更新于：2024-11-01

ALKBH3

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

ABH3、alkB homolog 3, alpha-ketoglutarate dependent dioxygenase、ALKBH3

+ [6]

简介

Dioxygenase that mediates demethylation of DNA and RNA containing 1-methyladenosine (m1A) (PubMed:12486230, PubMed:12594517, PubMed:16174769, PubMed:26863196, PubMed:26863410). Repairs alkylated DNA containing 1-methyladenosine (m1A) and 3-methylcytosine (m3C) by oxidative demethylation (PubMed:12486230, PubMed:12594517, PubMed:16174769, PubMed:25944111). Has a strong preference for single-stranded DNA (PubMed:12486230, PubMed:12594517, PubMed:16174769, PubMed:20714506). Able to process alkylated m3C within double-stranded regions via its interaction with ASCC3, which promotes DNA unwinding to generate single-stranded substrate needed for ALKBH3 (PubMed:22055184). Can repair exocyclic 3,N4-ethenocytosine adducs in single-stranded DNA (PubMed:25797601). Also acts on RNA (PubMed:12594517, PubMed:16174769, PubMed:26863196, PubMed:26863410, PubMed:16858410). Demethylates N(1)-methyladenosine (m1A) RNA, an epigenetic internal modification of messenger RNAs (mRNAs) highly enriched within 5'-untranslated regions (UTRs) and in the vicinity of start codons (PubMed:26863196, PubMed:26863410). Requires molecular oxygen, alpha-ketoglutarate and iron (PubMed:22055184, PubMed:16858410).

关联

项与 ALKBH3 相关的药物

ALKBH3(HOIST)

靶点

ALKBH3

作用机制

ALKBH3 inhibitors

在研机构

Hoist KK

原研机构-

在研适应症

胰腺癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 ALKBH3 相关的临床结果

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100 项与 ALKBH3 相关的转化医学

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0 项与 ALKBH3 相关的专利（医药）

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132

项与 ALKBH3 相关的文献（医药）

2024-08-01·Journal of Biological Chemistry

Lack of mismatch repair enhances resistance to methylating agents for cells deficient in oxidative demethylation

Article

作者: Lee, Dong-Hyun ; O'Connor, Timothy R ; Itoh, Shunsuke ; Lai, Seigmund Wai Tsuen ; Chen, Shiuan ; Sun, Kelani ; Gutierrez, Roberto ; Battad, Alana ; Shuck, Sarah C ; Chan, Annie Yin S

The human alkylation B (AlkB) homologs, ALKBH2 and ALKBH3, respond to methylation damage to maintain genomic integrity and cellular viability. Both ALKBH2 and ALKBH3 are direct reversal repair enzymes that remove 1-methyladenine (1meA) and 3-methylcytosine (3meC) lesions commonly generated by alkylating chemotherapeutic agents. Thus, the existence of deficiencies in ALKBH proteins can be exploited in synergy with chemotherapy. In this study, we investigated possible interactions between ALKBH2 and ALKBH3 with other proteins that could alter damage response and discovered an interaction with the mismatch repair (MMR) system. To test whether the lack of active MMR impacts ALKBH2 and/or ALKBH3 response to methylating agents, we generated cells deficient in ALKBH2, ALKBH3, or both in addition to Mlh homolog 1 (MLH1), another MMR protein. We found that MLH1^koALKBH3^ko cells showed enhanced resistance toward S_N1- and S_N2-type methylating agents, whereas MLH1^koALKBH2^ko cells were only resistant to S_N1-type methylating agents. Concomitant loss of ALKBH2 and ALKBH3 (ALKBH2^ko3^ko) rendered cells sensitive to S_N1- and S_N2-agents, but the additional loss of MLH1 enhanced resistance to both types of damage. We also showed that ALKBH2^ko3^ko cells have an ATR-dependent arrest at the G₂/M checkpoint, increased apoptotic signaling, and replication fork stress in response to methylation. However, these responses were not observed with the loss of functional MLH1 in MLH1^koALKBH2^ko3^ko cells. Finally, in MLH1^koALKBH2^ko3^ko cells, we observed elevated mutant frequency in untreated and temozolomide treated cells. These results suggest that obtaining a more accurate prognosis of chemotherapeutic outcome requires information on the functionality of ALKBH2, ALKBH3, and MLH1.

2024-08-01·Clinical and Translational Medicine

PUS7‐dependent pseudouridylation of ALKBH3 mRNA inhibits gastric cancer progression

Article

作者: Liu, Wei ; Chang, Yongxia ; Huo, Chunxiao ; Chen, Kanghua ; Zhou, Tianhua ; Li, Ya ; Yang, Feng ; Yang, Bo ; Cui, Yun ; Kuang, Wenjun ; Jin, Hao ; Xie, Shanshan ; Lin, Aifu ; Xu, Zhangqi

AbstractBackgroundRNA pseudouridylation is a critical post‐transcriptional modification that influences gene expression and impacts various biological functions. Despite its significance, the role of mRNA pseudouridylation in cancer remains poorly understood. This study investigates the impact of pseudouridine synthase 7 (PUS7)‐mediated pseudouridylation of Alpha‐ketoglutarate‐dependent Dioxygenase alkB Homolog 3 (ALKBH3) mRNA in gastric cancer.MethodsImmunohistochemistry and Western blotting were used to assess PUS7 protein levels in human gastric cancer tissues. The relationship between PUS7 and gastric cancer progression was examined using 3D colony formation assays and subcutaneous xenograft models. Real‐time quantitative PCR (RT‐qPCR), Western blotting, and polysome profiling assays were conducted to investigate how PUS7 regulates ALKBH3. A locus‐specific pseudouridine (Ψ) detection assay was used to identify Ψ sites on ALKBH3 mRNA.ResultsOur findings indicate a significant reduction of PUS7 in gastric cancer tissues compared to adjacent non‐tumour tissues. Functional analyses reveal that PUS7 inhibits gastric cancer cell proliferation and tumour growth via its catalytic activity. Additionally, PUS7 enhances the translation efficiency of ALKBH3 mRNA by modifying the U696 site with pseudouridine, thereby attenuating tumour growth. Importantly, ALKBH3 functions as a tumour suppressor in gastric cancer, with its expression closely correlated with PUS7 levels in tumour tissues.ConclusionsPUS7‐dependent pseudouridylation of ALKBH3 mRNA enhances its translation, thereby suppressing gastric cancer progression. These findings highlight the potential significance of mRNA pseudouridylation in cancer biology and suggest a therapeutic target for gastric cancer.Highlights

PUS7 enhances the translation efficiency of ALKBH3 through its pseudouridylation activity on ALKBH3 mRNA, thereby inhibiting gastric tumourigenesis.

The expression levels of PUS7 and ALKBH3 are significantly correlated in gastric tumours, which may be potential prognostic predictors and therapeutic targets for patients with gastric cancer.

2024-06-21·Angewandte Chemie International Edition

Small Molecule‐Inducible and Photoactivatable Cellular RNA N1‐Methyladenosine Editing

Article

作者: Niu, Hongxin ; Wang, Hongsheng ; Li, Jiexin ; Xiong, Xiaofeng ; Zhou, Jiawang ; Li, Zigang ; Yang, Xianyuan ; He, Jiaxin ; Asadikaram, Gholamreza ; Lu, Yunqing ; Li, Jian ; Yi, Cheng ; Xie, Guoyou

AbstractN1‐methyladenosine (m1A) modification is one of the most prevalent epigenetic modifications on RNA. Given the vital role of m1A modification in RNA processing such as splicing, stability and translation, developing a precise and controllable m1A editing tool is pivotal for in‐depth investigating the biological functions of m1A. In this study, we developed an abscisic acid (ABA)‐inducible and reversible m1A demethylation tool (termed AI‐dm1A), which targets specific transcripts by combining the chemical proximity‐induction techniques with the CRISPR/dCas13b system and ALKBH3. We successfully employed AI‐dm1A to selectively demethylate the m1A modifications at A8422 of MALAT1 RNA, and this demethylation process could be reversed by removing ABA. Furthermore, we validated its demethylation function on various types of cellular RNAs including mRNA, rRNA and lncRNA. Additionally, we used AI‐dm1A to specifically demethylate m1A on ATP5D mRNA, which promoted ATP5D expression and enhanced the glycolysis activity of tumor cells. Conversely, by replacing the demethylase ALKBH3 with methyltransferase TRMT61A, we also developed a controllable m1A methylation tool, namely AI‐m1A. Finally, we caged ABA by 4,5‐dimethoxy‐2‐nitrobenzyl (DMNB) to achieve light‐inducible m1A methylation or demethylation on specific transcripts. Collectively, our m1A editing tool enables us to flexibly study how m1A modifications on specific transcript influence biological functions and phenotypes.

项与 ALKBH3 相关的新闻（医药）

2024-06-24

·生物探索

Molecular Cancer | 揭示RNA甲基化如何影响肿瘤免疫：从机制到治疗（综述）

引言 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰，在研究领域中引起了广泛关注。它通过调节RNA剪接、翻译、运输和稳定性，对多种生物功能进行调控。值得注意的是，研究表明，RNA甲基化对肿瘤免疫具有显著影响。主要的RNA甲基化类型包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。RNA甲基化参与了肿瘤微环境(TME)的调控。通过影响RNA翻译和稳定性，RNA甲基化通过“写入者”、“擦除者”和“读取者”调节免疫细胞和免疫因子的失调。因此，RNA甲基化在调节肿瘤免疫和介导多种生物行为（包括增殖、侵袭、转移等）中起着关键作用。 6月20日Molecular Cancer发表的综述“The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy”，讨论了几种RNA甲基化的机制和功能，全面概述了它们在肿瘤微环境和免疫细胞中的生物作用和基本机制。通过探讨这些RNA修饰如何介导肿瘤免疫逃逸，还分析了它们在免疫治疗中的潜在应用，为RNA甲基化新靶点的识别和提高癌症免疫治疗效果提供新的见解和策略。 RNA修饰通过对RNA碱基和核糖的化学变化，显著影响基因表达。到目前为止，研究人员已经在各种RNA类别（包括原核生物和真核生物）中鉴定出了超过170种化学修饰。其中，RNA甲基化占所有RNA修饰的60%以上，在转录后基因调控中起着重要作用。主要的RNA甲基化形式包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)，这表明它在塑造基因调控的复杂景观中具有广泛存在和重要意义。RNA甲基化由三类蛋白质介导：“写入者”催化甲基基团的添加；“读取者”识别这些修饰；“擦除者”去除这些修饰，每种蛋白质通过独特的机制发挥作用。这些蛋白质调节多种RNA类型和信号通路，包括mRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、小RNA(sRNA)等。作为一个动态且可逆的过程，RNA甲基化调节着关键的生物过程，如剪接、翻译、运输和RNA稳定性。大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、胃癌(GC)、食道癌(EC)、前列腺癌(PCa)、膀胱癌、卵巢癌、急性髓性白血病(AML)、胰腺癌等，凸显了它在恶性肿瘤中的关键作用。近年来，许多研究强调了RNA甲基化与各种免疫过程之间的密切关联，特别是在肿瘤免疫背景下。此外，调控蛋白的异常表达与致癌活动和增强的转移特性有关。RNA甲基化还在维持肿瘤微环境(TME)的稳态和代谢重编程中起着关键作用，影响免疫细胞的功能。TME由包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子在内的复杂多细胞基质组成。RNA甲基化通过影响癌基因和转移能力，破坏TME的和谐，损害免疫细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3已知维持高水平的糖酵解，并在HCC中诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。这些相互作用展示了RNA甲基化如何将TME和免疫细胞与肿瘤免疫逃逸的机制联系起来。目前，研究人员正在探索可能抑制METTL3和其他RNA甲基化调节因子的潜在抑制剂，希望这些化合物能用于免疫治疗。 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰(post-transcriptional modification)，在基因表达调控中扮演着关键角色。近年来，研究人员发现，RNA甲基化不仅在正常生理过程中重要，而且在肿瘤的发生和发展中也起到关键作用。尤其是它在调控肿瘤免疫和免疫逃逸方面的功能，引起了广泛关注。 RNA甲基化的类型与机制目前已知的RNA甲基化类型超过170种，其中最主要的包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。这些修饰通过特定的蛋白质进行调控：写入者(Writers)：如METTL3和METTL14等，催化甲基基团的添加。擦除者(Erasers)：如FTO和ALKBH5等，去除甲基基团。读取者(Readors)：如YTHDF1和IGF2BP1等，识别并结合甲基化修饰，调控RNA的功能。其中，m6A是最常见的RNA甲基化形式，广泛存在于mRNA、rRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)和小RNA(sRNA)中。m6A甲基化调控着RNA的剪接、翻译、稳定性和运输等关键生物过程。 RNA甲基化的机制以及RNA甲基化如何调控RNA的命运和生物功能（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化的写入者(Writers)：m6A：METTL3和METTL14；m5C：NSUN2；m1A： TRMT10A；m7G：METTL1。 RNA甲基化的擦除者(Erasers)：m6A：FTO和ALKBH5。 RNA甲基化的读取者(Readors)：IGF2BP1/2/3、YTHDF1/2/3、YTHDC1/2/3、YBX1、ALYREF、CBC、eIF4E等蛋白质可以识别并结合RNA上的甲基化修饰。 RNA甲基化对RNA命运的调控：RNA甲基化可以调控mRNA的剪接、导出、稳定性、降解和翻译等生物功能。关键蛋白：METTL3 (methyltransferase-like 3)，FTO (obesity-associated protein)，ALKBH5 (AlkB homolog 5)，TET1/2/3 (ten-eleven translocation proteins 1/2/3)，ALKBH1 (α-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH1) RNA甲基化在肿瘤中的作用大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用。例如，m6A写入者METTL3在肝细胞癌(HCC)中维持高水平的糖酵解，并诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞的极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。 METTL3在HCC中的作用：研究表明，METTL3通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的表达，促进糖酵解进程，从而为肿瘤细胞的增殖提供必要的能量条件。此外，METTL3还通过调控HIF-1α的表达，促进缺氧条件下肿瘤细胞的存活和增殖。 NSUN2在食道癌中的作用：NSUN2通过稳定GRB2的表达，增强癌细胞的增殖和迁移能力。另有研究表明，NSUN2能够通过调控CDKN1A的表达，抑制脂肪生成，表明NSUN2在肿瘤代谢重编程中也起到重要作用。肿瘤微环境(TME)的组成以及RNA甲基化如何通过缺氧、代谢重编程和酸性环境来促进肿瘤免疫逃逸（Credit: Molecular Cancer）肿瘤微环境的组成：肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子。 RNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用：缺氧诱导因子(HIF)通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化来调控免疫抑制性TME的形成，并促进肿瘤免疫逃逸。RNA甲基化调控生物代谢，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，导致免疫细胞功能障碍和酸性环境的形成，从而促进肿瘤发生、血管生成和肿瘤细胞增殖。这些变化进一步加重组织缺氧，促进肿瘤进展。代谢重编程与肿瘤进展：葡萄糖代谢：通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化调控葡萄糖代谢途径，促进肿瘤细胞的糖酵解；脂质代谢：RNA甲基化调控脂质代谢，影响脂肪酸的合成、降解和储存，促进肿瘤细胞的膜结构和能量生成；氨基酸代谢：RNA甲基化调控非必需氨基酸(NEAAs)和必需氨基酸(EAAs)的代谢，影响肿瘤细胞的生长和免疫逃逸。相互作用与协同作用：缺氧、代谢重编程和酸性环境相互作用，共同促进肿瘤免疫逃逸；缺氧环境激活HIF，进一步调控RNA甲基化，促进肿瘤进展；代谢重编程导致酸性环境的形成，影响免疫细胞功能，加剧肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化与肿瘤免疫 RNA甲基化在肿瘤免疫调控中发挥着重要作用。它通过影响肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞和免疫因子的失调，调节肿瘤免疫逃逸机制。主要机制包括：调控免疫细胞功能：RNA甲基化通过调控免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的功能，影响肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3促进巨噬细胞的M1极化，增强其抗肿瘤能力，而FTO则通过抑制NF-κB信号通路，抑制M1和M2巨噬细胞的极化。调控TME稳态：RNA甲基化通过调控糖酵解、脂肪代谢和氨基酸代谢，影响TME的代谢重编程，进而影响肿瘤免疫。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，促进糖酵解进程，为肿瘤细胞的增殖提供条件。调控免疫检查点：RNA甲基化通过调控免疫检查点如PD-1/PD-L1的表达，影响肿瘤免疫逃逸。研究表明，m6A读取者YTHDF1在DCs中上调MHC-II的表达，增强抗原呈递能力，从而增强免疫反应。 RNA甲基化如何参与肿瘤微环境(TME)的代谢重编程，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化在代谢重编程中的作用：RNA甲基化调控与糖酵解相关基因（如GLUT1、Gys2、HDGF）和信号通路（如PI3K-AKT、mTORC1、MAPK、Wnt-β catenin、Hedgehog、NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3、cGAS/STING）的表达，通过这些调节因子（如METTL1、METTL3、METTL14、NOP2、NSUN2、FTO、ALKBH3、IGF2BP3、YTHDC1）增强Warburg效应。葡萄糖代谢：m6A、m5C和m7G甲基化通过调控糖酵解相关基因和信号通路，促进葡萄糖代谢。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，增强糖酵解进程。脂质代谢：m6A和m5C甲基化加速脂质积累。具体而言，m6A和m5C甲基化调控脂质代谢相关基因（如ACLY和SCD1）的表达，促进脂肪酸的合成和储存。氨基酸代谢：m6A、m5C和m7G甲基化调控谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸和赖氨酸的代谢。例如，BCAT1（支链氨基酸转氨酶1）在AML中通过重编程BCAA代谢促进癌症发生。代谢重编程的影响：这些甲基化修饰影响肿瘤细胞的免疫原性、增殖、免疫逃逸以及肿瘤进展。例如，m6A读取者IGF2BP3通过稳定PRMT1 mRNA，调控蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）的表达，从而影响肿瘤细胞的功能。 YTHDF1在DCs中的作用：通过敲除YTHDF1基因，研究人员发现DCs中的MHC-II表达显著增加，IL-12的分泌也有所增强，从而提升了适应性免疫反应。 METTL3在MDSCs中的作用：研究发现，敲除METTL3基因能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。 FTO在肿瘤中的作用：FTO抑制剂能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 RNA甲基化如何在肿瘤微环境(TME)中调控免疫细胞的生物功能，包括免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡（Credit: Molecular Cancer）免疫细胞的分化和发育：RNA甲基化在免疫细胞的分化和发育中起重要作用。例如，m6A和m5C甲基化调控CD8+ T细胞的浸润和活化，并介导其功能障碍。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化：RNA甲基化促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M1型或M2型巨噬细胞的极化；TAMs的M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则具有促肿瘤作用。树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润：RNA甲基化调控树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润。例如，m6A甲基化通过调控DCs的抗原呈递能力，影响免疫反应。 T细胞的分化和发育：RNA甲基化在T细胞的分化和发育中起重要作用。m1A和m7G甲基化参与CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的活化、浸润和增殖，但这些过程中m1A和m7G的具体调控机制尚需进一步研究。 RNA甲基化在肿瘤免疫反应和逃逸中的作用：RNA甲基化通过影响免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡，调控肿瘤免疫反应和逃逸。例如，m6A和m5C甲基化通过抑制CD8+ T细胞的浸润和活化，介导其功能障碍，从而促进肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化在免疫治疗中的潜力随着对RNA甲基化在肿瘤免疫调控中作用的深入研究，研究人员开始探索其在免疫治疗中的应用潜力。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。靶向METTL3：研究发现，抑制METTL3的表达能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。靶向METTL3的抑制剂有望成为一种新的免疫治疗手段。靶向FTO：FTO作为一种去甲基酶，其抑制剂已被证明能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。靶向YTHDF1：抑制YTHDF1的表达能够增强树突状细胞的抗原呈递能力，从而增强免疫反应。研究表明，YTHDF1抑制剂有望提高癌症患者对免疫治疗的响应率。 RNA甲基化如何通过其调控因子调节免疫检查点的表达，并且在急性髓性白血病(AML)中，几种小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法的应用（Credit: Molecular Cancer）共抑制性受体-配体复合物：包括PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80、VISTA等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递负性信号，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。共刺激性受体-配体复合物：包括CD40/CD40L、ICOS/ICOSL等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递正性信号，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。 RNA甲基化调控免疫检查点的机制：m6A和m5C甲基化通过调控免疫检查点的表达、翻译和稳定性，影响其对免疫治疗的敏感性。例如，免疫检查点PD-1、CTLA-4、ICOS、VISTA和CD40L通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，触发T细胞反应的负性或正性信号。 RNA甲基化的调控因子：参与调控免疫检查点的RNA甲基化调控因子包括METTL3、ALKBH5、FTO和METTL16等。这些调控因子通过调节m6A和m5C甲基化，影响免疫检查点的功能。小分子抑制剂的应用：针对METTL3和FTO的几种小分子抑制剂，包括STM2457、Alk-04、FB23-2和Dac51等，可以抑制m6A甲基化过程，并应用于AML的治疗。这些小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法，有望提高AML患者的治疗效果。 RNA甲基化在肿瘤免疫中的作用及其在免疫治疗中的潜力正逐渐被揭示。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。未来的研究需要进一步探索RNA甲基化在肿瘤免疫中的具体机制，并开发更多的RNA甲基化调控剂，以期在临床上取得突破。参考文献 Li Y, Jin H, Li Q, Shi L, Mao Y, Zhao L. The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 20;23(1):130. doi: 10.1186/s12943-024-02041-8. PMID: 38902779; PMCID: PMC11188252. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02041-8 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

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2024-01-01

·生物探索

NAR | 上海交通大学柴佩韦/范先群/贾仁兵发现ALKBH3促进肿瘤进展的潜在机理

尽管N¹-甲基腺苷(m¹A)RNA修饰是RNA代谢的重要调节因子，但m¹A修饰在肿瘤发生中的作用仍不清楚。2023年12月1日，上海交通大学柴佩韦、范先群及贾仁兵共同通讯在Nucleic Acids Research上在线发表题为“Histone lactylation-boosted ALKBH3 potentiates tumor progression and diminished promyelocytic leukemia protein nuclear condensates by m¹A demethylation of SP100A”的研究论文，该研究发现组蛋白乳糖化通过去除SP100A的m¹A甲基化，增强ALKBH3的表达，同时减弱肿瘤抑制性早幼粒细胞白血病蛋白(promyelocytic leukemia protein，PML)凝聚体的形成，促进癌症的恶性转化。首先，ALKBH3在高风险的眼部黑色素瘤中由于组蛋白乳糖基化水平过高而特异性上调，即m¹A低甲基化状态。此外，多组学分析方法随后确定了PML小体的核心成分SP100A作为ALKBH3的下游候选靶标。在治疗方面，ALKBH3的沉默在体外和体内都对黑色素瘤表现出有效的治疗效果，并且可以被SP100A的敲除所逆转。在机制上，该研究发现YTHDF1负责识别m¹A甲基化的SP100A转录本，从而增加其RNA稳定性和翻译效率。总之，该研究初步证明了m¹A修饰是肿瘤抑制基因表达所必需的，扩展了目前对m¹A在肿瘤进展中动态功能的理解。此外，乳糖基化驱动的ALKBH3对于PML核凝聚体的形成至关重要，这为理解m¹A修饰、代谢重编程和相分离事件架起了桥梁。RNA修饰由多种酶修饰或去除，这些修饰在基本的分子机制中发挥作用。N¹-甲基腺苷(m¹A)RNA修饰的精确时空调控对于表观基因组稳态至关重要。重要的是，m¹A RNA甲基化阻断了Watson-Crick界面，从而影响RNA二级结构和蛋白质-RNA相互作用，这在tRNA，rRNA，mRNA和线粒体RNA中观察到。m¹A动态甲基化由甲基转移酶(TRMT6、TRMT61A、TRMT61B和TRMT10C)、去甲基化酶(ALKBH1和ALKBH3)和RNA结合蛋白(YTHDFs)介导。迄今为止，越来越多的证据表明，m¹A动态甲基化在基因表达、RNA稳定性和翻译效率等生物学过程中起着至关重要的作用。例如，ALKBH3介导的m¹A去甲基化对于Aurora A的表达是必需的，它调节哺乳动物细胞中的纤毛发生。值得注意的是，m¹A甲基化参与多种癌症的发生，包括胃肠道癌、口腔鳞状细胞癌、宫颈癌和霍奇金淋巴瘤。此外，异常的m¹A甲基化引发了一些致癌事件，包括代谢重编程、胶原蛋白的产生和tRNA来源的小RNA的产生。值得注意的是，m¹A去甲基化酶ALKBH3的表达增加在许多癌症中经常被观察到，并加速了恶性增殖和侵袭。值得注意的是，几项全基因组筛选研究已经证明了具有超过500个显著的m¹A结合位点；然而，这些m¹A甲基化修饰在肿瘤发生中的潜在功能仍然知之甚少。文章模式图（图源自Nucleic Acids Research）眼部黑色素瘤包括结膜黑色素瘤(CoM)和葡萄膜黑色素瘤(UM)，是最常见和最危及生命的眼部恶性肿瘤，对普通化疗耐药。对于CoM、BRAF和NRAS的功能获得性突变已被确定为驱动致癌事件。大多数UM患者存在G蛋白α亚基Q(GNAQ)和G蛋白α亚基11(GNA11)的激活突变。此外，一些表观遗传学异常参与了眼部黑色素瘤的发病机制，包括异常的组蛋白修饰、m6A修饰和3D染色体构象。例如，ALKBH5介导的m6A去甲基化抑制组氨酸三联体核苷酸结合蛋白2(HINT2)的翻译，从而促进眼部黑色素瘤细胞的恶性增殖和转移。然而，m¹A修饰在眼部黑色素瘤发生中的作用机制仍不清楚。基于此，该研究首次揭示了在眼部黑色素瘤中，全局性m¹A修饰特异性降低，这归因于组蛋白乳糖化增加了ALKBH3的表达。此外，研究人员还进行了全基因组蛋白质组学分析、转录组筛选和m¹A甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)，发现ALKBH3可以去除SP100A上的m¹A修饰并抑制其表达。重要的是，ALKBH3的沉默在体外和体内都对黑色素瘤表现出良好的治疗效果，并且这些效果随着SP100A的敲除而减弱。此外，YTHDF1负责识别SP100A的m¹A修饰，从而增强其RNA稳定性和翻译效率。总的来说，该结果表明ALKBH3依赖的m¹A去甲基化对于PML核体的形成至关重要，从而提供了一种新的治疗策略，其中"靶向m¹A重编程策略"对于肿瘤治疗是有效的。参考文献:Gu X, Zhuang A, Yu J, et al. Histone lactylation-boosted ALKBH3 potentiates tumor progression and diminished promyelocytic leukemia protein nuclear condensates by m¹A demethylation of SP100A. Nucleic Acids Res. 2023 Dec 20:gkad1193. doi: 10.1093/nar/gkad1193. Epub ahead of print. PMID: 38118002.责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~

信使RNA临床结果基因疗法

2023-12-27

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最新进展！上海交通大学研究发现促进肿瘤进展的潜在机理

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：尽管 N1-甲基腺苷（m1A）RNA 修饰是 RNA 代谢的重要调节因子，但 m1A修饰在致癌中的作用仍然是个谜。 12月20日，上海交通大学柴佩韦、范先群及贾仁兵共同通讯在Nucleic Acids Research 上在线发表题为“Histone lactylation-boosted ALKBH3 potentiates tumor progression and diminished promyelocytic leukemia protein nuclear condensates by m1A demethylation of SP100A”的研究论文，该研究结果表明， ALKBH3依赖性的m1A去甲基化对于PML核体的形成至关重要，从而提供了一种新的治疗策略，其中“靶向m1A重编程策略”对肿瘤治疗是有效的。 https://doi.org/10.1093/nar/gkad1193 研究背景 01 RNA修饰被多种酶修饰或去除，这些修饰在基本的分子机制中发挥作用。N1-甲基腺苷（m1A） RNA 修饰的精确时间和空间调控对于表观基因组稳态至关重要。重要的是，m1A RNA 甲基化阻断了 Watson-Crick 界面，从而影响了 RNA 二级结构和蛋白质-RNA 相互作用，这在 tRNA、rRNA、mRNA 和线粒体 RNA 中观察到。动态 m1A 甲基化由甲基转移酶（写入器：TRMT6、TRMT61A、TRMT61B 和 TRMT10C）、去甲基化酶（橡皮擦：ALKBH1 和 ALKBH3）和 RNA 结合蛋白（读取器：YTHDF）介导。迄今为止，新出现的证据表明，动态 m1A 甲基化在生物过程中起着至关重要的作用，包括基因表达、RNA 稳定性和翻译功效。例如，ALKBH3介导的m1A去甲基化对于Aurora A表达至关重要，Aurora A调节哺乳动物细胞中的纤毛生成。值得注意的是，m1A甲基化参与多种癌症的致癌作用，包括胃肠道癌、口腔鳞状细胞癌、宫颈癌和霍奇金淋巴瘤。此外，异常的m1A甲基化会触发多种致癌事件，包括代谢重编程、胶原蛋白产生和tRNA衍生小RNA的产生。值得注意的是，m1A 去甲基化酶 ALKBH3 的表达增加在许多癌症中经常观察到，并加速恶性增殖和侵袭。值得注意的是，几项全基因组筛选研究已经证明了超过 ∼500 个显著的 m1A 结合位点;然而，这些m1A甲基化修饰在致癌作用中的潜在功能仍然知之甚少。研究进展 02 为了探索 ALKBH3 的致癌功能，我们使用两个单独的 shRNA 沉默 ALKBH3 表达（图 2A 和 B）。一致地，在ALKBH3缺陷细胞中观察到m1A水平显著增加（图2C）。此外，ALKBH3沉默导致所有测试的眼部黑色素瘤细胞的细胞生长（图2D）和集落形成能力（图2E和F）显著减弱。此外，敲低ALKBH3导致迁移能力降低，如Transwell测定所证明的那样（图2G和H）。这些数据支持这样一个事实，即 ALKBH3 是眼部黑色素瘤体外恶性增殖和转移的必要致癌因子。为了评估它们在体内的肿瘤形成能力，我们将对照和ALKBH3沉默的92.1黑色素瘤细胞（荧光素酶标记）注射到裸鼠中，并在原位异种移植模型中监测肿瘤生长。生物发光成像显示，ALKBH3缺陷的眼部黑色素瘤细胞的信号强度弱于对照细胞（图2I）。此外，ALKBH3沉默组中异种移植物的平均重量下降了约80%（图2J）。综上所述，这些实验表明， ALKBH3在眼部黑色素瘤的体外和体内肿瘤发生中起致癌作用。 ALKBH3 在体外和体内加速眼部黑色素瘤的肿瘤发生研究结论 03 本研究，我们发现组蛋白乳酸化通过去除SP100A的m1A甲基化，增强ALKBH3表达，同时减弱肿瘤抑制性早幼粒细胞白血病蛋白（PML）凝聚物的形成，促进癌症的恶性转化。首先，由于组蛋白乳酸化水平过高，ALKBH3 在高危眼部黑色素瘤中特异性上调，指的是 m1A 低甲基化状态。此外，多组学分析随后确定 PML 小体的核心成分 SP100A 是 ALKBH3 的下游候选靶点。在治疗上，ALKBH3 的沉默在体外和体内均对黑色素瘤表现出有效的治疗效果，这可以通过 SP100A 的耗竭来逆转。从机制上讲，我们发现 YTHDF1 负责识别 m1A 甲基化的 SP100A 转录本，从而提高其 RNA 稳定性和翻译功效。总而言之，我们最初证明了m1A修饰是肿瘤抑制基因表达所必需的，扩展了目前对肿瘤进展过程中动态m1A功能的理解。此外，我们的结果表明，乳酸化驱动的 ALKBH3 对于 PML 核凝合物的形成至关重要，这架架我们对 m1A 修饰、代谢重编程和相分离事件的知识桥梁。参考资料： https://doi.org/10.1093/nar/gkad1193 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

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