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本期看点：老年人，葫芦巴碱，n-3 PUFA，痴呆症，高脂饮食，孕期饮食，母婴健康，间歇性禁食，肿瘤免疫，信达生物，Ironwood，恒瑞医药，天港医诺，NOOSIO诺希奥 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature子刊：NAD+前体葫芦巴碱或可改善老年肌少症 Nature Metabolism——[20.8] ① 线粒体功能失调和NAD+水平低是骨骼肌衰老和肌肉萎缩的特征，本研究发现葫芦巴碱作为NAD+增强剂可通过促进肌肉健康和抑制肌肉老化来治疗年龄相关的肌肉退化；② 在人类中，血清葫芦巴碱水平随着肌肉减少而降低，并与肌肉力量和骨骼肌线粒体氧化磷酸化呈正相关；③ 葫芦巴碱与秀丽隐杆线虫、小鼠和来自健康或肌少症个体的原代肌管中的NAD+结合并增加NAD+水平；④ 葫芦巴碱不会激活GPR109A，而是通过烟酰胺磷酸核糖基转移酶/Preiss-Handler途径在模型中代谢；⑤ 在秀丽隐杆线虫中，葫芦巴碱可以改善线粒体呼吸和生物发生，减少与年龄相关的肌肉萎缩，并通过去乙酰化酶的NAD+依赖机制延长寿命和活动性；⑥ 在雄性小鼠的饮食中补充葫芦巴碱可以增强肌肉力量，防止衰老过程中的疲劳。 【原文信息】 Trigonelline is an NAD+ precursor that improves muscle function during ageing and is reduced in human sarcopenia 2024-03-19 , doi: 10.1038/s42255-024-00997-x n-3 PUFA或能提升中老年执行功能（荟萃分析） BMC Medicine——[9.3] ① 本研究通过系统回顾和剂量反应荟萃分析，探讨了n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）对无痴呆中老年人认知功能的影响，发现n-3 PUFA可能对提升执行功能有益；② 纳入24项研究近一万人，随访3-36个月，在最初的12个月内，每日摄入超过500毫克的n-3 PUFA和最多420毫克的二十碳五烯酸（EPA）可显著提升执行功能；③ 在血液中二十二碳六烯酸（DHA）和EPA水平不是很低的地区，提升执行功能更显著；④ 对于饮食中EPA和DHA水平不是特别低的中老年人群，补充n-3 PUFA可能有助于改善其执行功能。 【原文信息】 The influence of n-3 polyunsaturated fatty acids on cognitive function in individuals without dementia: a systematic review and dose-response meta-analysis 2024-03-12 , doi: 10.1186/s12916-024-03296-0 健康饮食或通过延缓衰老速率降低痴呆症患病风险 Annals of Neurology——[11.2] ① 健康饮食或与痴呆症风险负相关，但其生物学机制暂未可知，本研究通过纳入Framingham Heart Study阵列中60岁以上1644名无痴呆症老人的随访期间饮食、表观遗传学、血液DNA甲基化及其他数据，将健脑饮食（MIND）定义为健康饮食，分析饮食与痴呆症之间的联系；② 长期遵循MIND饮食的受试者，其生物学衰老速度更慢，且痴呆和全因死亡风险较低；③ 中介分析表明，27%的健康饮食与痴呆症风险的关联是由较慢的生物衰老介导的，而全因死亡率的平行中介比例为57%；④ 排除人口统计学、社会经济、生活方式等因素以及排除基线时认知障碍时，关联数据更具稳健性；⑤ 使用另外2个表观遗传时钟重复分析数据，获得了类似的关联结果。 【原文信息】 Diet, Pace of Biological Aging, and Risk of Dementia in the Framingham Heart Study 2024-02-26 , doi: 10.1002/ana.26900 饮食和微量营养素与阿尔茨海默病（综述） Ageing Research Reviews——[13.1] ① 本综述旨在研究营养因素在预防或促进阿尔茨海默病（AD）中认知能力下降中的作用，讨论了地中海饮食、维生素、水果和营养保健品在维持健康认知活动方面的有效积极作用；② AD高风险与西方不均衡饮食有关，这类饮食可诱导皮质醇、儿茶酚胺和血清素水平升高，导致氧化应激、认知能力下降和AD；③ 地中海饮食可以降低AD风险，减少可能增加对AD易感性的脑血管危险因素，并通过改善肠道菌群失调来调节中枢神经系统；④ 某些类型的痴呆在男性中更为常见，但女性患AD的风险更高，可能与女性寿命更长有关；⑤ AD的发病机制与铁、锌和铜等微量营养素的动态变化密切相关。 【原文信息】 Impact of micronutrients and nutraceuticals on cognitive function and performance in Alzheimer's disease 2024-01-29 , doi: 10.1016/j.arr.2024.102210 高脂饮食对老年小鼠认知行为和中枢及全身炎症有何影响？ Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 将C57BL/6J幼鼠或老年鼠分别给予标准饮食或高脂饮食，探究高脂饮食对老年或性别差异的小鼠神经炎症、运动以及认知行为的影响；② 高脂饮食会增加小鼠的体重，降低运动活动量，改变焦虑相关的探索行为；③ 高脂饮食会损害年轻雄性空间学习和回忆能力，并影响年轻和老年雄性小鼠的条件性恐惧回忆，但对年轻雌性小鼠的空间学习或恐惧条件反射无影响；④ 高脂饮食会显著影响全身炎症，而对神经炎症的影响有限，尤其是在老年雄性小鼠的海马CA1区域，高脂饮食会加剧微胶质细胞的免疫反应。 【原文信息】 Impact of high-fat diet on cognitive behavior and central and systemic inflammation with aging and sex differences in mice 2024-02-24 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.02.025 Nature子刊：孕期饮食或可影响宝宝脸型？ Nature Communications——[16.6] ① 在人类胚胎面部组织中，PI3K/AKT/mTORC1/自噬通路的多个成分的转录增强子活性与面部形态相关，这提示该信号通路在人类面部发育中发挥重要作用；② 在小鼠和斑马鱼模型中，抑制mTORC1可轻微改变颅面骨骼的形状，表明mTORC1在调节颅面骨骼发育中起着重要作用；③ 通过改变孕鼠饮食中的蛋白质含量，可调节胚胎mTORC1的活性，进而影响颅面骨骼的发育，提示mTORC1在营养信号调控颅面发育中起着关键作用；④ 本研究揭示了mTORC1信号通路在颅面骨骼发育中的分子机制，为研究环境因素对颅面发育的影响提供了重要线索。 【原文信息】 The level of protein in the maternal murine diet modulates the facial appearance of the offspring via mTORC1 signaling 2024-03-26 , doi: 10.1038/s41467-024-46030-3 国内团队Nature子刊：母亲营养过剩如何影响雄性后代下丘脑神经元？ Nature Communications——[16.6] ① 复旦大学的王冠琳和中科院的John R. Speakman团队合作发表文章，通过对母鼠及其后代在低脂和高脂饮食下的代谢特征量化，结合哺乳期高峰时期对后代下丘脑的单核转录组分析，全面解析母体饮食扰动时细胞和分子的变化；② 母体高脂饮食导致雄性后代中包括组胺能（Hdc）、精氨酸加压素/视黄酸受体相关孤儿受体β（Avp/Rorb）和黑皮素相关肽/神经肽Y（AgRP/Npy）在内的神经亚群显著扩张；③ 母体营养过剩时，增加后代中Npy-星形胶质细胞的相互作用；④ 研究绘制了全面的子代下丘脑图谱，并揭示了在发育过程中细胞亚群如何以性别特异性方式对母体膳食脂肪做出反应。 【原文信息】 Maternal dietary fat during lactation shapes single nucleus transcriptomic profile of postnatal offspring hypothalamus in a sexually dimorphic manner in mice 2024-03-16 , doi: 10.1038/s41467-024-46589-x 孕期益生菌补充对妊娠高血压及相关结果有何影响？ American Journal of Obstetrics & Gynecology MFM——[6.3] ① 通过系统评价和荟萃分析，探讨了孕期服用益生菌对预防子痫前期及相关孕产妇、胎儿和新生儿结果的影响；② 共纳入了29项试验（7735名孕妇），发现益生菌对预防子痫前期（风险比1.14）、早产（风险比0.93）和分娩时孕周（平均差-0.03周）均无显著影响，且这些结果的证据确定性较低；③ 对其他次要结果的影响难以评估，因为相关证据的确定性非常低，未观察到明显的益处或危害；④ 本研究强调了需要更多高质量的试验来明确评估孕期益生菌补充的益处和可能的危害，特别是在营养不良或微生物失调的孕妇中。 【原文信息】 The effects of probiotics administration during pregnancy on preeclampsia and associated maternal, fetal and newborn outcomes: a systematic review and meta-analysis 2024-03-04 , doi: 10.1016/j.ajogmf.2024.101322 国内团队：间歇性禁食——改善肥胖新方法（荟萃分析） EClinicalMedicine——[15.1] ① 中国医科大学附属盛京医院赵玉虹、张德宇、吴琪俊和宫婷婷与团队基于糖尿病、超重或肥胖以及代谢综合征三类人群，研究间歇性禁食（IF）与人类健康结果之间的关联，发现间歇性禁食对超重或肥胖成年人的一系列健康结果产生有益影响；② 与超重或肥胖成年人的非干预饮食相比，IF可以降低腰围、脂肪质量、空腹胰岛素、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和三酰甘油，但增加了去脂体重；③ 与非干预饮食相比，改良版隔日禁食（MADF）可以降低脂肪质量；④ 在超重或肥胖以及2型糖尿病患者中，IF相对于连续能量限制（CER）饮食可以增加高密度脂蛋白胆固醇水平，但在超重或肥胖中，IF在降低收缩压方面不如CER有效；⑤ 基于敏感性分析，IF干预后体重指数、脂肪量和胰岛素抵抗的稳态模型评估的降低被评定为高质量证据。 【原文信息】 Intermittent fasting and health outcomes: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of randomised controlled trials 2024-03-11 , doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102519 中山大学：膳食限制相关分子活动与肿瘤免疫具有强有力联系！ EBioMedicine——[11.1] ① 中山大学附属第五医院的李曼团队发表文章，在泛癌水平上全面分析饮食限制（DR）相关分子活动在癌症中的作用，揭示了DR相关分子活动与多种癌症类型的肿瘤免疫之间具有强有力的联系，为进一步利用饮食限制相关分子活动改善癌症治疗效果提供参考；② 提出一种计算方法来量化与DR相关的分子活动，通过对27,320个样本中33种癌症类型和30种正常组织的分析，发现DR相关分子活动与肿瘤免疫反应具有紧密的相关性，具有在多种癌症中预测免疫治疗响应性的潜力；③ DR相关分子活动水平较高的患者表现出更好的总生存率和癌症特异性生存率；④ FZD1和G6PD是两个与DR相关的基因，可作为预测肝细胞癌患者预后的生物标志物。 【原文信息】 An integrative pan-cancer analysis of the molecular characteristics of dietary restriction in tumour microenvironment 2024-03-19 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105078 信达生物结肠癌新辅助疗法拟纳入突破性治疗品种 ① 3月29日，国家药监局药品审评中心官网显示，信达生物IBI310和IBI308两款产品拟纳入突破性治疗品种；② 这两款产品联合作为可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复蛋白缺陷型（dMMR）结肠癌的新辅助治疗；③ IBI310是信达生物自研的抗CTLA-4单抗，而信迪利单抗IBI308是与礼来公司合作研发的抗PD-1单抗；④ 早期研究显示，接受IBI310联合信迪利单抗新辅助治疗的患者病理完全缓解率显著，且未增加额外的安全性风险。 【原文信息】 信达生物抗CTLA-4单抗+抗PD-1单抗拟纳入突破性治疗品种 2024-03-30 , 医药观澜 Ironwood GLP-2疗法2期临床获积极结果 ① 3月29日，Ironwood公司宣布，其研发的Apraglutide在治疗类固醇难治性胃肠道急性移植物抗宿主病（SR GI aGVHD）患者的2期临床试验中，获得积极结果；② Apraglutide是一款长效GLP-2类似物，去年Ironwood公司以超10亿美元从VectivBio公司手中购得；③ 2期临床结果显示，Apraglutide与标准治疗安全性一致，大多数患者在治疗后第28天和第56天产生应答，且应答在第91天得到维持；④ aGVHD是一种罕见的危及生命的疾病，发生在同种异体造血干细胞移植（HSCT）后，通常影响皮肤、胃肠道和肝脏。 【原文信息】 速递 | 10亿美元收购核心，GLP-2疗法2期临床结果积极 2024-03-29 , 药明康德 恒瑞医药ADC新药SHR-A1904获批临床 ① 3月29日，恒瑞医药发布公告称，已收到国家药监局核准签发的关于阿得贝利单抗注射液和注射用SHR-A1904 《药物临床试验批准通知书》；② SHR-A1904是针对Claudin18.2的抗体药物偶联物（ADC），目前在中国、美国、澳大利亚正进行1期临床试验；③ Claudin18.2是一种高特异性的细胞表面分子，在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达；④ 阿得贝利单抗注射液已于2023年3月获批上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌。 【原文信息】 恒瑞医药:恒瑞医药关于子公司获得药物临床试验批准通知书的公告 2024-03-29 , 东方财富网 天港医诺TGI-5单抗1期临床IND获批 ① 3月22日，合肥天港医诺公司宣布，旗下TGI-5单抗在研管线1期新药临床研究申请（IND），获得国家药监局批准；② TGI-5已于2023年11月30日获得美国FDA临床试验默示许可，国内外尚无同靶点的产品获批上市；③ TGI-5是一种新型免疫检查点单抗药物，拟治疗肝癌、结直肠癌和肺癌等，具有高抗肿瘤活性和良好成药性；④ 天港医诺拥有ABC-NKer技术平台和10余项产品管线，其中半数以上已完成临床前研究，并已完成Pre-A轮融资。 【原文信息】 天港医诺TGI-5单抗IND获批，成为全球首个同靶点创新药物 2024-03-28 , 触界生物 NOOSIO诺希奥正式进军中国营养膳食市场 ① 近日，美国高端营养品牌NOOSIO诺希奥宣布正式进军中国营养膳食市场；② NOOSIO诺希奥创立于2019年，致力于研发精准匹配各类人群的高品质营养产品；③ 其产品线涵盖了基础营养补充、体重管理、运动恢复、特殊人群营养强化等多个领域，满足现代人多元化健康需求；④ 其产品获美国霍华德休斯医学研究所认证，被推荐为美国麻省总医院的指定用品；⑤ NOOSIO诺希奥将与中国本土科研机构合作，通过线上线下全渠道营销模式服务中国消费者。 【原文信息】 NOOSIO营养品牌，正式进军中国营养膳食市场 2024-03-25 , 中华网 感谢本期日报的审核者：RZN，Johnson，九卿臣，注册营养师陈彬林，章台柳，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破

新靶点发现是药物研发取得创新突破的重要支撑。对于机制不明，缺乏明确靶点的疾病来说，找到正确药靶将大大加速突破性疗法的诞生。一个里程碑靶点的发现亦可催生多款“重磅炸弹”药物。转眼2023年已经过去，这一年全球科学家和药物研发人员在新靶点发现方面依然取得了多项重要成果。下面我们分享由医药魔方Pro梳理并筛选出的2023年值得关注的100个新靶点，希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍：里程碑靶点①：TAF15杂志：Nature领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science里程碑靶点④：CD300ld杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld）里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Nature领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界）里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Nature领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1）里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Nature领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点▌文章来源：医药魔方Pro责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读行业洞见丨License out爆发，创新药投资接下来怎么走？行业洞见丨批量上市，国产创新器械拐点已到？行业洞见丨罕见病用药研发，谁主沉浮？

新靶点是推动创新药研发突破的关键。一个里程碑靶点的发现将大大加速突破性疗法的诞生，改变疾病的治疗格局。因此，全球科学家及药物研发人员在靶点发现方面一直保持着积极的投入。2021及2022年底，医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章，受到了读者的广泛关注。刚刚过去的2023年，新靶点依旧不断涌现。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，以及提升CAR-T疗效的靶点ALPL-1、SUV39H1、BATF3等；此外，还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α。2023年，科学家们也发现了ADAMTS14、YTHDF1、GPR10、Canca2d1等几个潜力肥胖靶点。在AD领域，Smyd3、HS3ST1、TRIM11、MEG3、VCAM1等新靶点值得关注。与NASH相关的新靶点包括NTRK3、EphB2、CYR61等。除此之外，过去一年，高血压、系统性红斑狼疮、神经性疼痛、ALS、肥厚型心肌病、2型糖尿病、唐氏综合征、骨质疏松症、哮喘、心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病、帕金森病等疾病领域在新靶点发现方面也有进展。值得一提的是，2023年多个新靶点由中国研究团队发现，包括B2M（唐氏综合征）、CD300ld（癌症免疫疗法）、GSDMD（系统性红斑狼疮）、THADA（2型糖尿病）、Nsun2 （自身免疫性疾病）、YTHDF1（肥胖）、Canca2d1（肥胖）、 PirB/LILRB2-ANGPTL8（NASH）、HPIP（癌症）等。本文梳理并筛选出了2023年值得关注的100个新靶点（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100个新靶点中，有12个入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，以下做详细介绍： 里程碑靶点①：TAF15杂志：Natuire领域：额颞叶痴呆论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2成果：额颞叶痴呆(FTD)是除阿尔茨海默病之外最常见的痴呆类型。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的科学家们确定了一种蛋白质的聚集结构，有望为额颞叶痴呆未来的诊断和治疗提供一个潜在靶点。研究人员使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)以原子分辨率研究了4名额颞叶痴呆患者大脑中的蛋白质聚集体。长期以来，基于与其他神经退行性疾病的相似性，科学家们一直认为，在这种类型的痴呆症中，一种名为FUS的蛋白质聚集在一起。然而，这项研究显示，在颞叶痴呆患者大脑中聚焦的蛋白不是FUS，而是TAF15。这是一个出乎意料的结果，因为在这项研究之前，人们并不知道TAF15在神经退行性疾病中会形成淀粉样蛋白细丝。一些额颞叶痴呆患者还患有运动神经元疾病。在这项研究中，有两名捐赠者同时患有这两种疾病。研究人员在与运动神经元疾病相关的大脑区域发现了相同的TAF15聚集结构。总结来说，该研究确定了额颞叶痴呆的一个潜在治疗靶点，这些发现对于开发额颞叶痴呆的诊断方法和治疗药物具有重要意义。 里程碑靶点②：IL-4Rα杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06797-9成果：髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫力，但背后的分子机制尚不清晰。2023年12月6日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的科学家们对人类和小鼠非小细胞肺癌(NSCLC)病变进行单细胞RNA测序后发现，在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4 (IL-4) 被预测为肿瘤浸润性单核细胞源性巨噬细胞表型的主要驱动因素。利用一组条件敲除小鼠，研究人员发现，敲除骨髓中早期髓系祖细胞中的IL-4受体IL-4Rα能够减少肿瘤负荷（成熟髓系细胞中IL-4Rα的缺失没有影响）。随后，研究人员启动了IL-4Rα阻断抗体dupilumab（度普利尤单抗）联合PD-1/PD-L1检查点阻断治疗复发或难治性NSCLC患者的临床试验（NCT05013450）。研究结果显示，增加dupilumab减少了循环单核细胞，扩大了肿瘤浸润的CD8 T细胞；治疗两个月后，六分之一的患者出现了近乎完全的临床缓解（near-complete clinical response）。总结来说，该研究定义了IL-4在控制癌症免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，确定了一种新的人类免疫检查点阻断联合疗法。 里程碑靶点③：IRE1α杂志：Science领域：癌症（KRAS抑制剂耐药）论文：DOI: 10.1126/science.abn418成果：尽管靶向突变KRAS的药物研发取得了实质性进展，但肿瘤对KRAS抑制剂(KRASi)的耐药快速且几乎不可避免。2023年9月8日，发表在Science杂志上的一项研究显示，致癌KRAS失活可下调热休克反应和未折叠蛋白反应中IRE1α（inositol-requiring enzyme 1α)分支，导致严重的蛋白质稳态紊乱。然而，在获得性KRAS抑制剂耐药肿瘤中，IRE1α被选择性地重新激活，恢复了蛋白质稳态。进一步的研究显示，抑制IRE1α可克服对KRAS抑制剂的耐药性。总结来说，该研究揭示了一种可成药的机制，靶向IRE1α有望克服KRAS抑制剂耐药。来源：Science 里程碑靶点④：CD300ld杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06511-9成果：2023年9月6日，Nature杂志发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允研究组与复旦大学罗敏/卢智刚/高海研究组合作研究成果。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。（推荐阅读：中国科学家Nature发文：肿瘤免疫治疗新靶点——CD300ld） 里程碑靶点⑤：netrin-1杂志：Natuire领域：癌症上皮-间质转化论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2成果：上皮-间质转化(EMT)调节肿瘤的发生、进展、转移和耐药。2023年8月2日，发表在Nature杂志上的一项研究发现，netrin-1在原发性皮肤鳞状细胞癌(SCC，表现为自发性EMT)小鼠模型中表达上调。使用NP137（一种netrin-1单抗，该分子已进入临床试验阶段，NCT02977195）抑制netrin-1降低了皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少了转移数量，增强了肿瘤细胞对化疗的敏感性。进一步，研究人员用NP137治疗移植了A549人癌细胞系的小鼠，这些癌细胞系在TGFβ1给药后经历了EMT。结果显示，Netrin-1抑制降低了移植A549细胞的EMT。总结来说，这些研究结果确定了靶向癌症EMT的药理学策略，为抗癌治疗开辟了新的干预措施。 里程碑靶点⑥：TRIM11杂志：Science领域：阿尔茨海默病论文：DOI: 10.1126/science.add6696成果：阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最常见原因，这是一种进行性大脑疾病，会慢慢破坏记忆和思维能力。2023年7月28日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家发表在Science杂志上的一项研究显示，一种编码TRIM11蛋白（tripartite motif protein 11，该蛋白与tau蛋白产生相关）的基因被发现可以抑制类似阿尔茨海默病(AD)的神经退行性疾病动物模型的恶化，同时改善认知和运动能力。此外，研究显示，TRIM11在去除导致神经退行性疾病(如AD)的蛋白缠结中起关键作用。研究人员利用23名阿尔茨海默病患者的死后脑组织和14名来自神经退行性疾病研究中心组织库的健康对照者进行了验证，发现与健康对照者相比，阿尔茨海默病患者大脑中的TRIM11蛋白水平显著降低。为了确定TRIM11作为治疗靶点的潜在效用，研究人员使用腺相关病毒载体(AAV，一种基因治疗中常用的工具)将TRIM11基因递送到多种小鼠模型的大脑中。结果显示，接受TRIM11基因的tau病变小鼠，神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成和积累明显减少，且认知和运动能力大大提高。（推荐阅读：新靶点TRIM11：监督tau蛋白，治疗阿尔茨海默病 | 前沿视界） 里程碑靶点⑦：TMEM106B杂志：Cell领域：SARS-CoV-2感染论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.005成果：2023年7月7日，发表在Cell杂志上的一项研究显示，溶酶体跨膜蛋白TMEM106B可以作为SARS-CoV-2进入血管紧张素转换酶2 (ACE2)阴性细胞的替代受体。TMEM106B特异性单克隆抗体阻断了SARS-CoV-2感染，证明了TMEM106B在病毒进入细胞中的作用。进一步的研究发现，TMEM106B的luminal domain结合SARS-CoV-2刺突的受体结合基序。TMEM106B促进刺突介导的合胞体形成，提示了TMEM106B在病毒融合中的作用。总结来说，该研究揭示了一种不依赖于ACE2的SARS-CoV-2感染机制，有望开发针对SARS-CoV-2感染的新疗法。来源：Cell 里程碑靶点⑧：KDM5D杂志：Natuire领域：癌症（结直肠癌）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7成果：2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们发现，一个位于Y染色体的基因KDM5D在KRAS突变的结直肠癌（CRC）中上调，增加了肿瘤细胞的侵袭性并降低了男性患者的抗肿瘤免疫力。KDM5D编码一种表观遗传酶，该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这两个基因通常协助处理和呈递抗原，向T细胞发出信号，消除异常细胞。因此，KDM5D的这种作用使癌细胞能够避免免疫细胞的检测和破坏，促进其进展和转移的能力。这些结果表明，KDM5D是一个潜在的治疗靶点。 里程碑靶点⑨：TIM-1杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-06231-0成果：B细胞在抗肿瘤免疫中的作用仍然存在争议。2023年6月21日，发表在Nature杂志上的一项研究确定了B细胞激活的一个关键检查点，以及如何绕过这个检查点来释放T细胞的潜力。研究鉴定出了一种在荷瘤小鼠的引流淋巴结中特异性扩增的B细胞亚群。这个扩增的B细胞亚群表达由Havcr1基因编码的细胞表面分子TIM-1，同时还表达PD-1、TIM-3、TIGIT和LAG-3等共抑制分子。进一步研究显示，条件性删除B细胞上的共抑制分子对肿瘤负荷的影响很小或没有影响。然而，在B细胞中选择性删除Havcr1既能显著抑制肿瘤生长，也能增强效应T细胞的反应。TIM-1的缺失增强了B细胞中的I 型干扰素反应，从而增强了B细胞的活化，增加了抗原呈递和共刺激，导致肿瘤特异性效应T细胞扩增增加。研究人员指出，这种表达TIM-1的特定B细胞亚群可能发挥T细胞激活“调节器”的作用，抑制过度的免疫系统反应。而在抗击肿瘤时，这可能会成为免疫系统的“束缚”。而该研究鉴定出TIM-1限制了B细胞的活化、抗原呈递和T细胞活化。靶向表达TIM-1的B细胞有望促进抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。（推荐阅读：Nature：癌症免疫治疗新靶点——TIM-1） 里程碑靶点⑩：Fzd5;Fzd6杂志：Cell领域：肺损伤论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.022成果：Wnt信号通路参与细胞干性和再生，因此是退行性疾病的一个有吸引力的治疗靶点。然而，考虑到该通路在所有细胞类型中的核心作用，激活Wnt信号可能会产生不良影响。2023年6月14日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自基因泰克的科学家们报道了肺泡中不同类型的干细胞如何表达不同的Wnt受体（上皮细胞表达Fzd5/6、内皮细胞表达Fzd4、间质细胞表达Fzd1），并设计了作用于特定细胞类型Wnt信号的激动剂抗体（Fzd5或Fzd6激动剂）。在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中，这些抗体促进了肺泡上皮再生并延长了小鼠的生存期。科学家们称，该研究确定了一种在肺损伤期间促进再生而不加剧纤维化的潜在策略。来源：Cell里程碑靶点⑪：B2M杂志：Cell领域：唐氏综合征论文：DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.021成果：2023年3月2日，厦门大学医学院王鑫教授课题组在Cell杂志发表了关于唐氏综合征和衰老相关认知损伤的新机制和新靶点的研究论文。唐氏综合征，又称21-三体综合征，是先天性智力障碍的最常见原因。除了神经系统功能异常，唐氏患者表现出血液系统疾病高发的问题，如白血病和免疫力低下。王鑫教授团队首次发现了外周血参与唐氏综合征认知障碍，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（ β2-microglobuli, B2M）可以通过血脑屏障进入大脑导致认知损伤的新机制。通过基因敲除或者抗体注射的方式减少唐氏综合征小鼠模型体内β2-微球蛋白含量，均可以显著改善唐氏小鼠的学习和记忆能力，提示β2-微球蛋白可能作为治疗唐氏认知障碍的新靶点。此外，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，研究团队发现这个多肽药物也可以改善衰老相关认知损伤，说明β2-微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点。来源：Cell 里程碑靶点⑫：TBK1杂志：Natuire领域：癌症（免疫疗法）论文：DOI: 10.1038/s41586-023-05704-6成果：免疫检查点抑制剂可以增强免疫系统对多种肿瘤的响应，但患者长时间使用后可能产生耐药性。2023年1月12日，发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一种在某些细胞中开启的免疫逃逸基因，沉默该基因可以增强这些细胞对免疫疗法的敏感性。这种基因编码被称为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种在协调机体对病毒和其他入侵病原体的先天性免疫反应方面具有特定作用的多功能激酶。小鼠模型中，用抑制剂阻断TBK1蛋白活性可以克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，且没有造成体重下降等全身毒性。此外，研究显示，靶向TBK1增强了对PD-1阻断疗法的应答，TBK1抑制联合PD-1阻断在患者源性肿瘤模型中也显示出疗效。这些结果表明，靶向TBK1可能是一种克服肿瘤免疫疗法耐药性新颖而有效的策略。（推荐阅读：Nature：让PD-1抗体更有效的靶点——TBK1）附：2023年值得关注的100个新靶点给公众号发消息“靶点”，获取《2023年度100个新靶点》完整Excel，含DOI、论文链接。备注：本文新靶点定义为针对各类适应症的全新靶点以及发现新适应症的“老靶点”。- 上下滑动查看参考资料 - [1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06801-2[2]https://www.ukri.org/news/new-protein-linked-to-early-onset-dementia-identified/[3]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06797-9[4]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4180[5]https://cemcs.cas.cn/kyjz/202309/t20230907_6874843.html[6]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06511-9[7]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06372-2[8]https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/july/protein-identified-as-a-target-for-alzheimers-treatment[9]https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6696[10]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00645-1[11]https://medicalxpress.com/news/2023-06-mutant-kras-chromosome-gene-colorectal.html[12]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06254-7[13]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06231-0[14]https://medicalxpress.com/news/2023-06-specific-gene-b-cell-subset-inhibit.html[15]https://www.nature.com/articles/d41573-023-00116-7[16]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00541-X#%20[17]https://med.xmu.edu.cn/info/1639/23051.htm[18]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00051-X[19]https://medicalxpress.com/news/2023-01-scientists-gene-boost-effectiveness-cancer.html[20]https://www.nature.com/articles/s41586-023-05704-6医药魔方Pro新靶点 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