COP1

来自贝勒医学院等机构的科学家们通过深入研究揭示了驱动对标准去势疗法（standard castration therapy）耐受的晚期前列腺肿瘤生长的分子机制。 雄激素受体（AR）信号对于驱动前列腺癌非常关键，前列腺癌是美国男性癌症患者中诊断率最高的一种癌症，同时也是第二大癌症相关死亡的原因。寻找有价值的治疗性手段来治疗前列腺癌一直是科学家们研究的方向。 近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“A COP1-GATA2 axis suppresses AR signaling and prostate cancer”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过深入研究揭示了驱动对标准去势疗法（standard castration therapy）耐受的晚期前列腺肿瘤生长的分子机制，通过在实验室对细胞以及动物模型进行研究后，研究者发现了一种新方法或能抑制对疗法耐受的肿瘤的生长。 研究者Yang说道，晚期前列腺癌通常能通过阻断雄激素的作用来进行治疗，雄激素是一种能帮助前列腺癌生长的雄性激素，尽管最开始有效，但这种称之为去势疗法的疗法通常会对耐受性肿瘤无效，这样肿瘤就会继续不断生长从而给患者带来致命风险。通过寻找新方法来抑制机体肿瘤的生长，研究者研究了肿瘤细胞能驱动细胞增殖的特殊信号，他们表示，雄激素受体的激活依然是对去势疗法耐受性肿瘤生长的关键驱动子，为此，研究人员重点对名为GATA2的因子进行了研究，其能促进雄激素受体的表达和激活。 图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2205350119 研究者Yang说道，虽然直接抑制GATA2的活性依然具有一定的挑战性，但增强GATA2的降解从而防止雄激素受体的激活似乎就是一种合理的治疗性策略；我们发现，酶类COP1或能驱动GATA2的降解，而这一过程之后或许就是对雄激素受体表达和激活的惊人抑制作用；重要的是，当研究人员在动物模型中促进了GATA2的降解后，肿瘤的生长和去势疗法耐受性就会得到明显的抑制。 前列腺癌是美国男性癌症死亡的第二大原因，其在全球男性癌症中排名第五，本文研究就提供了新的思路，或有望帮助研究人员开发新型改进型疗法来治疗对去势疗法耐受的前列腺癌，也支持了科学家们进一步深入研究将这一策略转化为临床应用。综上，本文研究结果表明，GATA2或许是前列腺癌的一种主要的COP1底物，而且COP1对GATA2降解的促进作用或许就是调节雄激素受体表达和激活、前列腺癌生长和癌症对去势疗法耐受背后的直接机制。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Tao Shen,Bingning Dong,Yanling Meng, et al. A COP1-GATA2 axis suppresses AR signaling and prostate cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2205350119

太阳光是植物光合作用的能量来源，也是重要的环境信号，调节植物的生长发育进程。其中，幼苗光形态建成受光质、光量的精确调控，涉及不同的光受体和一系列信号调控因子。COP1是光形态建成的一个明星蛋白，作为 太阳光是植物光合作用的能量来源，也是重要的环境信号，调节植物的生长发育进程。其中，幼苗光形态建成受光质、光量的精确调控，涉及不同的光受体和一系列信号调控因子。COP1是光形态建成的一个明星蛋白，作为一种E3泛素连接酶，与目标蛋白互作并促进其降解，COP1在植物和动物中广泛存在。真核生物的基因多含有内含子，转录形成前体mRNA，通过动态剪接组装，形成成熟的mRNA。可变剪接又称选择性剪接，是重要的基因转录后调控机制，在特定位点发生剪接从而生成多种mRNA，翻译成不同蛋白质，在相应的发育时期发挥重要功能。近年来，有研究通过转录组分析了光照对于可变剪接的调控现象，而具体调控机制尚不清楚。 中国科学院植物研究所研究员林荣呈研究组鉴定到RNA解旋酶UAP56是调控光形态建成的一个新因子。UAP56在拟南芥中有两个高度同源的成员UAP56a和UAP56b，位于染色体上相邻的位置。研究从遗传学入手，发现UAP56a和UAP56b功能冗余，但两者纯合致死，利用uap56a纯合与uap56b杂合的突变材料，证明UAP56参与光敏色素和隐花色素光受体介导的光形态建成信号通路中，是一个负向调控因子。研究通过寻找互作蛋白，发现UAP56、COP1以及剪接辅助因子U2AF65直接相互作用。研究进一步利用Nanopore三代转录组测序技术，发现在黑暗及光照条件下，UAP56和COP1调控了大量基因的转录与可变剪接，包括较多植物生长发育、光合作用以及光信号因子等相关基因均受二者转录或剪接的调控。进一步的RNA免疫沉淀实验显示，UAP56和COP1可以直接结合到剪接体和靶基因的mRNA上，表明UAP56和COP1可以通过作用于剪接体从而直接调控光信号介导的选择性剪接。 该研究鉴定到光形态建成的新成员UAP56，发现了COP1作为可变剪接调节因子的新功能，揭示了UAP56与COP1共同通过调节下游基因可变剪接来调控光形态建成的分子机制和调控网络，增加了对于植物光信号转导机制的认识。同时，UAP56在植物、酵母、动物等均广泛存在，具有保守的RNA解旋酶结构，UAP56-COP1的作用方式为探究其他物种的类似机制提供了重要参考。 相关研究成果在线发表在The Plant Cell上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院的支持。

T细胞刹车分子PD-1从被发现到获得诺贝尔奖，再到近几年PD-1抗体药物上市挽救众多患者生命，研发时间之短，治疗效果之佳，激励了科研人员和医药公司对肿瘤免疫领域中新靶点的探索和开发。近年来其他免疫检查点新靶标分子也受到关注，除此之外，还有更多肿瘤免疫新靶点被不断发现。本文主要概述了2021-2022年在肿瘤免疫治疗领域发现以及开发的新靶点。免疫检查点阻断新靶点1.1B7家族新靶点VSIG4（V-set和含免疫球蛋白结构域蛋白4）与其配体结合后抑制CD8+T细胞的细胞毒作用，是B7家族的又一肿瘤免疫抑制潜在靶点。VSIG4特异性抗体在体外和体内模型中均表现出了重新极化巨噬细胞和诱导免疫激活的能力，且单用VSIG4抗体和与抗 PD-1 联合给药时小鼠模型中均观察到肿瘤生长抑制。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-5613B7-H3（CD276）是B7免疫调节分子家族的一员，在原发性和转移性前列腺癌中过度表达，与疾病严重程度和不良临床结果相关。MGC018是一种基于双卡霉素的B7-H3抗体药物结合物，在体内对前列腺癌的CDX和PDX模型显示出强大的抗肿瘤活性。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-330BTN3A1（嗜乳脂蛋白亚家族3成员A1）是B7共刺激受体的家族成员，介导Vγ9Vδ2 T 细胞识别磷酸化抗原（phosphoantigen，PAg），有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。ImCheck Therapeutics开发的BTN3A单克隆抗体激活血液循环中的Vγ9Vδ2T细胞，对多种肿瘤细胞产生杀伤作用，目前的临床数据看到了较好的治疗效果。来源：http://www.phirda.com/artilce_27996.html?cId=1来源：ImCheck Therapeutics官网1.2肿瘤免疫抑制作用的新靶点GPR65（G蛋白偶联受体65）是一种新的先天免疫检查点，影响肿瘤微环境（TME）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的功能，抑制GPR65是癌症治疗的新方法，GPR65小分子抑制PTT-3213能够显著增加肿瘤微环境中CD8+T细胞和自然杀伤T细胞，协同PD1抗体在小鼠MC38肿瘤模型中产生更好的药效。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-2162GABA（γ-氨基丁酸代谢物）被发现可经B细胞释放，促进M2巨噬细胞的分化，抑制肿瘤中CD8+T细胞的细胞毒反应，为肿瘤免疫治疗研究提供新靶点。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1DDR1（盘状结构域受体1）能够阻止免疫细胞靠近肿瘤，抑制DDR1的表达可以恢复TME中的免疫反应，这为肿瘤免疫治疗指向新方向。获得该研究专利授权的Parthenon Therapeutics也在辉瑞等投资者的帮助下完成了A轮融资。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2ART1（ADP-核糖基转移酶1）被发现在肿瘤细胞上表达时会阻止抗肿瘤免疫细胞，在癌症动物模型中，阻断ART1增加TME中抗肿瘤免疫细胞的存在，并减缓或停止肿瘤的生长，揭示了肿瘤治疗中的又一新靶点。论文: doi.org/10.1126/scitranslmed.abe8195ARIH1（Aradne RBR E3泛素蛋白连接酶1）被鉴定为PD-L1新的E3泛素连接酶，最新研究结果发现癌症通过EGFR-GSK3α-ARIH1信号传导逃避免疫，表明ARIH1可能是增强抗肿瘤免疫治疗的新靶标。来源：doi.org/10.1038/s41467-021-22467-8KDM5B（赖氨酸脱甲基酶5B）通过逆转录因子的表观遗传沉默抑制抗肿瘤免疫反应，揭示KDM5B在肿瘤免疫逃逸中的作用，也提示KDM5B是肿瘤免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-03994-2CD155（脊髓灰质炎病毒受体）是免疫激活的关键调节因子, 表达水平升高与抗PD-（L）1治疗的抗性相关，而CD155的丧失导致肿瘤生长减少，有望成为肿瘤免疫疗法的新型靶点。CD155抗体NTX-1088，在激活T和NK细胞方面表现出明显的优势，且表现出强烈的抗肿瘤作用。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-5534CD200R1（细胞表面跨膜糖蛋白）与其配体结合后抑制免疫细胞活性，可能是癌症免疫监测的关键检查点和有希望的治疗靶点。人源化单克隆抗体23ME-00610可能逆转TME 中CD200介导的免疫抑制，增强癌症患者的抗肿瘤T细胞功能。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-602LIF（白血病抑制因子）是一种与肿瘤生长和转移相关的免疫抑制细胞因子，阻碍TME中细胞毒性CD8+ T细胞募集。LIF过表达与多种癌症的不良预后和化疗耐药性相关。人源化LIF单克隆抗体AZD0171的单一疗法表现出可控的安全性，并在34.2%的晚期实体瘤患者中阻止了癌症恶化。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-CT126ESCRT (内体蛋白分选转运蛋白) 介导的细胞膜修复机制会导致癌细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的致命攻击，抑制ESCRT通路能够增强CTL对癌细胞的杀伤能力，提示ESCRT是肿瘤免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1126/science.abl3855LILRB（白细胞免疫球蛋白样受体）是免疫抑制性受体，可以与实体瘤TME中的相关配体结合，增进肿瘤免疫逃逸，是肿瘤免疫的新靶点。 全球已有多款LILRB2抑制剂开展临床前和临床实验，涉及的药物类型主要为单抗、双抗，适应症多为晚期实体瘤。来源：https://www.cphi.cn/news/show-196780.htmlCD161是KLRB1基因编辑的C型凝集素样膜受体，抑制免疫细胞抗癌活性，KLRB1基因失活或抗体介导的CD161阻断可增强T细胞介导的胶质瘤细胞体外杀伤及其体内抗肿瘤功能，提示CD161可能是肿瘤免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022SETDB1（SET域分叉的组蛋白赖氨酸甲基转移酶1）在人类肿瘤中的扩增与免疫排斥和对免疫检查点阻断的抵抗有关, SETDB1缺失在体内触发特异性细胞毒性T细胞反应，表明SETDB1是抑制肿瘤固有免疫原性的表观遗传学检查点，是肿瘤免疫治疗的候选新靶点。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-03520-4特异性癌症的治疗新靶点COP1（E3泛素连接酶）在癌细胞中的缺失会导致巨噬细胞相关趋化因子分泌和肿瘤巨噬细胞浸润的降低，且增加肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的应答，揭示COP1可能是三阴性乳腺癌免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.006CLIP1-LTK (微管末端跟踪蛋白-受体酪氨酸激酶融合蛋白) 被发现是治疗非小细胞肺癌的新靶点，对携带CLIP1-LTK的非小细胞肺癌患者进行抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）治疗后获得较好的临床效果。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-04135-5LSD1（赖氨酸去甲基化酶1）是第一个被报道的组蛋白去甲基化酶。最新研究发现靶向LSD1使小细胞肺癌（SCLC）对MHC-I限制性T细胞依赖性细胞溶解敏感，并增强难治性SCLC肿瘤中的免疫检查点阻断功效。这些研究揭示 LSD1可能是SCLC免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-1370METTL3（甲基转移酶样蛋白）的类药性小分子STM2457在AML小鼠模型中破坏白血病细胞的增殖和扩张，显著延长小鼠寿命，这为急性髓系白血病的治疗提供新方法。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-03536-wCD161被发现在胶质母细胞瘤的T细胞上表达，抑制T细胞抗癌活性，提示CD161可能是恶性脑肿瘤免疫治疗的新靶点。论文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022DDR1(盘状结构域受体1) 是新发现的一种酪氨酸蛋白激酶受体，参与乳腺癌等肿瘤的疾病进展。敲除DDR1的三阴性乳腺癌小鼠模型或DDR1抗体治疗都能增加肿瘤内T细胞的浸润，抑制肿瘤生长。这揭示DDR1是潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。论文：doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2TAM (Tyro3/Axl/Mer)受体酪氨酸激酶属于受体酪氨酸激酶亚家族成员, 通常与预后不良有关, 被鉴定为罕见唾液腺癌：腺样囊性癌（ACC）的潜在治疗靶点。ADCT-601是人AXL抗体-药物偶联物，在表达AXL的ACC模型中诱导了有效和特异的体外和体内抗肿瘤活性，为ACC的治疗提供新方向。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-LB084BCAM (基底细胞粘附分子) 是免疫球蛋白超家族的成员，促进细胞粘附、迁移和侵袭，在上皮癌（例如皮肤癌）中过度表达，参与肿瘤进展。BCAM的抗体-药物偶联物GENA-111-auristatin F ADC能显著减少肿瘤细胞的生长，因此以BCAM为靶点的ADC可能是BCAM阳性上皮癌患者的一种有希望的治疗策略。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-1760NSD3（核受体结合SET结构域蛋白3）是一种组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶，在肺鳞状细胞癌（LUSC）中的表达出现异常，NSD3过度活跃的肿瘤中，H3K36二甲基化水平升高，加速LUSC小鼠模型中的肿瘤发生并降低了总体存活率，表明NSD3可能是肺鳞状细胞癌的表观遗传新靶点。来源：doi.org/10.1038/s41586-020-03170-y更多肿瘤免疫新靶点PSGL-1（P-选择素糖蛋白配体-1）是炎症细胞浸润的重要调节因子，启动炎症过程中的级联反应，介导白细胞向炎症部位迁移。PSGL-1单克隆抗体VTX-0811能调节M2型巨噬细胞极化为M1型，且在黑色素瘤人源化小鼠 PDX 模型中表现出比PD-1药物更强的抑制肿瘤生长能力。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-5602IL-8（白介素8）参与炎症和体内的免疫防御反应，大部分肿瘤可分泌IL-8来促进自身的生长，参与构成肿瘤TME。BMS-986253（全人源IgG1抗 IL-8单克隆抗体）联合anti-PD-1 nivolumab 的耐受性良好，没有剂量限制性毒性，并表现出初步的抗肿瘤活性。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-CT119PTPN2（蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型）参与调节包括致癌转化在内的多种细胞进程，敲除PTPN2能够消除结肠癌小鼠的肿瘤。PTPN2为癌症免疫治疗提供新策略。美国博德研究所（Broad Institute）开发的PTPN2小分子抑制剂ABBV-CLS-484在多种小鼠癌症模型上单独使用表现出与PD-1药物相当的抗肿瘤免疫效果，而且治疗时会比PD-1药物产生更高水平的T细胞浸润到肿瘤中，扩增的T细胞克隆库更多样化。论文：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-606CCR8(趋化因子受体8) 参与Treg和Th2细胞向炎症和肿瘤部位的募集, 其高表达与多种癌症有关，是重要的肿瘤免疫新靶点。国内外已有多家药企开启了针对该靶点的抗体和小分子拮抗剂药物研发。CCR8靶向性抗体药物中，第一款开展临床实验的是BMS-986340，而且吉利德和Jounce Therapeutics公司合作开发的CCR8靶向性抗体JTX-1811也已获得FDA的临床试验许可。来源：http://www.cobioer.com/news/154.htmlID3、SOX4（细胞分化抑制因子、SRY-Box转录因子4）均是遗传调节因子，在T细胞耗竭过程中发挥关键作用，且沉默这两个因子后大大提升CAR-T杀伤肿瘤的效果，为肿瘤治疗提供新途径。论文：doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016ELANE（中性粒细胞弹性蛋白酶）是中性粒细胞分泌的一种可以杀死多种癌细胞，但对非癌细胞没有伤害的蛋白酶，能够抑制原发肿瘤生长，并产生CD8+T细胞介导的远端效应阻止远处转移，这为抗癌疗法提供新靶点。来源：doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.016TNK1（非受体酪氨酸激酶）在细胞培养和小鼠模型中诱导淋巴细胞的生长因子非依赖性增殖，其抑制剂（TP-5801）在体内有效抑制肿瘤生长。论文：doi.org/10.1038/s41467-021-25622-3总结肿瘤免疫疗法是快速发展的一种肿瘤治疗方法，PD-1/PD-L1靶点药物的发展促使更多肿瘤免疫新靶点的发现。近2年来发现的肿瘤免疫新靶点除了免疫检查点分子外，还有更多表观遗传学和免疫学的新靶点。这些肿瘤免疫新靶点的发现和开发将为肿瘤治疗提供更多新方案。参考资料：美国癌症研究协会（AACR）2022年会https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2022医药魔方https://www.pharmcube.com/index/news/article/8567