法攻克不同的实体瘤适应症，而且康方在部分适应症采用的是更力大砖飞的方式（头对头），这将不断的扩大AK112销售天花板，也从而为Summit获得一个可观的收购价格有着巨大助力。 02 MNC很难没有想法 试问，哪家MNC能够拒绝一款能够挑战K药的潜力管线？ 拥有现任“药王”K药的默沙东，被投资者视为最有实力买下Summit的MNC。K药的关键专利于2028年到期，目前默沙东为了避免K药在专利到期后销售快速滑坡带来的公司营收断崖式下降，不仅重金买下了Seagen，而且与科伦博泰和第一三共合作重仓ADC，利用“IO+ADC”组合优势不断的迭代创造新的“K药+ADC”一线标准疗法壁垒。 AK112后续海外临床顺利的话，海外临床主要里程碑大约在2025-2026年，美国商业化至少要到2026年后，看起来能够顺利“接班”K药，我想默沙东显然知道如果能够拿下AK112之后意味着什么，但目前按Summit表现来说肯定能要花个大价钱了。 “IO+ADC”组合已成趋势，这也给了AK112更多支撑，康方生物正在大举布局ADC和“双抗+ADC”联用方案：1）早在去年三月康方生物与礼新医药达成联合疗法开发合作，AK112与LM-302（Claudin 18.2 ADC），将开展治疗晚期消化道肿瘤的II期临床试验等一系列临床研究；2）从机理上看，ADC作为传统化疗的迭代，而PD-1双抗作为PD-1的迭代，两者联用具备一定逻辑支撑，尤其在AK112证实其安全性优异的背景下，开拓“双抗+ADC”联合方案临床无疑拥有更多的信心；3）康方生物在今年8月也申报了首个ADC产品AK138D1（HER3 ADC）的IND，公司在ADC上的布局给了未来AK112更多想象空间。 O药在与K药的竞争中败下阵来成为了BMS心中的一根刺，BMS同样也尚有再战之力，O药的核心专利到期在2026年，比K药更早，其肿瘤线补强更为紧迫。 同样，BMS肿瘤线的补强很大注码下在ADC领域，BMS先后与卫材、Tubulis、Orum、百利天恒达成合作，获得了FRα ADC药物MORAb-202、CD33-GSPT1 ADC药物ORM-6151、P5偶联ADC平台授权以及百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC。值得注意的是，BMS收购了Turning Point，获得了LM-302（Claudin 18.2 ADC）海外权益，这正是前文与康方AK112展开联用的ADC。 同样，对于BMS来说，愿不愿意花费大价钱拿下一个PD-1的迭代产品同样是值得认真考虑的课题，尤其是在ADC布局落后于默沙东的背景下，在其他重点领域扳回一城显然愈发重要。 当然，AK112无论对于已经拥有的PD-1单抗的MNC，还是在肿瘤领域优势不明显的MNC而言，都极具吸引力。对于后者而言，AK112可能是一张入场券，通过这样潜在下一代免疫基石管线的打底，能够顺利切入更多实体瘤领域市场，完成一个大的布局。 03 余味，激发Newco潮起 AK112的成功，使得Summit从10亿美元出头的市值，进化到如今140亿美元市值，前后历经时间不足一年。这样的造福效应，无疑让更多的美国风投花费更多精力来挖掘中国潜力分子，这直接催化了Newco模式的爆发。 仅仅以PD-1/VEGF双抗这个赛道为例，继康方生物与Summit合作AK112之后，BioNTech以超10亿美元的总包引进普米斯生物PM8002，宜明昂科又与Instil Bio达成超20亿美元合作，其中合作的核心管线包括PD-L1/VEGF双抗IMM2510。 对于美股这样尊重生物技术创新价值的市场而言，任何有价值的消息异动都能释放Biotech的价值。因AK112头对头三期的成功，Instil Bio同样在昨晚大涨了54.32%。 随着Newco事件的增加，投资者也看到了海外生物医药基金更多样化的项目运作方式，越来越多“中国元素”的新Biotech也走出隐匿模式，以融资、IPO方式呈现在市场投资者眼前。 9月9日，Candid Therapeutics宣布成立，这个事件是一个“组合拳”，其收购了岸迈生物、嘉和生物对外合作成立的Newco公司Vignette Bio、TRC2004，在获得管线BCMA/CD3双抗、CD3/CD20双抗海外权益的同时，还结合了两大Newco公司背后的资本机构，3.7亿美元融资额由Venrock、Fairmount、TCGX、venBio联合领投。 除了看到海外基金资本运作创新手段外和给Biotech带来的潜在资本收益外，我们还需要看到海外机构对于这些产自国内创新管线在海外的高效临床推进，这显然是国内Biotech自己推进临床所不具备的效率。Newco的潮起，实打实的能加速一大批国产前沿分子的海外临床进度，从而加速更多Biotech能够享受海外市场的红利。 结语：国内IPO、再融资渠道收窄，使得更多有实力的Biotech向外生长，以实现求生和进阶，这对于国内未来诞生一批有核心竞争力的新兴Biotech，未尝不是一件好事。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

▎Armstrong 2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会将于2024年9月13日至17日在西班牙巴塞罗那举行，科伦博泰将在此次会议上公布其TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）单药疗法用于既往接受过多线治疗的晚期卵巢癌(OC)患者的二期临床研究的安全性及疗效数据，该摘要目前已在ESMO官网披露。 卵巢癌是全球致死率居首的生殖系统肿瘤，五年生存率只有50%，存在严重的未满足临床需求，美国和欧盟五国每年有85000例经治卵巢癌新发病例。2022年我国卵巢癌(OC)新发患者数为6.11万人[1] ,发病率位居女性生殖系统肿瘤的第3位[2]。手术联合化疗是卵巢癌的主要治疗手段，绝大部分患者均需要手术联合化疗等综合治疗。早期多进行全面分期手术，中晚期进行肿瘤细胞减灭术，必要时行间歇性肿瘤细胞减灭术。绝大部分卵巢癌患者会反复经历复发或进展[3] ，无铂间期不断缩短，最终发展为铂类耐药。 ESMO摘要显示，该项目目前共有40例卵巢癌患者入组，中位随访时间为28.2个月，所有患者均接受过二线或以上的治疗，其中80%的患者既往接受过三线或以上的治疗，87.5%的患者对含铂化疗耐药。ORR为40%（16/40），DCR为75%，mPFS为6.0个月，mOS为16.5个月。在Trop2高表达（IHC-H＞200）患者中，ORR为61.5%（8/13）。在对含铂化疗耐药患者中，mPFS为6.0个月，mOS为16.1个月。安全性方面，最常见的TRAE为血液学相关毒性，无药物相关性ILD或肺炎，整体安全可控。 针对后线铂耐药卵巢癌患者，目前NCCN推荐的标准治疗以传统化疗为主，包括紫杉醇、多柔比星、拓扑替康等，ORR一般在10%~20%，mPFS 3个月左右。靶向治疗贝伐珠单抗ORR15.9%，mPFS 4.4个月。芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）单药治疗后线铂耐药卵巢癌患者无论是ORR和mPFS，都显著优于现有标准化疗和靶向治疗。 2022年11月，Elahere（FRα ADC）获得FDA加速批准，用于治疗FRα阳性、既往接受过1至3次全身治疗方案铂类耐药卵巢癌患者，成为卵巢癌领域首款获批的ADC新药。根据其在New England Journal of Medicine 上发表的三期研究数据，针对FRα阳性人群，ORR: 42.3%，mPFS 5.62个月，mOS 16.46 个月，显示ADC药物相较传统化疗能够显著提升疗效。芦康沙妥珠单抗trop2 ADC根据ESMO披露的临床数据同样具备在卵巢癌治疗领域取代化疗的潜力，并且不区分trop2表达情况下已经显示优异的疗效，市场规模潜力更大。 同样是Trop2 ADC，第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca)共同开发的Dato-DXd治疗OC患者（TROPION-PanTumor03）的二期临床研究结果也在ESMO 2024发表摘要：35名卵巢癌患者，既往治疗中位线次为二线，ORR为42.9%，mPFS 5.8个月。再次验证trop2 ADC在卵巢癌治疗领域的潜力。 总结 芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）在女性生殖系统肿瘤的临床开发中不断取得新突破，单药治疗对于后线铂耐药卵巢癌患者的疗效全面超越现有标准化疗和靶向治疗。ADC取代化疗已经成为肿瘤治疗的一个系统性趋势，芦康沙妥珠单抗有望成为卵巢癌治疗的新基石，未来也有望拓展更多联合治疗方案，并向前线扩展，并通过合作伙伴默沙东把芦康沙妥珠单抗带向全球，惠及更多患者。 参考文献 [1]Han B, Zheng R, Zeng H, Wang S, Sun K, Chen R, Li L, Wei W, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Center. 2024;4(1).[2] Ovarian Cancer datamonitor[3] Arora T, Mullangi S, Lekkala MR. Ovarian Cancer. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; September 9, 2021. Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。