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{关注并星标 CPhI制药在线}       生长分化因子15 (growth differentiation factor 15，GDF15)是从活化的巨噬细胞系克隆中鉴定并发现的，在巨噬细胞中作为自分泌调节分子起作用，为一种内分泌激素，是转化生长因子β (transforming growth factor β, TGFβ) 超家族成员。GDF15 分子根据被发现时的组织来源或功能被赋予不同的名称：巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）、胎盘骨形态发生蛋白（PLAB）、胎盘转化生长因子-β（PTGF-β）、非甾体抗炎药激活基因-1（NAG-1）、前列腺衍生长因子（PDF）等。       GDF15主要参与器官生长、分化、发育及细胞修复。在生理条件下，GDF15在除胎盘以外的其他组织中表达均较低，而在炎症或外伤应激等病理情况下，如存在TGF β、白细胞介素-1β (interleukin 1β, IL-1β)、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α) 等多种刺激因素时，GDF15表达上调。IL-1β 或衣霉素刺激的内质网应激可诱导肝细胞中 GDF15的表达，非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 中肝脏GDF15的表达与IL-1β含量和脂肪变性严重程度直接相关，GDF15可作为一种炎症标志物或应激反应蛋白。大量研究表明，GDF15 水平升高与心血管疾病如心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化、内皮功能障碍，以及肥胖症、糖尿病、癌症、恶液质等有关，已被证实是上述疾病诊断、进展或预后的新型生物标志物，GDF15作为肥胖、糖尿病、肿瘤、非酒精性脂肪性肝病、缺血性疾病等的生物标志物已成为新药研发的新靶点。       GDF15靶点在疾病中的应用       1、GDF15与肥胖以及代谢相关疾病       GDF15 分子能够控制食物摄入和能量代谢，这推动了靶向GDF15对病理状态下的营养过剩（肥胖）和营养不良（厌食/恶病质）潜在功能的研究。GDNF 家族 α 样受体（GFRAL）是一种定位于极后区神经元、GDF15介导的厌食症所必需的受体，该配体-受体关系已经勾勒出一种控制能量稳态的新型通路。虽然与控制食物摄入的其他内分泌因子具有一些相同特征，但GDF15 依然具有独特性，如GDF15/GFRAL的调节有利于在许多条件下增加和维持其广泛的组织表达水平；与短暂的餐后厌食信号不同，餐后GDF15水平不会增加。       GDF15 兼具食欲抑制调节及增加外周能量消耗的双重作用，在预防和治疗肥胖症中发挥重要作用。GDF15 的发现为抗肥胖治疗开启了新思路，研究表明，晚期癌症患者的厌食症与 TGFβ 通路有关，由MIC-1 调节摄食中枢所介导，给予全身性 MIC-1 的正常小鼠和过表达 MIC-1 的转基因小鼠表现出吞咽不足和体重减轻。此外，作为抗糖尿病药物的明星分子，二甲双胍的抗肥胖作用也被证实与GDF15 有关，它可提高血清GDF15水平，通过限制脑干来减少食物摄入并降低体重，且与降低血糖无关。GDF15 被证实是血糖异常服用二甲双胍患者的生物标志物，其浓度反映了二甲双胍的剂量。另外，服用二甲双胍的2型糖尿病患者的血清GDF15升高也与体重减轻有关。因此，基于大脑 GDF15-GFRAL-RET受体信号转导复合物来研发治疗肥胖症及癌症引起恶病质的药物成为可能。除了抑制食物摄入的中枢作用以外，GDF15也通过促产热、减少脂肪生成等外周作用发挥抗肥胖作用。在寒冷暴露以及肾上腺素刺激时，棕色脂肪和米色脂肪可释放 GDF15，靶向巨噬细胞，介导局部炎症途径下调，发挥产热效应，由此认为 GDF15可能是一种棕色脂肪细胞因子。       2、GDF15与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）       研究发现肝脏多余的脂质蓄积以及内质网应激可能会加剧小鼠肝脏中GDF15的表达，在非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)动物模型的肝脏和患有NASH的人类受试者中，GDF15表达增加。肝脏Gdf15 基因敲除小鼠的 NASH 表型加剧，如脂肪变性加重、炎症、纤维化、肝损伤和代谢恶化。而Gdf15转基因小鼠或肝 GDF15 异位表达则增强高脂饲料喂养小鼠肝脏的脂肪酸β-氧化作用，减少肝脏脂质蓄积从而减缓NAFLD和NASH的进展和代谢恶化。       GDF15可作为 NAFLD中晚期纤维化的新型生物标志物，在 NAFLD患者中，GDF15水平最高的四分位数与晚期纤维化的风险显著相关。GDF15 处理的LX-2细胞中，可通过Smad2和Smad3磷酸化导致α-平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I的表达增强。另一方面，代谢炎症和体重减轻的改善降低了肝 GDF15的表达，因此肝GDF15可能起到控制NAFLD能量平衡的负反馈作用。       3、GDF15与癌症       GDF15是癌症诊断、疾病进展与预后的生物标志物，其在多种实体瘤癌症类型中水平升高，是胰腺癌、肠癌、卵巢癌、前列腺癌、原发性肝癌和肺癌的诊断生物标志物，且与多种癌症的疾病进展、预后及总生存期之间均存在相关性，包括结直肠癌、胃癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮/肾细胞癌、卵巢癌、乳腺癌等，而与血液系统肿瘤无相关性。       GDF15 还可作为预测化疗药治疗效果和耐药反应的生物标志物。研究表明，对铂类一线化疗药(卡铂或顺铂) 耐药的上皮性卵巢癌患者血清中的GDF15明显高于化疗敏感性患者，且高表达的GDF15患者具有较短的无进展生存期。此外，GDF15水平在原发性肝癌的诊断及化疗效果评价中也发挥着重要作用。GDF-15 作为免疫检查点，是癌症免疫疗法的新靶标。肿瘤细胞逃避免疫监视是癌症的标志，基于前述GDF15可作为炎症标志物，可预期GDF15会影响肿瘤的免疫力。神经胶质瘤衍生的 GDF15 耗竭会增强小鼠神经胶质瘤细胞对同源自然杀伤细胞和脾细胞的敏感性，导致致瘤性降低和T细胞浸润增加，改善免疫反应并延长生存期。因此，内源性GDF15有助于恶性神经胶质瘤的增殖和免疫逃逸。树突状细胞(dendritic cells, DC) 在抗原特异性免疫反应的起始阶段起着关键作用。研究表明，GDF15是DC成熟和发挥功能的有效抑制剂，可能通过抑制 DC 成熟过程中表面突起的形成，促进TGFβ1分泌，抑制T细胞刺激和细胞毒性 T 淋巴细胞活化，从而抑制肿瘤特异性的免疫反应，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。GDF15 作为癌症诊断、预后以及化疗耐药的较明确生物标志物，同时作为免疫检查点，是癌症免疫疗法的新靶标，为抗肿瘤药物研发提供了新思路。       4、GDF15与心血管疾病       GDF15参与多种心血管疾病的发生，其水平升高与心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化、内皮功能障碍等相关。当心肌缺血再灌注损伤时，心肌细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和脂肪细胞的应激可诱导 GDF15 表达增加。内皮功能障碍是心血管疾病发展的第一步，GDF15在内皮功能障碍期间和心血管疾病中均增加。研究表明，衰老的内皮细胞集落形成细胞产生的GDF15可能以旁分泌方式作用于非衰老细胞，通过限制血管应激相关的内皮功能障碍，在血管功能失调中发挥有益作用。因此，就目前研究结果，GDF15 被认为是一种新的心源性细胞因子，不过其在心血管病中的作用以及其作为治疗心血管疾病治疗药物研发靶点仍需更多实验数据加以佐证。       GDF15是一种多效蛋白，在多种复杂疾病中发挥重要作用，已成为疾病诊断、进展或预后的新型生物标志物和全新治疗靶标。目前，以 GDF15 为治疗靶点的相关药物研发的适应症涉及肥胖、糖尿病、肿瘤以及厌食症等不同治疗领域，分别处于临床前或I期临床试验等不同阶段。对于其确切的厌食及免疫检查点作用，利用其激活作用开发了抗肥胖药物，如 GDF15类似物、GFRAL受体激动剂等；利用其拮抗作用开发了厌食综合征以及抗肿瘤药物，如 GDF15单克隆抗体、GFRAL拮抗剂单克隆抗体等。       参考文献：       [1]郑蕾,冯英明,宋扬,李红,聂娜,苏海川.人生长分化因子15单克隆抗体制备、鉴定及药用价值初探[J].现代生物医学进展,2015,15(24):4601-4604.DOI:10.13241/j.cnki.pmb.2015.24.001.       [2]徐传洋,王昭维,何磊,逄志骏,朱一超,李维娜,李正民.肥胖及代谢相关疾病治疗新靶点GDF15/GFRAL信号通路的研究进展[J].中国医药导报,2019,16(18):25-29.       [3]强昊,孙明霞,王洪建,朱婷婷,吉腾飞.新靶点GDF15的作用机制及其相关药物研发现状[J].药学学报,2021,56(10):2728-2734.DOI:10.16438/j.0513-4870.2021-0675.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。智药研习社6月线上培训会报名来源：CPhI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~