更新于：2024-09-27

CD19 x ITGAX

更新于：2024-09-27

基本信息

关联

项与 CD19 x ITGAX 相关的药物

CD19/CD11c bi-specific mAbs ( National Jewish Health )

靶点

CD19 x ITGAX

作用机制

CD19抑制剂 [+1]

在研机构

National Jewish Health, Inc.

原研机构

National Jewish Health, Inc.

在研适应症

自身免疫性疾病

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期-

100 项与 CD19 x ITGAX 相关的临床结果

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100 项与 CD19 x ITGAX 相关的转化医学

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0 项与 CD19 x ITGAX 相关的专利（医药）

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377

项与 CD19 x ITGAX 相关的文献（医药）

2024-09-01·JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY

Exploring the causal role of immune cells in vascular dementia: A bidirectional mendelian randomization study

Article

作者: Miao, Lina ; Wang, Xie ; Liu, Longtao ; Liu, Hongxi ; Liang, Xiao ; Chi, Xiansu ; Zhang, Yunling ; Chang, Ze ; Han, Zhenyun ; Hu, Yuli ; Chen, Hong

BACKGROUND:

The aim of this study was to explore the causal association between immune cells and VaD based on a two-sample bidirectional Mendelian randomization study.

METHODS:

Bidirectional two-sample MR analyses based on pooled datasets from publicly available genome-wide association studies were performed using inverse variance weighted (IVW), weighted median (WE), and MR-Egger regressions to evaluate the causal relationships between immune cells and vascular dementia. Heterogeneity was assessed using Cochran's Q statistic. The reliability of the MR analysis results was verified by using the MR-PRESSO method for outlier detection, the MR-Egger method for horizontal multivariate analysis, and the leave-one-out method for sensitivity analysis.

RESULTS:

Specifically, 27 immunophenotypes were associated with VaD pathogenesis, including Sw mem %lymphocyte (P = 0.043), CD38 on CD20- (P = 0.039), CD11c⁺ monocyte AC (P = 0.024), DC AC (P = 0.002), CCR2 on CD62L⁺ myeloid DC (P = 0.039), Resting Treg %CD4 (P = 0.042), Activated & resting Treg %CD4⁺ (P = 0.038), CD28⁺ CD45RA^- CD8br %CD8br (P = 0.047), NK %CD3^- lymphocyte (P = 0.042), CD45 on B cell (P = 0.029), FSC-A on NKT (P = 0.033), CD45 on CD33br HLA DR⁺ CD14^- (P = 0.039) were significantly correlated with increased VaD risk. Additionally, four immune phenotypes, namely, CD19 on CD20^-, Resting Treg %CD4, Activated & resting Treg %CD4⁺, and CD11c⁺ monocyte AC, showed bidirectional effects on VaD.

CONCLUSIONS:

MR analysis revealed potential causal relationships between certain immune cells and VaD. Our preliminary exploration through immune cell infiltration analysis highlights the significant value of immune cells in VaD. Therefore, this study may provide a new perspective for the prevention and treatment of VaD.

2024-07-12·Clinical and experimental immunology

Targeting T-bet expressing B cells for therapeutic interventions in autoimmunity

Review

作者: Dimitroulas, Theodoros ; Garyfallos, Alexandros ; Lamprinou, Malamatenia ; Sachinidis, Athanasios

Summary:

Apart from serving as a Th1 lineage commitment regulator, transcription factor T-bet is also expressed in other immune cell types and thus orchestrates their functions. In case of B cells, more specifically, T-bet is responsible for their isotype switching to specific IgG sub-classes (IgG2a/c in mice and IgG1/3 in humans). In various autoimmune disorders, such as systemic lupus erythematosus and/or rheumatoid arthritis, subsets of T-bet expressing B cells, known as age-associated B cells (CD19+CD11c+CD21−T-bet+) and/or double-negative B cells (CD19+IgD−CD27−T-bet+), display an expansion and seem to drive disease pathogenesis. According to data, mostly derived from mice models of autoimmunity, the targeting of these specific B-cell populations is capable of ameliorating the general health status of the autoimmune subjects. Here, in this review article, we present a variety of therapeutic approaches for both mice and humans, suffering from an autoimmune disease, and we discuss the effects of each approach on T-bet+ B cells. In general, we highlight the importance of specifically targeting T-bet+ B cells for therapeutic interventions in autoimmunity.

2024-07-01·Lupus

Upregulation of PD-1 and its ligands and expansion of T peripheral helper cells in the nephritic kidneys of lupus-prone BXSB-Yaa mice

Article

作者: Okamoto, Yuko ; Harigai, Masayoshi ; Moriyama, Rina ; Katsumata, Yasuhiro

Objective:

This study aimed to investigate the role of the programmed cell death protein 1 (PD-1) pathway and T peripheral helper (Tph) cells in the pathogenesis of lupus nephritis using lupus-prone BXSB- Yaa mice.

Methods:

Male BXSB- Yaa mice and age-matched male C57BL/6 mice were used. The expression of PD-1 and its ligands (programmed cell death 1 ligand-1, PD-L1 and programmed cell death 1 ligand-2, PD-L2) and the phenotypes of kidney-derived cells and splenocytes expressing these molecules were analyzed by immunofluorescence and flow cytometry.

Results:

Nephritis spontaneously developed in 16-week-old but not in 8-week-old BXSB- Yaa or C57BL/6 mice. PD-1 was expressed on CD4+ mononuclear cells (MNCs) that infiltrated the glomeruli of 16-week-old BXSB- Yaa mice. The frequency of CD4+PD-1+CXCR5−ICOS+ kidney-derived Tph cells was higher in 16-week-old than in 8-week-old BXSB- Yaa and C57BL/6 mice, whereas the frequency of CD4+PD-1+CXCR5+ICOS+ kidney-derived T follicular helper (Tfh) cells was not significantly different between the mice. PD-L1 was constitutively expressed in the renal tubules. PD-L2 was expressed in the glomeruli of 16-week-old BXSB- Yaa mice. The frequency of PD-L1highCD11c+CD3−CD19- and PD-L2+CD11c+CD3−CD19- kidney-derived MNCs in 16-week-old BXSB- Yaa mice was significantly higher than that of the control mice. The percentage of kidney-derived Tph cells but not Tfh cells was correlated with the urinary protein levels in the nephritic mice.

Conclusion:

The results of this study suggest that kidney-infiltrating PD-1+ Tph cells expanded concomitantly with the upregulation of PD-L1 and PD-L2 in the kidneys and the progression of lupus nephritis.

项与 CD19 x ITGAX 相关的新闻（医药）

2024-01-10

·佰傲谷BioValley

衰老/自身免疫相关B细胞

衰老/自身免疫相关B细胞(Age/autoimmunity-associated B cells,ABCs)是一种随年龄增加而扩增的B细胞亚群(在部分疾病中与年龄无关)，2011年首次在小鼠中被发现可能是自身免疫疾病的潜在驱动因素。其特征为表达传统上与T细胞相关的转录因子T-bet (Tbx21)，表面标志物为CD21lowT-bet+CD11c+。目前认为ABC亚群存在异质性，但各异质性亚群的具体特征尚没有很好的归纳。ABC的来源ABC可能通过多种途径产生，这取决于它们在体内遇到的信号和背景。脾滤泡区和边缘区的B细胞可能是ABCs的祖细胞。ABC的分化可以通过先天信号和适应性信号的组合来调节。在Tfh细胞中，TLR7参与随后的IFN-γ和/或IL-21暴露是ABC分化所必需的。J.of Allergy and Clinical Immunology小鼠中，在适当的条件下，ABC可以由FOB细胞而非衰老B细胞产生。在病毒感染环境中，ABC可以独立于GC的形成而发展，并表现出不同的表型和转录特征。但在免疫应答的早期阶段，ABC会表达与GC相关的表面标志，如CD95和花生凝集素(PNA)。体内实验中，无论是缺乏MHC-II的FOB细胞，还是缺乏CD40的FOB细胞，都不能产生ABCs，这表明ABCs的产生需要同源T细胞的帮助。但矛盾的是，体外实验中可以在无CD40配体的情况下产生ABCs。T细胞和ABC的关系除了产生需要T细胞的帮助，ABCs在许多IEI、自身免疫性疾病和慢性感染中的扩增也是依赖于T细胞的。ABCs和T细胞在炎症部位的相互影响表现包括：循环T滤泡辅助(Tfh)记忆T细胞数量与CD21low B细胞大致相关。在T-bet+ B细胞亚群中，T-bet的表达水平存在异质性，这与B细胞的表型差异有关。例如，B细胞中T-bet水平的增加与CD21及CXCR5表达降低、CD11c及FCRL5表达增加相关。CD4+ T细胞来源的CD40/CD40L、IL-21和IL-12/IFN-γ信号以及BCR信号对人类CD21lowT-bet+ B细胞的发育至关重要。Th1细胞的扩增与外周血和淋巴结中IFN-γ产量的增加以及CD21lowT-bet+ B细胞的积累有关。其具体机制以肺部炎症为例：J.of Allergy and Clinical Immunology由于所有T-bet+ B细胞都趋化因子受体CXCR3，因此各类产生CXCL9、CXCL10和CXCL11的炎症组织中均可长期存在ABCs。在抗原提呈过程中，表达CXCR3的Th1细胞通过CD40L/CD40和分泌IL-21和IFN-γ及B细胞相互作用，诱导产生ABCs。表现为CD21表达降低，T-bet和CXCR3上调。同时，ABCs也分泌IFN-γ，促进Th1细胞扩增。CXCL9、CXCL10和CXCL11与CXCR3受体结合，进一步促进ABCs和表达CXCR3的Th1细胞向靶组织迁移。ABC和Th1细胞在靶组织中协同刺激，再次引起下一次作用循环。ABC在炎症性自免病中的表现以炎症性关节炎为例：类风湿性关节炎患者的外周血和滑膜组织中都存在ABC的扩张。Frontiers in Immunology,volume14,1664-3224,2023.在RA中，ABCs分泌自身反应性抗体促进自身免疫性疾病，分泌炎症细胞因子TFN-α、IL-17和IL-21促进炎症。但同时还会分泌抗炎细胞因子IL-4和IL-10，但作用未知。ABCs还可作为抗原提呈细胞，促进CD4+T细胞分泌IFN-γ，增强Th17极化，促进Th1细胞的浸润。GC B细胞的抗原特异性GC反应和抗体亲和力成熟同样受到ABCs的影响。在炎症性关节炎的部位，FLS分泌趋化因子，促进ABC迁移到炎症关节，形成ABCs-FLS相互作用，进一步诱导FLS激活，增加炎性细胞因子和金属蛋白酶的产生。可能的应用：2022年7月的一篇文献报道了一名患有T-bet缺陷但健康的个体。虽然缺乏CD21lowCD11c+ B细胞，不过其体液免疫保持基本正常。这说话人体内T-bet靶点对于长寿命的保护性体液免疫在很大程度上是多余的，但对于人类CD11c B细胞亚群的发展至关重要。Sci Immunol. 2022 Jul 22;7(73):eabq3277.因此，针对性减少T-bet的干预可能比CD20或CD19抗体能更具针对性地清除B细胞，并且可能在不阻断正常保护性体液反应的情况下减轻免疫功能障碍。参考文献：1.Andrew Long, Anatole Kleiner, R. John Looney,Immune dysregulation,Journal of Allergy and Clinical Immunology,Volume 151, Issue 1,2023,Pages 70-80,ISSN 0091-6749,https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.11.001.2.Swati Phalke, Philippa Marrack.Age (autoimmunity) associated B cells (ABCs) and their relatives,Current Opinion in Immunology,Volume 55,2018,Pages75-80,ISSN0952-7915.doi.org/10.1016/j.coi.2018.09.007.3.Li Zhen-yu, Cai Ming-Long, Qin Yi, Chen Zhu.Age/autoimmunity-associated B cells in inflammatory arthritis: An emerging therapeutic target.Frontiers in Immunology,volume14,1664-3224,2023.10.3389/fimmu.2023.1103307, 4.Yang R, Avery DT, Jackson KJL. Human T-bet governs the generation of a distinct subset of CD11chighCD21low B cells. Sci Immunol. 2022 Jul 22;7(73):eabq3277. doi: 10.1126/sciimmunol.abq3277. Epub 2022 Jul 22. PMID: 35867801; PMCID: PMC9413977.········

细胞疗法

2023-07-22

·生物制药小编

癌细胞“弃恶从善”

细胞可塑性这一概念于1958年由Briggs和King提出，他们证明了终末分化体细胞可被重编程为其他谱谱系。在这领域最先成功、获得最大成就的是山中伸弥（Shinya Yamanaka）。2006年，他用KLF4、Oct3/4、SOX2、c-Myc将小鼠成纤维细胞重编程为多能干细胞（iPSC），这一突破性研究也荣获2012诺贝尔生理学/医学奖，这4种转录因子（TF）随后也被命名为“山中因子”。肿瘤细胞重编程肿瘤细胞同样具有可逆可塑性，从本质上来说耐药性就是因此发生。而再次重编程肿瘤细胞是解决耐药的重要方向。不过人们不满足这一点，也尝试多种将肿瘤细胞进行良性转化，包括TF、小分子、microRNA（miRNA）、外泌体。癌细胞系重编程细胞黑色素瘤KLF4, Oct-3/4, c-Myc多能癌细胞（CSC）胰腺癌C/EBPαCSC肝细胞癌SOX2, c-MycCSSB细胞淋巴瘤白血病C/EBPα巨噬细胞样细胞乳腺癌TGFβ, Trametinib脂肪细胞胚胎干细胞外泌体多能胚胎干细胞皮肤癌miRNA-302s多能胚胎干细胞结直肠癌胚胎干细胞外泌体多能胚胎样干细胞转录因子比较靠谱想要将肿瘤细胞重编程为良性、或免疫功能性细胞，这涉及改变肿瘤细胞谱系，而从机制上来看使用TF比较靠谱。今年5月4日《Cancer Discover》发表的一篇文章中，来自美国斯坦福大学的Ravindra Majeti教授团队通过慢病毒将转录因子C/EBPα和PU.1转导到小鼠白血病细胞系中，生成了肿瘤重编程APC（TR-APC）。这类细胞失去了B细胞表型，获得了髓系表型，并能够提呈肿瘤相关抗原，激活CD4+/CD8+T细胞。随后在人类标本中，也将急性淋巴细胞白血病细胞（CD34+CD19+B-ALL）转化TR-APC，髓系基因（SPI、ITGAX、CEBPA9）和抗原提呈相关基因表达上调，B-ALL基因CD34表达下调。共培养后可促进自体T细胞活化。Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185. 7月7日，来自瑞典德隆大学的Carlos-Filipe Pereira教授研究团队发表在《Science Immunology》研究文章中进行了多种实体瘤细胞系重编程。他们将转录因子BATF3（PIB）转导到多种人体实体瘤细胞系后，使多种细胞中产生了CD45+HLA-DR+细胞群，并表达cDC1细胞标志物，以及表现出DC样形态。Sci. Immunol.8,eadd4817(2023).重编程产生cDC1样细胞免疫原性增加、共刺激分子表达升高，并能够吞噬并递呈肿瘤相关抗原（TAA）来激活CD8+T细胞；这类细胞还能产生IL-12p70、IL-29、CXCL10、TNFα多种促炎细胞因子，具有免疫功能性。在植回小鼠体内后，重编程cDC1触发了抗肿瘤免疫反应，改善了ICI疗效。Sci. Immunol.8,eadd4817(2023).随后他们还成功对患者的原始肿瘤细胞进行了重编程，同样使之获得了APC表型和功能。通过RNA-seq，他们发现重编程APC细胞增殖能力降低、有丝分裂停滞，细胞周期相关基因表达下调，似乎产生了”一次性“APC细胞，使不可控的增殖风险大大降低。这类APC细胞免疫原性增强的同时促癌性减弱，并且不需要PIB持续性表达，并且在注射到小鼠中，5个月内小鼠全部存活（而对照组全部形成肿瘤死亡），都证明了具有很高的安全性。Sci. Immunol.8,eadd4817(2023).但也需要慎重利用转录因子将肿瘤细胞重编程为良性细胞的想法非常美好，也在小鼠中观察到了积极的结果，但真正转化到临床上还面临着很多的困难。首先肿瘤细胞重编程转化率难控，最低甚至未达到0.2%，由此带来的致瘤安全隐患就是最主要的问题。而且递送过程中还需要考虑如何要提高稳定性、降低脱靶效应，这些方面也有诸多限制。癌症发生、发展过程包括众多突变、表观遗传改变，是一个非常复杂的调控网络，而TF只是网络中的一个节点，即使是TF组合也很难达到较好的预期水平。小结总的来说，重编程肿瘤细胞想法的很美好，临床前试验也看到了希望。但重编程是一个复杂、渐进、难控的过程，想要通过TF进行重编程需要综合更多机制来确保稳定性。参考资料Olga Zimmermannova et al.Restoring tumor immunogenicity with dendritic cell reprogramming.Sci. Immunol.8,eadd4817(2023).Linde MH et al. Reprogramming Cancer into Antigen-Presenting Cells as a Novel Immunotherapy. Cancer Discov. 2023 May 4;13(5):1164-1185.Gong, L., Yan, Q., Zhang, Y. et al. Cancer cell reprogramming: a promising therapy converting malignancy to benignity. Cancer Commun 39, 48 (2019).Loh YH et al. The Oct4 and Nanog transcription network regulates pluripotency in mouse embryonic stem cells. Nat Genet. 2006;38(4):431–40.Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76.

申请上市临床研究

2023-06-11

·佰傲谷BioValley

免疫衰老中T、B细胞特征与疫苗反应

2023年5月31日，FDA批准辉瑞（PEE.US）呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗可用于老年人接种，辉瑞表示2023年第三季度流行季之前可上市。RSV在老年人群中重症风险更高，虽然从这个角度来看针对老年人的疫苗策略非常重要，但除RSV外，衰老对于任何疫苗效果的影响都是不可忽视的问题。免疫衰老影响疫苗最终结果衰老会导致免疫系统功能减弱，称为免疫衰老。对疫苗的影响从最终结果来看，表现为特异性抗体滴度降低、可测量特异性抗体时间缩短、抗体反应质量和亲和力减弱。多种老年人疫苗接种的目的是增强先前效果或感染后的免疫记忆，有多项研究表示，虽然疫苗在一定程度上减轻了疾病负担，但多种病原体引起的再次感染在老年人群中仍非常普遍，”免疫回忆“无效。免疫衰老损害疫苗的机制从整个免疫系统来看，体液/细胞免疫功能受损是疫苗反应减弱的重要原因。T细胞T细胞功能障碍并非单纯基于无法响应抗原刺激，而是细胞亚群、疫苗反应各步骤改变多种因素相结合引起。功能障碍阶段衰老特征疫苗反应T与抗原相互作用特异性T总数降低；幼稚TCR多样性降低；与DC互作功能受损；刺激淋巴结功能故障。Teff、Tem生成减少；Tfh生成减少。激活、扩增TCR信号减弱；幼稚T分化障碍；细胞衰老。T细胞扩增水平降低；Teff、Tem细胞反应功能改变。分化Teff表型增加，Tem、Tfh表型减少；幼稚T细胞变向Th9（分泌IL-9/10，效应亚群）。Tem、Tfh生成减少，功能改变。效应功能细胞因子生成能力减弱；Tfh介导的GC反应、T细胞的辅助功能减弱。Teff效应功能降低。免疫记忆稳态TEMRA频率增加；Tem代谢功能改变；Tem CD39表达增加。Tem存活率降低；T细胞免疫回忆能力减弱。表现为幼稚T细胞发育受损、效应T（Teff）功能改变、长期的免疫记忆形成减弱。衰老 → 胸腺退化 → 幼稚T细胞数量减少持续抗原刺激 → 记忆T细胞扩增幼稚/记忆T细胞比例增加，导致T细胞库整体收缩，更少的CD4+T细胞可被激活来响应免疫反应，并且CD4+T对B细胞的辅助功能受损，导致抗原特异性B细胞扩增、分化能力减弱。而且虽然有记忆T细胞扩增，但这类亚群会随时间定量损失。而且T细胞抗原递呈、共刺激信号传导受损，免疫抑制分子（IL-10、PD-1）表达增加、IL-2产生减少，都促进Tfh向Tfr表型分化，对疫苗接种后LN中免疫过程造成不利影响。同时，衰老还导致免疫突触形成障碍、TCR下游的ERK信号受损，降低了TCR介导的转录因子NF-κB、细胞因子IL-1、激活标记CD69的表达水平，最终影响效应功能。B细胞生发中心（GC）中，浆细胞形成障碍是疫苗反应受损的重要原因。功能障碍阶段衰老特征疫苗反应活化CD19+B细胞数量降低、骨髓（BM）生成减少。BCR库受损，对新抗原反应受限。分化B细胞Blim-1（诱导浆细胞分化）表达水平降低。浆细胞生成减少。效应功能浆细胞抗体分泌减少。疫苗特异性抗体水平降低。GC反应Tfh介导的活化、分化减弱；B细胞AID（介导类别转换重组、BCR体细胞超突变）表达减少。抗体亲和力、功能减弱。免疫记忆稳态ABC频率增加（CD11c+Tbet+CD21-）。B细胞免疫回忆能力减弱。B细胞数量减少的原因之一是祖B细胞（pro-B）对IL-7的反应降低。同时，BM内浆细胞积累，通过分泌IL-1、TNFα等炎症信号进一步诱导造血干细胞偏向分化为髓系细胞。免疫衰老会带来一类独特的B细胞亚群：年龄相关B细胞（ABC，特征为CD11c+Tbet+CD21），也表现为促炎特征。目前被认为是浆细胞的前体，但不会响应BCR信号，使抗体滴度降低。不过目前不清楚衰老如何影响B细胞向浆细胞分化，只有研究发现衰老并未影响B细胞以T细胞依赖性的方式产生浆细胞（只考虑了外周血总B细胞，并未对幼稚B细胞、记忆B细胞进行精确研究）。淋巴结疫苗特异性抗体产生的两个主要途径分别是滤泡外反应、生发中心（GC）反应，活动场所都离不开淋巴结（LN）。衰老导致LN结构发生改变，基质细胞减少。正常情况下，B细胞会在亮区（LZ）以CXCR5依赖性迁移到FDC基质网络在中，将抗原提呈给Tfh后被Tfh共刺激信号诱导重回暗区（DZ），通过增殖、突变成为记忆B细胞或抗体分泌细胞（ASC）。而衰老时FDC基质网络不能正确扩展，使LZ变小、Tfh不能向LZ正确定位，导致后续GC反应质量变差。Trends Mol Med. 2022 Dec;28(12):1100-1111. 小结疫苗效力随时间增长而下降的原因是多方面的，先天免疫系统、LN、GC、B细胞、T细胞年龄相关改变都会导致疫苗接种后免疫降低。对于这种情况，目前采取的措施是添加佐剂、或使用更高的抗原剂量，以此在老年人群中诱导更强大、更持久的抗体反应，而这类方法的副作用—安全性之间的平衡是最需要考量的因素。推荐阅读免疫衰老炎症的矛盾参考资料Qiu X, Xu S, Lu Y, Luo Z, Yan Y, Wang C, Ji J. Development of mRNA vaccines against respiratory syncytial virus (RSV). Cytokine Growth Factor Rev. 2022 Dec;68:37-53.Gustafson CE, Kim C, Weyand CM, Goronzy JJ. Influence of immune aging on vaccine responses. J Allergy Clin Immunol. 2020 May;145(5):1309-1321. Chen J, Deng JC, Goldstein DR. How aging impacts vaccine efficacy: known molecular and cellular mechanisms and future directions. Trends Mol Med. 2022 Dec;28(12):1100-1111. Silva-Cayetano A et al. Spatial dysregulation of T follicular helper cells impairs vaccine responses in aging. Nat Immunol. 2023 May 22. 近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥

疫苗临床研究