MKK4

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路是细胞内一种重要的信号传导途径，广泛参与调控细胞生长、分化、死亡、应激反应等多种生物学过程。MAPK通路对于细胞应对外界环境变化具有核心作用，涉及到多种疾病的发生发展，包括癌症、炎症性疾病等。 一、MAPK通路的组成 MAPK通路主要由三类蛋白激酶组成，它们按照特定的顺序激活： 1.MAPKKK（MAPK激酶激酶）：最上游的激酶，响应信号分子的刺激。 2.MAPKK（MAPK激酶）：由MAPKKK激活，进一步放大信号。 3.MAPK：最终的执行者，被MAPKK激活后，转移到细胞核内，通过磷酸化特定的基因调控蛋白，影响基因表达。 图：MAPK通路的基本组成（来自Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer.） 二、MAPK通路的主要分支 MAPK通路可以分为几个主要分支，每个分支由不同的MAPK蛋白构成，主要包括：ERK通路，JNK通路和p38 MAPK通路。 1. ERK通路（Extracellular signal-Regulated Kinases） ERK通路，也称为经典的MAPK通路，主要响应生长因子和一些其他刺激。它通常与细胞增殖和分化过程相关联。 主要组成： ●上游激酶：包括Ras小GTPase，它激活RAF激酶（如BRAF）。 ●中间级激酶：RAF激活MEK1和MEK2（MAPK/ERK激酶）。 ●下游激酶：MEK激酶进一步激活ERK1和ERK2。 生物学功能： ●细胞增殖：ERK通路的激活促进细胞周期蛋白的表达，推动细胞周期进程。 ●细胞分化：在某些细胞类型中，ERK激活是细胞分化必需的。 ●生存信号：ERK可以激活抗凋亡蛋白，如Bcl-2，帮助细胞逃避程序性细胞死亡。 MAPK/Erk 信号级联放大通过生长和分化中涉及的各种不同受体进行激活，包括受体酪氨酸激酶 (RTKs)、整合素以及离子通道。由不同的刺激物激活的级联反应的特定组分差异较大，但通路的结构通常包含一组对接蛋白（Shc、GRB2、Crk 等），它们将受体连接到一个鸟苷酸交换因子上（SOS、C3G 等），信号则转导至小分子 GTP 结合蛋白 (Ras，Rap1)，后者再激活级联中的核心单位，包括一个 MAPKKK (Raf)、一个 MAPKK (MEK1/2) 和 MAPK (Erk)。激活的 Erk 二聚物可在胞质中调控靶蛋白，也可转运入胞核，在核内磷酸化多种调控基因表达的转录因子。 图：生长和分化中的 MAPK/Erk（来自Cell signaling） 2. JNK通路（c-Jun N-terminal Kinases） JNK通路，也称为应激激活蛋白激酶通路，主要响应应激信号，如紫外线照射、热休克和炎症因子。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK4和MKK7。 ●下游激酶：它们激活JNK1、JNK2和JNK3。 生物学功能： ●细胞应激反应：JNK通路在细胞对环境应激做出反应中发挥关键作用。 ●调节细胞死亡：JNK的活化通常与细胞凋亡相关，尤其是在病理条件下。 ●炎症反应：JNK能够调节多种炎症细胞因子的表达。 应激活化蛋白激酶 (SAPK)/Jun 氨基末端激酶 (JNK) 是 MAPK 家族的成员，可由各种不同环境应激、炎症细胞因子、生长因子以及 GPCR 激动剂激活。应激反应信号经 Rho 家族（Rac、Rho、cdc42）的小分子 GTP 酶传递到这个级联。和其他 MAPK 一样，膜近端激酶是一个 MAPKKK（通常为 MEKK1–4），或是混合性谱系激酶（MLK）中一员，能磷酸化并激活 MKK4 (SEK) 或 MKK7（即 SAPK/JNK 激酶）。此外， MKK4/7 能由生发中心激酶 (GCK) 家族成员以独立于 GTP 酶的方式激活。SAPK/JNK 转运入胞核后可调节多种转录因子的活性。 图：SAPK/JNK信号级联放大（来自Cell signaling） 3. p38 MAPK通路 p38 MAPK通路同样响应应激信号，包括细胞因子和环境应激，常与细胞生存和炎症反应相关。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK3、MKK4和MKK6。 ●下游激酶：p38 MAPK有四个不同的同源体：p38α、p38β、p38γ和p38δ。 生物学功能： ●炎症反应：p38 MAPK是许多炎症介质表达的调节者，对免疫细胞的活化起重要作用。 ●细胞周期调控：p38在某些情况下可以抑制细胞周期的进程，从而影响细胞增殖。 ●细胞分化：特别是在骨骼肌细胞和神经细胞的分化中，p38 MAPK的激活对某些分化途径至关重要。 p38 MAPK（α、β、γ 和 δ）是 MAPK 家族的成员，各种环境应激和炎症细胞因子均可将其激活。对于其他 MAPK 级联，膜近端组分是一个 MAPKKK，其为典型的 MEKK 或混合性谱系激酶 (MLK)。MAPKKK 磷酸化并激活 MKK3/6，后者即是 p38 MAPK 激酶。MKK3/6 也可在凋亡因素的刺激下直接由 ASK1 激活。p38 MAPK 参与调节 HSP27、MAPKAPK-2 (MK2)、MAPKAPK-3 (MK3) 和其他几种转录因子，包括 ATF-2、Stat1、Max/Myc 复合体、MEF-2 和 Elk-1，而 CREB 通过激活 MSK1 间接调控。 图：p38 MAPK信号转导相互作用通路（来自Cell signaling） 三、MAPK通路的激活机制 MAPK通路通常是通过细胞表面的受体如受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）接收信号，触发一系列下游事件： 1.受体激活：受到外界信号分子（如生长因子）的结合后，受体自身活化或聚合，激活与其相连的适配蛋白。 2.Ras蛋白的激活：在ERK通路中，适配蛋白进一步激活小G蛋白Ras。 3.MAPKKK的激活：Ras激活RAF家族蛋白（MAPKKK的一种），后者激活MEK（MAPKK）。 4.MAPK的激活：MEK进一步激活ERK，ERK磷酸化核内的靶蛋白，如转录因子，从而改变基因表达。 四、MAPK通路的生理与病理意义 MAPK通路在维持正常细胞功能和发展中起着关键作用，但当这些通路异常激活或抑制时，可能导致多种疾病的发生： ●癌症 MAPK通路的持续激活常见于多种肿瘤，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 MAPK信号通路与细胞增殖和分化密切相关。在许多恶性肿瘤中发现MAPK信号的持续激活。细胞增殖在很大程度上有助于肿瘤发生。肿瘤转移和侵袭是致命原因。在哺乳动物MAPK通路中，ERK通路是研究最充分的，在大约三分之一的人类癌症中失调。 ERK1/2通路在肿瘤细胞的增殖、分化、转移和侵袭中起重要作用。 温等人发现乙型肝炎病毒x蛋白通过p38/MAPK通路使p53基因失活，从而诱导原发性肝癌（PLC）。Kim MS等人证明，p38 MAPK是Ras诱导的乳腺癌细胞侵袭和转移的关键信号分子。许多研究表明，p38 MAPK通路在细胞外刺激产生的MMP（基质金属蛋白酶）中发挥重要的调节功能。MMP是一种与肿瘤侵袭和迁移密切相关的蛋白水解酶。此外，p38 MAPK通路促进维持肿瘤细胞生长所必需的肿瘤血管生成。 癌症经常暴露于各种压力条件下，例如缺氧和炎症。许多MAPK通路都参与应激信号传导。因此，一些激酶在癌症中被应激激活，以响应炎症、DNA 损伤和细胞凋亡。缺氧状态在实体瘤中广泛存在。缺氧信号刺激MKP-1的激活。MKP-1 进一步激活 SAPK/JNK，从而激活 c-Jun。活性 c-Jun 促进多个下游基因转录，这对癌细胞的增殖和存活很重要。 MAPK信号转导的畸变会影响大多数致癌过程，对癌症的发展和进展至关重要。大多数癌症相关病变，如受体酪氨酸激酶的过表达、受体酪氨酸激酶的激活突变、激活配体的持续自分泌或旁分泌产生、Ras 突变和 B-Raf 突变导致 ERK 信号转导的组成型激活。据报道，c-Jun 的 JNK 活性和磷酸化在 Ras 诱导的肿瘤发生中起关键作用。 ●炎症性疾病 在炎症性疾病中，MAPK通路通过影响细胞因子、生长因子和应激反应等因素的表达和活性，起到了至关重要的调控作用。 MAPK通路参与调控包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（如IL-1, IL-6）等多种炎症性细胞因子的产生。这些细胞因子是炎症反应中的关键介质，能够激活更多的免疫细胞和促进炎症反应的发展。MAPK通路通过调节各种趋化因子和黏附分子的表达，影响免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的活化、迁移和入侵到炎症部位。在炎症和其他应激条件下，JNK和p38 MAPK的激活促进细胞应对损伤和恢复平衡。 由于MAPK通路在炎症反应中的核心角色，研究者开发了多种针对该路径的抑制剂，以治疗如类风湿性关节炎、银屑病等炎症性疾病。例如，p38 MAPK抑制剂已被证明可以减轻炎症反应，通过减少炎症性细胞因子的产生。 ●神经退行性疾病 在神经退行性疾病的研究中，MAPK通路显示出其在神经保护和神经损伤中的双重作用，这些疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。 AD中，异常的tau蛋白磷酸化与MAPK通路的过度活化有关。特别是JNK和p38 MAPK在tau磷酸化和神经纤维缠结的形成中起着重要作用。PD中，JNK和p38 MAPK的活化与多巴胺神经元的死亡相关。MAPK通路参与了氧化应激和炎症反应的调控，这些都是PD的关键病理过程。在HD中，JNK的激活与疾病相关的神经毒性密切相关。JNK抑制剂显示出在预防神经退行方面的潜力。 五、MAPK通路的治疗应用 由于MAPK通路在多种疾病中的核心作用，该通路的组分成为了药物开发的重要靶点。目前已有多种针对MAPK通路的抑制剂被开发用于治疗特定类型的癌症（如BRAF抑制剂在黑色素瘤中的应用）和其他疾病。此外，针对JNK和p38 MAPK的抑制剂也在被研究中，以期治疗炎症和神经退行性疾病。 六、总结 MAPK通路是一条复杂的信号传导途径，涉及到多种生理和病理过程。对其深入研究不仅有助于我们理解细胞如何响应外界信号并调控各种细胞功能，还可以为疾病的预防和治疗提供新的策略。随着研究的深入，未来可能会发现更多的关于这一信号通路的调控机制和治疗潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

共价药物，通过与靶蛋白形的氨基酸残基结合，形成共价键，抑制其生物学功能，并赋予其额外的亲和力。额外的亲和力使共价药物与靶蛋白长期靶向结合，形成独特的药效学特征和高生化效率，药效显著增强，相比普通小分子药物显示出更长的抑制作用。 回看现代医学的百年药物发展史，阿司匹林、青霉素或是应用最广、知名度最高的两类。不过，许多人类历史上重要的共价药物，都诞生于常规性筛选或偶然发现，在后续研究中才逐步发现其作用机制。 偶然性发现的背后，是人类对于药物发现、分子设计、化合物筛选等“必然性”的理解不足。近年来，共价药物理性开发策略迎来多项突破，诞生多款肿瘤适应症的重磅药物。代表性的例子包括多款靶向KRAS G12C的小分子共价抑制剂，已获批上市的安进Sotorasib、Mirati Adagrasib。 时至今日，随着蛋白质致病机制研究发展，高通量蛋白质组学、人工智能算法等技术与底层逻辑创新不断推进，以化学蛋白质组学为代表的前沿药物开发方法为共价药物带来了全新的理性开发策略。 Matchpoint Therapeutics即为一家应用化学蛋白质组学技术、开发创新共价小分子药物的创新企业。值得关注的是，Matchpoint当前共价药物研发管线正聚焦于尚有巨大潜力的免疫学领域。此前，Matchpoint获评医疗媒体BioSpace2024年度生物新锐公司，充分展示化学蛋白质组学这一创新药物开发策略的关键性。 为什么是 化学蛋白质组学+共价药物？ 共价药物的结构通常由两部分组成：反应活性基团（共价弹头，warhead），与靶蛋白形成共价键；以及“引导系统”，引导抑制剂的靶向作用。一旦结合，共价药物与目标蛋白质靶标之间将形成不可逆键，形成独特的药理学益处。 我们可以将目标蛋白质靶标想象成一个港口，共价药物比作高亲和力的船只，而普通小分子药物则是低亲和力的船只。船只进入港口将阻断交通，并调控港口的信号传导，即控制靶标相关疾病。低亲和力船只在某些状态下进入港口，但难以长期驻扎。高亲和力船只则能够在靶标港口“抛锚”停泊，发挥更长效、更强的调控作用。 关键在于，高亲和力共价药物拥有的“船锚”（共价键），可以使其与一些难以停泊、没有固定港口形态的蛋白质靶标建立紧密、持久的连接，即药物研发中常常提到的“难以成药”靶点。这样一来，共价分子大大增加了可用于治疗的致病蛋白质靶标的数量。 药效方面，共价分子通过单个反应性氨基酸与蛋白质形成不可逆键。当该氨基酸仅存在于致病蛋白中时，它允许精确靶向其他密切相关的蛋白质（包括同一家族的成员和野生型形式的突变体），进而实现高度的靶标选择性。此外，共价分子特有的延长生效时间使药代动力学 与药效学分离，形成PK-PD解耦。在实验中观察到代谢清除后的持续疗效，以及其他药物或治疗方案无法达到的优异指标。 2021年，Matchpoint的创始人曾联合发文指出，化学蛋白质组学策略已经揭示了数千种可以被反应性小分子共价修饰的蛋白质，而基于共价片段的配体发现已为药物发现提供了大量有效且可合成的共价片段，为目标蛋白设计共价弹头已成为可能。迄今为止，许多可被共价药物锁定的蛋白质组仍未被标准的化学蛋白质组学方法发现。 推出先进共价探索平台，挖掘共价药物在免疫学领域的巨大潜力 基于这一思路，创始人们在Matchpoint推出了先进共价探索（Advance Covalent Exploration，ACE）平台，从化学蛋白质组学、机器学习、共价化合物文库三点突破，发现与致病蛋白结合的创新共价结合子。联合创始人、斯坦福大学化学和系统生物学教授Nathaniel Gray曾表示，ACE平台可以最大限度地检测“活性位点、变构位点和靶点隐蔽位点的新型共价靶标”，如多个难以用小分子药物靶向的靶点。 ● 化学蛋白质组学 Matchpoint以一种自研创新的标记技术，以高通量的方式深入探测蛋白质组，筛选发现致病蛋白的新结合位点。ACE平台能针对丰度很低的靶点，在自然细胞环境中进行筛选。 具体而言，ACE平台采用高通量细胞筛选方法，以两种互补的方式寻找选择性结合剂：首先，通过广泛的不可知化学组学筛选，确定最大数量的可成药蛋白质关键靶标（hits）；其次，通过靶向化学组学重点筛选，确定可成药靶标中的高优先级目标。 ● 机器学习 Matchpoint通过机器学习广泛的数据集（专有的化学蛋白质组学筛选数据、公开可用的数据及蛋白质构象、蛋白质-蛋白质相互作用等最先进的预测因子），并设计出专有算法。该专有算法可发现共价药物发现的原则，并指导靶点优先级和预测化合物骨架，支持药物化学和化合物库设计。 ● 持续建设的共价化合物文库 Matchpoint正在构建一个专有的共价化合物文库，并基于预测算法不断优化和扩展。其中既包括能最大限度地识别致病蛋白隐蔽口袋的探针片段，还有能够以更少的时间和资源推进临床的候选化合物、类药性化合物。随着研究的进展，研究人员已经可以使用不同的探针系统地寻找变构的、瞬时的和隐藏的结合位点，避免传统方法造成的遗漏。 其总裁兼CEO Andre Turenne在一份声明中表示，小分子疗法在免疫学领域的应用不足。Matchpoint当前将通过“针对几个最重要和最困难的靶点提供高度特异性的共价药物”，管线适应症还包括癌症在内的广泛疾病。 Matchpoint目前的研发重点将是半胱氨酸共价药物，“它简直是共价的最佳氨基酸”，Turenne指出，尽管是目前理解最深刻的靶标，但半胱氨酸作为靶向亲核试剂在很大程度上尚未得到开发，因此尚有巨大的研发空间期待着探索。此领域已经诞生多款重磅药物，如强生首款BTK抑制剂伊布替尼、安进首款KRAS G12C抑制剂sotorasib、阿斯利康EGFR抑制剂奥希替尼等。 ACE平台也完全适用于其他亲核试剂方向，为未来多样化探索打下基础。 出自丹娜法伯癌症研究所的联合创始团队，赛诺菲风投重押1亿美元 Matchpoint的多位联合创始人都曾任职或正任职于哈佛医学院附属丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究所。 曾在研究所任职十余年的Nathanael Gray博士，目前是斯坦福大学化学与系统生物学系教授。他还是生物技术领域的多次创业者，参与搭建C4 Therapeutics、Syros、Allorion、Lighthorse、B2S、Inception等生物技术公司。在共价药物领域，Gray实验室曾开发了靶向EGFR T790M突变的激酶抑制剂、靶向Pin1的共价抑制剂等等。 同样任职于斯坦福、Gray实验室的联合创始人Tinghu Zhang博士，中国科学技术大学毕业后赴美，主要研究方向为药物共价模式和蛋白质降解。他在Dana-Farber癌症研究所领导了CDK7、CDK12/13、JNK、PIP4K、 MKK4、Src和TEAD靶点的共价抑制剂开发。 Edward Chouchani教授任职哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所。其实验室的研究重点是破译驱动代谢性疾病的分子机制，并利用这些信息开发靶向治疗策略。Jianwei Che教授为哈佛医学院计算化学方向的核心负责人，是生物信息学、计算化学与药物发现领域的专家，可以提供分子建模、化学信息学和计算机辅助药物设计等领域的支持。 2022年10月，Matchpoint宣布获得1亿美元融资，并走出隐匿模式。该笔资金将为公司提供直到2025年的现金支持，用于推进专有平台及其新型共价分子管线。种子轮及A轮融资方包括Sanofi Ventures、Vertex Ventures HC、Atlas Venture、Access Biotechnology、Digitalis Ventures、Alexandria Venture Investments等。 作为赛诺菲的创新生态系统的重要切入点，Sanofi Ventures聚焦于顶级生物技术和数字健康领域的公司投资。关键是，在赛诺菲的公司合作或收购还为时过早时，战略性地投资于早期转型科学和技术。 在赛诺菲近期动向中，也可以窥见其对于蛋白质组学的重磅押注。今年6月，赛诺菲与非共价化学蛋白质组学平台公司Belharra Therapeutics达成战略合作，基于诺菲指定的未公开免疫学靶点，共同推动新型小分子疗法药物的研发。 从更广泛的视角而言，“AI+蛋白质”赛道已默默成为近3年MNC与投融资的重要前沿领域。今年4月，聚焦蛋白质组学、AI重塑药物研发方向的Xaira Therapeutics一举拿下超10亿美元种子轮融资。据动脉橙数据库，2022年1月至2024年6月的两年半间，该赛道已发生不下100起融资事件，总融资额超60亿美元。 数据来源：动脉橙数据库 在药物发现与研发这一细分场景下，蛋白质组学正逐步扩展探索方向，向共价蛋白降解剂（Covalent PROTAC）等新一代小分子药物延伸。2024年，BridGene Biosciences（桥济生物）与Galapagos NV达成总金额近9亿美元，运用IMTAC™化学蛋白质组学平台，针对特定靶点发现新型小分子药物候选物，并合作开发高度选择性的口服SMARCA2小分子蛋白质降解化合物（PROTAC）。 作为前沿性、高创新度的药物研发方法，蛋白质组学及平台技术在短短5年内获得了高关注度和资本市场青睐。同时，多研发方向、药物研发场景的平台性质为这一赛道的初创型企业带来了丰富的资源活水以及靶点、管线等高价合作。回归底层逻辑，大额BD背后是颠覆性技术带来的“蝴蝶效应”——是面对“难以成药”“不可成药”靶标突破的渴望，也是让技术落地研发场景、实现应用转化的切实需求。 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/t5OOgi7K29mW-1l1IhV4sQ https://www.vbdata.cn/1518977222 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

【导读】 转录酶DDX21对于核糖体的生成至关重要，在结直肠癌（CRC）中表达上调，但DDX21的失调机制以及其在CRC中促进肿瘤形成的机制尚不为人所知。 9月17日，上海交通大学刘辰莹/杜鹏研究团队在期刊《Oncogene》上发表了题为“The RNA helicase DDX21 activates YAP to promote tumorigenesis and is transcriptionally upregulated by β-catenin in colorectal cancer”的研究论文，本研究中，研究人员发现DDX21是β-catenin的一个直接转录靶基因，并介导了β-catenin在结直肠癌中的促癌功能。结直肠癌组织中DDX21的表达与β-catenin的表达及活性相关，DDX21高表达与结直肠癌患者的不良预后相关。DDX21的缺失导致细胞质易位和YAP转录活性降低，抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移，而YAP的重新激活可部分挽救这一作用。研究人员还发现核糖体应激可能通过ZAKα-MKK4/7-JNK轴上调DDX21的表达，诱导LATS的下调和YAP的激活。 总之，本研究揭示了结直肠癌中DDX21的转录激活机制以及核糖体应激反应中YAP的激活，表明了涉及诱导核糖体应激和YAP抑制的联合治疗的潜力。 https://www.nature.com/articles/s41388-024-03160-8#Abs1 背景知识 01 DEAD-box RNA解旋酶调节RNA结构的形成，在各种生物过程中发挥重要作用，包括核糖体的生物发生，转录和翻译。DDX21是核仁DEAD-box RNA解旋酶家族成员，并首先被鉴定为c- jun依赖转录的转录辅因子。近年来的研究阐明了DDX21协调基因转录和核糖体RNA加工的机制，揭示了DDX21在核糖体生物发生的多个步骤中的关键作用。此外，DDX21可解析基因组R环，并在基因转录过程中协同SIRT7维持基因组稳定性。尤其是，DDX21只有在适当的表达水平才能促进双链断裂(DSB)修复。DDX21的异常高表达延迟了同源重组(HR)修复，导致基因组不稳定和随后的肿瘤发生。癌症分析表明，DEAD-box RNA解旋酶DDX21的表达在CRC的mRNA水平显著上调，促进CRC的转移和肿瘤生长。然而，在结直肠癌中，DDX21 mRNA表达上调的转录激活机制以及DDX21的下游效应分子在肿瘤发生和进展中的作用仍不清楚。 Hippo通路是一个保守的信号通路，参与哺乳动物的器官大小控制和组织稳态。转录共激活因子YAP/TAZ是Hippo通路的主要下游效应因子。YAP/TAZ的异常激活导致多种肿瘤的发生和侵袭表型，包括CRC。YAP/TAZ可以调控基因转录和细胞行为以应对多种细胞刺激和胁迫，如渗透胁迫、能量胁迫、内质网应激、氧化应激和热应激。核糖体应激(RQC)又称核糖体毒性应激(ISR)，是指核糖体功能和生物发生的损害，最终导致各种应激信号的激活，包括P53、核糖体毒性应激反应(RSR)、核糖体相关质量控制RQC)和综合应激反应(ISR)。RSR是一种由MAP3K20激酶ZAKα启动的丝裂原活化蛋白(MAP)激酶信号级联，并激活与应激相关的MAP激酶p38和JNK。然而，RSR和Hippo通路之间的生物学相关性以及ZAKα在CRC中对YAP活性的调节作用仍然不清楚。 DDX21促进YAP在结直肠癌发生中的致癌功能 02 之前的研究已经表明，作为7SK snRNP的重要组成部分，DDX21可以调节RNA的二级结构和核糖体RNA（rRNA）的合成，并促进转录延伸。为了探究DDX21在结直肠癌细胞中的转录效应，研究人员对敲除和对照HCT-116细胞进行了RNA-seq分析。与对照细胞相比，DDX21敲除HCT-116细胞中下调了69个基因，上调了118个基因（log2FC>1, p<0.05）。尤其是，基因集富集分析（GSEA）揭示，YAP靶基因集在DDX21敲除HCT-116细胞中的差异表达基因中富集。qPCR分析进一步证实，DDX21敲除HCT-116和RKO细胞中经典的YAP靶基因（如CTGF、CYR61、THBS1和AXL）的mRNA水平降低。相反，稳定过表达DDX21增加了YAP靶基因的表达。与上述结果一致，蛋白质免疫印迹实验分析显示，DDX21敲除细胞中磷酸化YAP-Ser127的水平升高。研究人员还观察到DDX21敲除HCT-116细胞胞质中出现弥散的YAP染色，这反映了YAP的胞质转位。值得注意的是，研究人员没有检测到DDX21与YAP/TAZ/TEAD复合物的相互作用（未显示数据）。因此，尽管有报道表明YAP控制转录延伸，但DDX21可能不直接参与YAP/TEAD靶基因的转录调控。YAP激活在多种癌症中常见，包括结直肠癌。因此，研究人员探讨了YAP是否介导了DDX21在CRC中的促癌效应。为此，研究人员建立了DDX21敲低HCT-116细胞，并过表达了恒定活性的YAP5SA。正如预期的那样，DDX21敲低抑制HCT-116细胞的增殖、克隆形成和细胞迁移的作用被过表达恒定活性的YAP5SA逆转。此外，研究人员建立了DDX21过表达的HCT-116和HIEC-6细胞，并进行了YAP敲低。正如预期的那样，YAP敲低消除了DDX21过表达诱导的YAP靶基因的上调表达。持续观察发现，DDX21过表达可显著增强HCT-116和HIEC-6细胞的增殖、克隆形成和细胞迁移能力，而YAP敲低则可显著降低上述效应。综上所述，这些数据表明DDX21在结直肠癌中发挥促癌作用，可能通过激活Hippo通路下游效应分子YAP来实现。 DDX21会增强YAP的活性，促进结直肠癌的发生 研究小结 03 综上，本研究揭示了β-catenin在结直肠癌中转录激活DDX21, YAP/TEAD在响应核糖体应激时被激活，强调了靶向结直肠癌核仁DDX21和YAP/TEAD的联合策略的治疗潜力。 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41388-024-03160-8#Abs1 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情