Colorectal Liver Metastases

*仅供医学专业人士阅读参考肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（CRLM）也一直是结直肠癌治疗的重点和难点。距2004年FDA首次批准抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗用于治疗转移性结直肠癌，已经过去了20年。如今，以贝伐珠单抗为基础的化疗方案已经成为CRLM患者的首选方案。不过让人遗憾的是，在临床实践中，约有近一半的患者会出现耐药问题，甚至随着治疗时间的延长，很多最初有效果的患者，也会在后期出现耐药。因此，探索CRLM在贝伐珠单抗联合化疗治疗过程中的耐药性机制，就变得非常重要。近期，南方医科大学南方医院廖旺军团队与香港科技大学王吉光团队联合发表了一项研究成果，就揭示了CRLM在贝伐珠单抗联合化疗治疗过程中的肿瘤基因和微环境演变，以及耐药性的变化。具体来说，利用多组学技术和治疗反应数据，研究人员发现，肿瘤微环境中的肝细胞和髓系细胞浸润是CRLM获得性耐药性的重要因素（分别导致了38.5%和23.1%的获得性耐药），而不是我们以往认为的肿瘤细胞基因突变。此外，研究还发现，SMAD4突变和20号染色体拷贝数增加与原发性耐药有关。机制上，SMAD4R361H/C突变主要通过激活STAT3信号通路介导了贝伐珠单抗和化疗药物5-氟尿嘧啶的耐药性。进一步通过药物筛选，研究人员发现，在贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶的基础上，使用STAT3抑制剂GB201，可以显著恢复治疗效果。研究发表在Cell Reports Medicine上[1]。论文首页截图为了探究CRLM患者在治疗过程中的耐药性演变，研究人员选取了49名确诊为CRLM的患者，这些患者均接受了含有5-氟尿嘧啶的化疗（mFOLFOX6[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶]和FOLFIRI[伊立替康+5-氟尿嘧啶]）联合贝伐珠单抗治疗方案。随访时间从1.5个月到超过50个月不等。研究使用常用的RECIST 1.1标准对治疗反应进行了评估，并将患者分为应答者（部分缓解或非持续稳定疾病，n=21）和非应答者（疾病进展或持续稳定疾病，n=27）。在分析治疗效果时，研究发现，随着治疗的进行，非应答者的比例逐渐增加，而在治疗的前10个月内，所有患者都变成了非应答者。患者入组和采集示意图为了深入探讨这一变化机制，研究人员收集了治疗前后不同时间点的肿瘤样本（n=115），并通过基因组学和转录组学分析治疗前后肿瘤基因组和转录组的变化情况。结果与预想不同，研究人员发现绝大部分患者治疗前后肿瘤基因组未发生显著变化，但在转录组水平上却存在显著差异。基因组学和转录组学分析进一步为了细化这些差异与耐药性之间的关系，以及能否根据以上这些数据，揭示CRLM患者出现原发性耐药和获得性耐药的分子机制，研究人员开发了一个名为SRFS（基于治疗反应的特征筛选）的检测方法，可以对治疗前后肿瘤DNA和RNA特征进行综合分析，并区分这些特征与原发性耐药和获得性耐药之间的关系。根据SRFS的结果，研究人员确定了107个与获得性耐药相关的特征。其中所有基因组特征（包括突变、拷贝数改变、突变负荷等等）均与获得性无显著相关性。但转录组特征却与获得性耐药有关，其中肿瘤微环境中的肝细胞和髓系细胞的浸润分别导致38.5%和23.1%的获得性耐药，是CRLM获得性耐药性的重要因素。与获得性耐药有关的因素进一步的空间组学分析显示，在肿瘤微环境中，肝细胞的浸润增加，肝细胞与肿瘤细胞之间的空间距离缩小，可能是导致患者出现获得性耐药的潜在机制。在原发性耐药方面，根据SRFS的结果，研究人员识别出了100个与原发性耐药显著相关的特征，其中体细胞SMAD4突变和20号染色体拷贝数增加与CRLM的原发性耐药密切相关。存在SMAD4突变的患者预后差接下来的体内外研究和功能试验显示，SMAD4突变，尤其是SMAD4R361H/C突变可通过STAT3信号通路，引发炎症因子CCL2表达显著上调，最终导致贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶耐药。最后，通过对两种STAT3抑制剂STATTIC和GB201进行筛选和体内实验，研究人员发现GB201、贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶联用可以快速改善SMAD4R361H/C突变小鼠对贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶的耐药，且三药联合也显著减轻了小鼠肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖。研究摘要图总之，该研究揭示了CRLM在贝伐珠单抗联合化疗过程中耐药性发展的关键机制，并为克服SMAD4突变所致的CRLM相关化疗耐药，提供了新的治疗策略。参考文献：[1]Shi M,Yang Y,Huang N,et al.Genetic and microenvironmental evolution of colorectal liver metastases under chemotherapy.Cell Rep Med.2024;5(12):101838.doi:10.1016/j.xcrm.2024.101838本文作者丨张金旭

12月3日，南方医科大学与香港科技大学研究人员合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Genetic and microenvironmental evolution of colorectal liver metastases under chemotherapy”，本研究中，研究数据显示，在92%的病例中，基因组改变差异不大，而在转录组水平上则观察到显著差异。通过分离固有和获得性耐药性，研究人员发现肝细胞和髓系细胞浸润分别导致38.5%和23.1%的获得性耐药性。重要的是，SMAD4突变和chr20q拷贝数增加与固有化疗耐药性相关。基因干扰实验表明，SMAD4R361H/C突变通过STAT3信号通路赋予BVZ和5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药性。值得注意的是，将BVZ和5-FU与STAT3抑制剂GB201联合使用可恢复SMAD4R361H/C癌细胞的治疗效果。本研究揭示了CRLM及其微环境在治疗过程中的进化动态，并提供了克服药物耐药性的策略。 12月3日，南方医科大学与香港科技大学研究人员合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Genetic and microenvironmental evolution of colorectal liver metastases under chemotherapy”，本研究中，研究数据显示，在92%的病例中，基因组改变差异不大，而在转录组水平上则观察到显著差异。通过分离固有和获得性耐药性，研究人员发现肝细胞和髓系细胞浸润分别导致38.5%和23.1%的获得性耐药性。重要的是，SMAD4突变和chr20q拷贝数增加与固有化疗耐药性相关。基因干扰实验表明，SMAD4R361H/C突变通过STAT3信号通路赋予BVZ和5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药性。值得注意的是，将BVZ和5-FU与STAT3抑制剂GB201联合使用可恢复SMAD4R361H/C癌细胞的治疗效果。 本研究揭示了CRLM及其微环境在治疗过程中的进化动态，并提供了克服药物耐药性的策略。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00609-8 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00609-8 背景信息 背景信息 01 01 结直肠癌肝转移（CRLM）约占结直肠癌（CRC）相关死亡病例的70%。2004年，FDA批准贝伐珠单抗BVZ与化疗药物联合用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）。自那时起，其应用范围已扩展至多种治疗方案，包括一线和交叉线治疗、辅助治疗和维持治疗。基于BVZ的化疗（BVZ-C疗法）目前被作为结直肠癌和CRLM的一线首选治疗。尽管取得了这些进展，但约50%的CRLM患者对治疗无反应，许多最初受益的患者会迅速复发。在CRLM患者中确定BVZ-C疗法响应者的预测生物标志物迫在眉睫，以优化治疗决策。 结直肠癌肝转移（CRLM）约占结直肠癌（CRC）相关死亡病例的70%。2004年，FDA批准贝伐珠单抗BVZ与化疗药物联合用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）。自那时起，其应用范围已扩展至多种治疗方案，包括一线和交叉线治疗、辅助治疗和维持治疗。基于BVZ的化疗（BVZ-C疗法）目前被作为结直肠癌和CRLM的一线首选治疗。尽管取得了这些进展，但约50%的CRLM患者对治疗无反应，许多最初受益的患者会迅速复发。在CRLM患者中确定BVZ-C疗法响应者的预测生物标志物迫在眉睫，以优化治疗决策。 外显子和转录组测序技术极大地改变了我们对结直肠癌及其转移的理解。研究人员建立了结直肠癌及其转移癌的全面基因组图谱。随后基于表达的分析将结直肠癌分为四个共识分子亚型（CMS），具有独特的特征。最近，研究人员进一步拓展了我们对中国患者的认识，将肿瘤基因组异质性与不同的临床特征联系起来。然而，由于这些研究中缺乏治疗数据，因此与治疗反应相关的临床和分子特征仍不为人所知。 外显子和转录组测序技术极大地改变了我们对结直肠癌及其转移的理解。研究人员建立了结直肠癌及其转移癌的全面基因组图谱。随后基于表达的分析将结直肠癌分为四个共识分子亚型（CMS），具有独特的特征。最近，研究人员进一步拓展了我们对中国患者的认识，将肿瘤基因组异质性与不同的临床特征联系起来。然而，由于这些研究中缺乏治疗数据，因此与治疗反应相关的临床和分子特征仍不为人所知。 研究人员对接受BVZ-C治疗的结直肠癌患者进行了低覆盖率全基因组测序，并发现了染色体不稳定性在治疗结果中的作用。然而，尚不清楚肿瘤细胞是如何在治疗过程中进化成耐药的。此外，药物耐药性不能完全用遗传因素来解释。据报道，BVZ耐药性与血管生成信号通路的冗余、血管共生和纤维母细胞和髓系细胞的浸润增加密切相关。描述BVZ-C治疗后肿瘤及其微环境（TME）的演变对于理解药物耐药机制至关重要。 研究人员对接受BVZ-C治疗的结直肠癌患者进行了低覆盖率全基因组测序，并发现了染色体不稳定性在治疗结果中的作用。然而，尚不清楚肿瘤细胞是如何在治疗过程中进化成耐药的。此外，药物耐药性不能完全用遗传因素来解释。据报道，BVZ耐药性与血管生成信号通路的冗余、血管共生和纤维母细胞和髓系细胞的浸润增加密切相关。描述BVZ-C治疗后肿瘤及其微环境（TME）的演变对于理解药物耐药机制至关重要。 肝细胞与肿瘤之间的空间邻近关系导致了获得性耐药 肝细胞与肿瘤之间的空间邻近关系导致了获得性耐药 02 02 为了揭示IR和AR如何限制治疗效果的分子机制，研究人员开发了一种称为SRFS（基于样本的响应特征选择）的生物标志物检测方法，以解析AR和IR的贡献因素。在对DNA和RNA特征的综合列表上应用SRFS后，研究人员确定了107个与AR相关的显著特征。研究人员观察到，所有基因组特征（包括突变、拷贝数改变（CNAs）、倍性、突变负荷和CNH）均与AR无显著相关性。相反，研究人员发现AR主要依赖于转录组特征。鉴于这些基因在队列中的表达水平与AR之间存在强相关性，研究人员测试了这些基因在先前发表的两例接受奥沙利铂+BVZ治疗的CRLM患者中的表达情况。一致的是，在疾病进展的患者中观察到了耐药相关基因的上调，而对治疗有反应的患者则表现出相反的趋势，这表明这些耐药相关基因对于肿瘤进展很重要。 为了揭示IR和AR如何限制治疗效果的分子机制，研究人员开发了一种称为SRFS（基于样本的响应特征选择）的生物标志物检测方法，以解析AR和IR的贡献因素。在对DNA和RNA特征的综合列表上应用SRFS后，研究人员确定了107个与AR相关的显著特征。研究人员观察到，所有基因组特征（包括突变、拷贝数改变（CNAs）、倍性、突变负荷和CNH）均与AR无显著相关性。相反，研究人员发现AR主要依赖于转录组特征。鉴于这些基因在队列中的表达水平与AR之间存在强相关性，研究人员测试了这些基因在先前发表的两例接受奥沙利铂+BVZ治疗的CRLM患者中的表达情况。一致的是，在疾病进展的患者中观察到了耐药相关基因的上调，而对治疗有反应的患者则表现出相反的趋势，这表明这些耐药相关基因对于肿瘤进展很重要。 图1：与AR相关的基因组学和转录组学因素 图1：与AR相关的基因组学和转录组学因素 在对与AR相关的细胞类型进行观察后，研究人员发现，肝细胞和髓系细胞的浸润分别导致了38.5%和23.1%的AR，这指出了肝细胞和髓系微环境可能促进耐药的作用。对CRLM患者的转录组空间数据集的分析也揭示了XELOX治疗后肝细胞浸润的增加和肝细胞与肿瘤细胞之间距离的减小。尤其是，先前的研究证实，与不良BVZ-C反应密切相关的替代病理学生长模式（RHGP），在队列中，AR与肿瘤和肝细胞的空间组织之间存在关联。为了阐明这一关系，研究人员将CRLM分为三种不同的病理学生长模式（HGPs）：致密型HGP（DHGP）、推进型HGP（PHGP）和RHGP，这对应于两者之间空间距离的逐渐减小。研究人员利用苏木精-伊红(HE)染色对CRLM样本中的三个HGP进行了定量分析，结果显示，治疗组SD/PD样本中的RHGP模式较基线显著增加，而DHGP和PHGP模式未见显著变化。相反，治疗后PR组在RHGP模式上与基线对照组无显著差异。通过多重免疫荧光(mIF)染色在图1E中对一些样本进行了检查，发现发展为AR的样本中肿瘤细胞与肝细胞之间的距离显著缩短。对比增强计算机断层扫描(CT)图像的评估也显示，疾病进展肿瘤中RHGP的比例高于疾病响应肿瘤。此外，mIF染色证实，与响应基线水平相比，疾病进展肿瘤周围CD14+（单核细胞标记）和CD163+（巨噬细胞标记）细胞的比例显著增加。总之，本数据表明，肿瘤与肝细胞的距离以及升高的髓系细胞丰度可能是BVZ-C疗法诱导AR的潜在机制。 在对与AR相关的细胞类型进行观察后，研究人员发现，肝细胞和髓系细胞的浸润分别导致了38.5%和23.1%的AR，这指出了肝细胞和髓系微环境可能促进耐药的作用。对CRLM患者的转录组空间数据集的分析也揭示了XELOX治疗后肝细胞浸润的增加和肝细胞与肿瘤细胞之间距离的减小。尤其是，先前的研究证实，与不良BVZ-C反应密切相关的替代病理学生长模式（RHGP），在队列中，AR与肿瘤和肝细胞的空间组织之间存在关联。为了阐明这一关系，研究人员将CRLM分为三种不同的病理学生长模式（HGPs）：致密型HGP（DHGP）、推进型HGP（PHGP）和RHGP，这对应于两者之间空间距离的逐渐减小。研究人员利用苏木精-伊红(HE)染色对CRLM样本中的三个HGP进行了定量分析，结果显示，治疗组SD/PD样本中的RHGP模式较基线显著增加，而DHGP和PHGP模式未见显著变化。相反，治疗后PR组在RHGP模式上与基线对照组无显著差异。通过多重免疫荧光(mIF)染色在图1E中对一些样本进行了检查，发现发展为AR的样本中肿瘤细胞与肝细胞之间的距离显著缩短。对比增强计算机断层扫描(CT)图像的评估也显示，疾病进展肿瘤中RHGP的比例高于疾病响应肿瘤。此外，mIF染色证实，与响应基线水平相比，疾病进展肿瘤周围CD14+（单核细胞标记）和CD163+（巨噬细胞标记）细胞的比例显著增加。总之，本数据表明，肿瘤与肝细胞的距离以及升高的髓系细胞丰度可能是BVZ-C疗法诱导AR的潜在机制。 结论 结论 03 03 在这项研究中，研究人员发现肝细胞-肿瘤空间邻近和增加的髓系细胞浸润是CRLMs对BVZ-C疗法产生耐药的主要原因。尤其是，研究人员证明SMAD4R361H/C是一种遗传标记，为CRC的一线治疗提供了分层基础和治疗靶点，预计GB201联合疗法可以逆转BVZ-C治疗的抗药性。（转化医学网360zhyx.com） 在这项研究中，研究人员发现肝细胞-肿瘤空间邻近和增加的髓系细胞浸润是CRLMs对BVZ-C疗法产生耐药的主要原因。尤其是，研究人员证明SMAD4R361H/C是一种遗传标记，为CRC的一线治疗提供了分层基础和治疗靶点，预计GB201联合疗法可以逆转BVZ-C治疗的抗药性。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00609-8 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00609-8 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑 结直肠癌是全球第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因。肝脏是结直肠癌转移的最常见部位，肝转移则是结直肠癌患者主要的死亡原因之一。约有15%~25%结直肠癌患者在确诊时就已出现肝转移，还有15%~25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，而其中80%~90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除。对于初始不可切除结直肠癌肝转移（CRLM）患者，通过诱导全身治疗缩小肿瘤体积后，或可转化为适合接受局部肝脏治疗（如手术切除或局部消融治疗）。 3期CAIRO5研究旨在探索初始不可切除CRLM患者的最佳诱导方案。此前研究结果显示，在RAS/BRAFV600E突变和/或右侧肿瘤患者中，相较于FOLFOX（亚叶酸+奥沙利铂+氟尿嘧啶）/FOLFIRI（亚叶酸+伊立替康+氟尿嘧啶）+贝伐珠单抗，FOLFOXIRI（FOLFOX+伊立替康）+贝伐珠单抗显著延长了无进展生存期（PFS），具有更高的缓解率及完全局部治疗率（R0/R1切除或消融）。但在左侧RAS/BRAFV600E野生型肿瘤患者中，与加入贝伐珠单抗相比，在FOLFOX/FOLFIRI方案中加入帕尼单抗（抗表皮生长因子受体[EGFR]单抗）未观察到更优的临床获益。在诱导治疗后转化为局部治疗的患者中，有19%的患者无复发，因此辅助化疗具有一定的合理性，但尚未证明辅助化疗在总生存期（OS）方面的获益。 近期，发表于JAMA Oncology的3期CAIRO5研究事后分析结果显示，在RAS/BRAFV600E突变和/或右侧肿瘤患者中，使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，在OS方面无显著差异。同样，对于RAS/BRAFV600E野生型及左侧肿瘤患者，在FOLFOX/FOLFIRI方案基础上添加帕尼单抗或贝伐珠单抗，在OS方面也不存在差异。 该结果支持对初始不可切除CRLM患者，无论RAS/BRAFV600E突变状态如何及原发性肿瘤在左侧还是右侧，可使用FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗的方案进行治疗。 截图来源：JAMA Oncology CAIRO5 3期随机对照试验是一项开放标签研究，于2014年11月13日至2022年1月31日开展，在荷兰46个医学中心及比利时1家医学中心共530例（327例男性）初始不可切除CRLM成人患者（中位年龄为62岁）参与随机分组，这些患者经组织学确诊为结直肠癌伴已知RAS/BRAFV600E突变状态，肿瘤的可切除性经过了肝脏专家小组的反复评估。入组患者的肝脏病灶负担较重，平均每例患者有12个肝转移病灶。 由于不符合纳入标准或在开始研究治疗前撤回知情同意等原因，有9例患者被排除，最终有521例患者接受研究治疗、被纳入改良意向治疗分析。这些患者被随机分配到4个不同的治疗组： RAS/BRAFV600E突变和/或右侧肿瘤患者：随机接受FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（第1组，147例）或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗（第2组，144例；但其中2例实际接受FOLFOX+贝伐珠单抗）。 RAS/BRAFV600E野生型、左侧肿瘤患者接受FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（第3组，114例）或FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗（第4组，116例）。 药物按照既定标准方案给药，每2周一次，最多12个周期。患者在手术前5周内停止使用贝伐珠单抗，在此期间可以接受其他化疗药物的治疗。 第1组和第2组中无法切除，接受维持治疗的患者比例分别为28%和45%，第3组和第4组患者的该比例则分别为50%和22%。 完全局部治疗后，持续进行不含贝伐珠单抗/帕尼单抗的辅助化疗。这并非标准治疗，但建议在最后一次局部肝脏治疗后12周内开始辅助化疗，以完成计划的12个周期。第1组和第2组完成局部治疗后接受辅助化疗的患者比例分别为43%和47%，第3组和第4组患者的该比例则分别为39%和49%。 第1组和第2组的中位随访时间为62.4个月，第3组和第4组为60.8个月。对OS的分析结果显示： 第1组的中位OS为23.6个月（95% CI，20.1-27.5），第2组为24.1个月（95% CI，21.0-30.9），对于RAS/BRAFV600E突变和/或右侧肿瘤患者，FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗方案与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案对OS的影响无显著差异（分层HR，0.90；95% CI，0.70-1.17；P=0.44）。这两组的五年生存率分别为14%和17%。 第3组的中位OS为39.9个月（95% CI，30.7-44.6），第4组为38.3个月（95% CI，35.3-51.3），对于RAS/BRAFV600E野生型、左侧肿瘤患者，FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗方案和FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗方案对OS的影响无显著差异（分层HR，0.95；95% CI，0.68-1.32；P=0.75）。这两组的五年生存率分别为27%和28%。 在整体研究人群中，中位OS为29.6个月（95% CI，27.5-32.3）。诱导治疗后接受肿瘤切除的患者OS更佳。具体来看： 接受完全局部治疗且无早期（≤6个月）复发（64.3个月）与早期复发后接受挽救性局部治疗（58.9个月）患者的OS最长； 其次是早期复发后未进行挽救性局部治疗（30.5个月）和接受不完全局部治疗（28.7个月）的患者； 仍然无法切除的患者OS最差（18.3个月）。 调整混杂因素后，研究人员发现，接受辅助化疗的患者，OS更长（HR，0.66；95% CI，0.44-0.98），无复发生存期更长（HR，0.65；95% CI，0.48-0.88），并且未进行挽救性局部治疗的早期复发率更低（HR，0.46；95% CI，0.25-0.85）。 总之，该研究提供了OS的成熟数据，结果支持在初始不可切除CRLM患者中，无论RAS/BRAFV600E突变状态及原发性肿瘤在左侧还是右侧，可使用FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗的治疗方案。完成局部肝脏治疗并在早期复发时接受挽救性局部治疗的患者显示出最长的OS，这表明辅助化疗可能适用于这类患者群体。 该研究的同期评论文章指出，即使在首次肝切除术后6个月内早期复发的患者，如果能够再次实施以治愈为目的的重新切除或消融治疗，其获益相同。因此，以治愈为目标的肝切除术应被视为一个重要的里程碑。该研究结果支持将FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗作为不可切除CRLM患者的首选全身治疗方案。这一推荐不受RAS/BRAFV600E突变状态及原发性肿瘤无论在左侧还是右侧的影响，从而为临床决策提供了简便性。这种初始治疗的简化策略使我们能从FOLFOX/FOLFIRI+贝伐单抗方案治疗开始，并集中精力实现关键的中间环节治疗目标，比如进行肝转移的切除手术并恢复辅助全身治疗。同时，该试验体现了内科与外科肿瘤学领域多模式治疗的协同效应，成功整合了临床上的序贯治疗方案。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问JAMA Oncology官网阅读完整论文。 相关阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] Bond MJG, Bolhuis K, et al. First-Line Systemic Treatment for Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases: Post Hoc Analysis of the CAIRO5 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online November 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.5174 [2] Franko J, Le VH. FOLFOX/FOLFIRI–Bevacizumab for Unresectable Colorectal Liver Metastases. JAMA Oncol. Published online November 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.5073 [3] 中国医师协会外科医师分会,中华医学会外科分会胃肠外科学组, 等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023 版） [J]. 中国普通外科杂志, 2023,32(1):1-29. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知