TRIM21

点评 | 王平（同济大学）、胡荣贵（中科院上海生命科学研究院）在生物化学研究和现代药物开发领域，靶向蛋白质降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术不仅为调控生物体内特定蛋白质的活性和丰度提供全新的研究手段，而且通过利用细胞自身的蛋白质降解机制来识别并降解疾病相关的靶蛋白，为癌症和神经退行性疾病等多种疾病治疗提供了新的治疗策略【1,2】。目前，TPD技术主要以小分子降解剂（PROTACs）或降解子系统（Degron）为主，这些技术虽然能够有效降解靶蛋白，但它们也面临一些挑战：例如PROTACs技术面临药物筛选流程的复杂性、构建可控PROTACs必须进行的化学基团修饰引起分子量增加，以及潜在的药物毒性问题。另外，Degron系统需要对靶蛋白进行特定的预先修饰，这极大地限制了靶向内源蛋白质降解技术在生物医学领域的广泛应用。针对上述问题，2024年3月12日，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、医学合成生物学研究中心研究员叶海峰团队在Molecular Cell杂志上发表题目为 A programmable targeted protein degradation platform for versatile applications in mammalian cells and mice的研究论文。文中，他们报道了一种精准可控的模块化靶向蛋白降解系统(ΔTrim-TPD)。基于Trim-Away技术，该团队首先通过筛选获得了一种降解效率高达80%-90%的E3泛素连接酶Trim21截断变体(ΔTrim21)，随后开发了一系列基于ΔTrim21的可控靶向蛋白降解系统，实现化学小分子、光调控细胞和小鼠体内的靶向蛋白质降解。ΔTrim-TPD系统的设计灵感来自于Trim-Away技术。Trim-Away 技术通过E3泛素连接酶TRIM21识别并与与抗体的 Fc 区域相结合，随后将与抗体结合的蛋白质传递到了蛋白酶体进行降解【3】。此技术的优势在于只需引入外源抗体和E3效应蛋白（Trim21），无需对目标蛋白进行任何修饰。特异性的抗原-抗体结合降低了非目标效应的风险。另外，Trim-Away技术可以借助已有的抗体库来实现针对多种目标蛋白的快速降解。基于Trim-Away技术原理，叶海峰团队通过筛选获得了一种缺乏B-box结构域的Trim21截断体 (ΔTrim21)，与野生型Trim21 (wtTrim21) 相比，其降解效率从20-30%提高至80-90%。在ΔTrim21的基础上，团队进一步开发出三种精准可控的靶向蛋白降解系统，包括红光调控的靶向蛋白降解系统（RedΔTrim-TPD），化学小分子调控的靶向蛋白降解系统（ChemΔ2Trim-TPD）和蓝光调控的靶向蛋白降解系统（OptoΔ2Trim-TPD）。经实验证明，这些系统能够在细胞和小鼠体内通过无毒性的光或临床药物小分子诱导触发靶蛋白质的降解 (图1)。图1 ΔTrim-TPD系统的设计及其应用研究团队利用课题组前期开发的红光诱导REDMAP系统【4】调控ΔTrim21的表达，进而开发了红光调控的靶向蛋白降解系统—RedΔTrim-TPD。通过将RedΔTrim-TPD转染到已感染HSV-1-GFP病毒的HEK-293T细胞中，研究表明红光触发降解系统在12 h内降解病毒包装蛋白gD以抑制HSV-1病毒增殖。接着，为了实现对靶蛋白进行分钟级别的快速降解，研究人员开发了化学诱导的蛋白降解系统 (ChemΔ2Trim-TPD)。通过对抗体和ΔTrim21蛋白的结构进行优化，研究人员将去除Fc片段的抗体（ΔAb）和删除PRYSPRY结构域的ΔTrim21蛋白（Δ2Trim21）与小分子诱导的二聚化蛋白进行融合表达。选用的小分子诱导二聚化蛋白包括(1)ABI/PYL1，可由一种无毒且低成本的植物激素ABA诱导; (2) NS3a/GNCR1，由临床批准的抗病毒药物grazoprevir (GZV)诱导; (3) NS3a/DNCR2，由临床批准的抗病毒药物danoprevir (DNV) 诱导。当ABA、GZV或DNV存在时，ChemΔ2Trim-TPD便可组装成ΔAb-Δ2Trim21复合体在30分钟内实现靶蛋白的降解。在验证ChemΔ2Trim-TPD系统的概念之后，研究人员下一步将其应用于基因编辑的精准控制。他们设计构建了三种ChemΔ2Trim-TPD介导的CRISPR-（d）Cas9系统，分别为：GZV依赖的转录抑制(ChemΔ2Trim-TPDi)、转录去抑制(ChemΔ2Trim-TPDdisi)以及基因删除(ChemΔ2Trim-TPDdel)系统。通过对CRISPR-(d)Cas9系统相关蛋白的可控式降解，研究人员实现了临床级小分子药物调控的基因表观修饰和基因编辑。然后，研究人员利用Magnets 系统设计构建了蓝光调控的靶蛋白降解系统（OptoΔ2Trim-TPD），该系统可以在30分钟内实现对于不同半衰期（从10分钟到5天）、不同分子量（从21 kDa到185 kDa）靶蛋白的快速降解。OptoΔ2Trim-TPD通过蓝光控制实现了对肿瘤相关蛋白的降解，并呈现出光照时间、光照强度依赖性的靶蛋白降解动力学特征。最后，研究人员通过慢病毒递送OptoΔ2Trim-TPD系统至小鼠黑色素瘤，实现了小鼠只需每天照30分钟蓝光，即可在肿瘤细胞中诱导靶蛋白(膜蛋白PD-L1和致癌转录因子c-Myc)的降解，有效抑制肿瘤生长，显著延长小鼠生存期。综上，研究人员开发的基于ΔTrim21的可控靶向蛋白质降解系统进一步拓展了蛋白质降解领域的研究，提供了一种快速、高效、可控的胞内蛋白和跨膜蛋白靶向降解手段，为细胞生物学基础研究提供了强大的工具，并有望推进基因和细胞的精准治疗。封面图展示了蛋白降解三聚体的形成，包括E3泛素连接酶ΔTRIM21模块，纳米抗体模块和靶蛋白。当受外部光照射时，ΔTRIM21模块与纳米体模块相互作用，促进与目标蛋白质的结合，然后复合物进入蛋白酶体进行目标蛋白降解。该论文的通讯作者为华东师范大学生命科学学院叶海峰研究员。博士研究生马小丁和博士后尹剑丽为该论文的共同第一作者。专家点评王平（同济大学医学院，教授）在现代生物医药研究领域，靶向蛋白质降解（TPD）技术作为一种创新的药物开发策略，旨在通过操控细胞内固有的降解路径，精确调节特定蛋白质的活性及其在生物体内的丰度。TPD技术因其在治疗多种疾病，包括恶性肿瘤和神经退行性疾病等方面显示出的巨大潜力而受到关注。然而，目前广泛使用的蛋白降解系统，如PROTACs，存在着一系列挑战，包括药物筛选流程的复杂性、构建可控PROTACs进行必要的化学基团修饰导致的分子量增加和潜在的药物毒性问题，以及基于降解子（Degron）的蛋白降解系统需要对靶标蛋白进行预先修饰，这些都限制了TPD技术的广泛应用。为了克服这些挑战，叶海峰团队开发了一种基于Trim-Away技术的新型靶蛋白降解系统，称为ΔTrim-TPD。与原始的Trim-Away技术相比，ΔTrim-TPD可使靶蛋白降解效率从~30%提升至80%-90%，并且该系统展现了在不同类型细胞、对不同种类蛋白（也包括不同半衰期蛋白）都具有良好的降解效果。其次，ΔTrim-TPD系统通过使用特异性抗体直接识别并降解目标蛋白，避免了对靶蛋白的直接修饰，显著降低了非特异性降解（即脱靶效应）的风险。该团队还开发了多个可控式靶蛋白降解系统，包括RedΔTrim-TPD、ChemΔ2Trim-TPD和OptoΔ2Trim-TPD，这些系统通过不同的信号（如化学小分子、红光、蓝光）触发靶蛋白降解，展示了TPD技术的高度可控性和灵活性。特别值得一提的是，OptoΔ2Trim-TPD在小鼠肿瘤模型中的应用，通过局部光照激活肿瘤相关靶蛋白的高效、快速（只需每天光照15分钟）降解，验证了其系统在抑制肿瘤生长方面的潜力。综上，这些系统的开发不仅为研究蛋白质功能和疾病机制提供了强大的新工具，而且为基于TPD的精准治疗策略的实现奠定了基础。专家点评胡荣贵（中科院上海生命科学研究院，研究员）靶向蛋白质降解（TPD）技术在现代药物开发和生物化学研究中已显露其革命性的潜力，特别是在治疗癌症和神经退行性疾病方面。然而，这一领域还面临着一系列挑战，包括确保靶向性和减少不良反应等挑战。最近，华东师范大学生命科学学院叶海峰团队在Molecular Cell杂志上发表的研究论文，提出了一种名为ΔTrim-TPD的新型靶向蛋白质降解系统。该系统基于Trim-Away技术，通过筛选E3泛素酶Trim21的截断变体（ΔTrim21）来实现对靶蛋白的精准可控高效降解。研究团队还开发了多个基于ΔTrim21的靶向蛋白质降解系统，实现了化学和光触发的可编程蛋白降解，在细胞和动物模型中都显示出了高效的降解效率。该研究不仅展示了ΔTrim-TPD系统的高效性和可控性，还突破了传统TPD技术在选择性，精确性和靶蛋白修饰上的限制。通过开发基于化学小分子、红光和蓝光的三种不同的调控方式，他们为靶向蛋白降解技术提供了更多的应用可能性。首先，他们开发的红光触发降解系统在12 h内降解病毒包装蛋白，成功抑制了HSV-1病毒增殖。接着，他们开发了小分子、蓝光触发的模块化蛋白降解系统，实现了分钟诱导蛋白降解的启动：30分钟的诱导就可以实现靶蛋白的最大降解效果（80%-90%）。此外，他们的降解系统可以降解不同半衰期（从10分钟到5天）以及不同蛋白大小（从21 kDa到185 kDa）的各种蛋白，并具有诱导时间、强度依赖性。这些数据展示了这项技术的可控性和灵活性。这些技术的应用不仅在控制基因编辑和减少脱靶效应方面展示了潜力，在小鼠肿瘤模型的实验中，通过对肿瘤区域进行短暂的日常光照，还实现了肿瘤相关蛋白（PDL-1, c-Myc）的迅速且高效降解，从而证实了该系统在抑制肿瘤方面的有效性。这些创新不仅提高了TPD技术的实用性，也为药物开发和疾病治疗提供了新的策略。叶海峰团队的研究拓宽了TPD技术在精准靶向治疗方面的应用，为生物医学研究及治疗策略的未来发展提供了新的思路。然而，尽管这项技术带来希望，其在实际应用中的成本、组织靶向性及长期安全性等挑战仍需进一步研究和克服。原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00138-2制版人：十一参考文献1 Dale, B. et al. Advancing targeted protein degradation for cancer therapy. Nat Rev Cancer 21, 638-654, doi:10.1038/s41568-021-00365-x (2021).2 Schapira, M., Calabrese, M. 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引言环状RNA（circRNA）介导的RNA结合蛋白（RBP）翻译后修饰在肝细胞癌（HCC）的转移中起着关键作用。然而，尚不清楚其潜在作用机制和的临床治疗意义。2024年2月15日，浙江大学徐骁及Chen Ronggao共同通讯在Advanced Science （IF 15.1）在线发表题为“Integrated Multiomics Reveals Silencing of has_circ_0006646 Promotes TRIM21-Mediated NCL Ubiquitination to Inhibit Hepatocellular Carcinoma Metastasis”的研究论文，该研究使用多组学方法描绘circRNA和RBP的调控网络。Has_circ_0006646（circ0006646）是一种未报道的HCC circRNA，与预后不良相关，circ0006646沉默能够明显抑制体内转移。从机制上讲，circ0006646阻止了核仁素（NCL）与含有E3连接酶三方基序21之间的相互作用，从而减少了蛋白酶体通过K48连接的多泛素化作用介导的NCL降解。此外，研究证明NCL表达的变化会影响多种蛋白质的磷酸化水平并抑制p53翻译。用于模拟临床治疗的患者来源的肿瘤异种移植物和慢病毒注射证实了该靶点的潜在治疗价值。该研究描述了circRNA介导的NCL泛素化降解在HCC转移中的综合多组学景观，并提供了一个新的治疗靶点。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75-85%，是第六大最常诊断的癌症，并被公认为全球癌症相关死亡的第三大原因。尽管过去的70年中，化疗、靶向药物、免疫疗法以及手术切除和肝移植（LT）等系统疗法发展迅速，但HCC的5年生存率仍不容乐观。转移、复发或对治疗耐药共同决定了HCC的死亡率。转移是肿瘤细胞在全身的系统性扩散和增殖，在很大程度上直接影响实体瘤患者的5年生存率（5-30%）。微血管浸润（MVI）会损害手术治疗效果，被认为是转移的起始阶段。因此，破译MVI发生的分子机制尤为重要。进一步研究发现，基因突变不足以解释肿瘤的发生。对表观遗传因子（如非编码RNA（ncRNA））的深入了解揭示了肿瘤发生过程的另一个重要环节。环状RNA（circRNA）由内含子、外显子和其他转录产物的顺式反向剪接和环化形成，构成共价闭合的单链环，被认为是新兴的ncRNA。越来越多的证据表明，在HCC转移过程中，circRNA是一把双刃剑，如circRPN2通过miR-183–5p/FOXO1轴抑制HCC转移，而circASAP1介导肿瘤相关巨噬细胞浸润以促进肺转移。此外，目前在研究circRNAs在转移过程中发挥的作用方面，更多地集中在转移的晚期阶段，如肺转移，而忽略了早期阶段。因此，尚不清楚MVI中circRNA的生物学功能。Circ0006646 在HCC中上调（Credit: Advanced Science）核仁素（NCL）是核仁中含量最丰富的蛋白质之一，与核糖体RNA（rRNA）转录和核糖体组装有关。NCL是一种天然的核酸结合靶点，许多研究证实NCL与肿瘤的发生和发展高度相关。不仅在蛋白质层面，还包括翻译后修饰（PTM）、亚细胞定位的变化（特别是在细胞质和细胞膜中）以及DNA损伤的调节等，都可能影响肿瘤的进展。尽管有研究报道了ncRNA和NCL在其他疾病中的调控网络，但仍不清楚circRNA介导的NCL变化调节肿瘤发生（特别是在HCC中）的机制，需要进一步探索。该研究证明has_circ_0006646（circ0006646）是一种未报道的转移相关circRNA，在HCC细胞和组织中上调，是长期存在的危险因素，在体内和体外促进HCC的侵袭和迁移。从机制上讲，circ0006646可以阻止NCL与E3连接酶三方基序21（TRIM21）之间的相互作用，从而减少NCL的泛素化降解。最后，作者使用患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型进一步验证了circ0006646的治疗价值。该研究拓展了对HCC转移表观遗传调控背景的认知，为临床治疗提供了参考。原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306915责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

▎药明康德内容团队编辑过去十年我们看到PD-1/PD-L1抑制剂对癌症免疫治疗的巨大变革，如今也正目睹GLP-1受体激动剂类药物对肥胖症治疗的重大影响，这些重大医药创新的起点都是相关靶点的发现和验证。回望过去几十年，基于靶点的筛选是新药研发的主要方式，这也意味着医药行业的不断创新仰赖对新靶点及其生物学机理的不断挖掘。正如多位嘉宾在药明康德BOLD系列论坛中指出的那样，很多“容易的靶点”已经转化为了创新疗法，如今的新药发现公司需要探索更为复杂、更难治疗的疾病，而这个过程依赖对于靶点及其生物学的深度认知，也需要前沿科技的更多进步。药明康德内容团队盘点了2023发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，以供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫疾病、传染病、罕见病等各个方向，有的可能可以增强肿瘤免疫反应，有的为治疗包括阿尔茨海默症在内的疾病提供了全新方案，具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选10个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整133个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2023年潜在创新可转化靶点》分析报告。靶点：KAT8–IRF1应用：抑制PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫反应期刊 / PMID：Nature Cancer / 36894639发现：针对PD-1/PD-L1的免疫疗法已成为多种癌症的一线治疗方法。然而，能从此类免疫疗法获得持久收益的患者仍是少数，其中一个原因是PD-1/PD-L1的调节机制尚未完全解析。在这篇论文中，研究人员发现在暴露于干扰素-γ（IFNγ）的细胞里，KAT8与诱导的IRF1发生相分离，形成生物分子凝聚体（biomolecular condensates），进而上调PD-L1表达。IRF1和KAT8之间同时存在的特异性和混杂相互作用导致的多价性是该凝聚体形成所必须的。KAT8–IRF1凝聚促进IRF1的K78乙酰化并与编码PD-L1的基因启动子区域结合，并进一步丰富转录装置以促进PD-L1 mRNA的转录。基于KAT8-IRF1凝聚体形成的机制，研究人员发现了一种阻断肽2142-R8，后者能破坏KAT8-IRF1凝聚体形成，从而抑制PD-L1表达并增强体外和体内抗肿瘤免疫力。该研究结果揭示了KAT8-IRF1凝聚体在PD-L1表达调节中的关键作用，并提供了一种可以增强抗肿瘤免疫反应的竞争性多肽。▲KAT8-IRF1凝聚体的破坏会减少PD-L1的表达（图片来源：参考资料[1]）靶点：MBOAT1/2应用：突破癌症激素疗法抗性期刊 / PMID：《细胞》 / 37267948发现：铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡的监控机制主要有两种：由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，催化磷脂过氧化物的还原，以及由酶（如FSP1）介导，产生具有捕获自由基的抗氧化活性的代谢物。在这篇论文中，研究人员发现磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2也有抑制铁死亡的监控作用。在机理上，MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，独立于GPX4或FSP1。而雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）分别上调MBOAT1和MBOAT2表达。针对这一特点，研究人员在临床前模型里证明即便是对单药激素疗法有抗性的肿瘤细胞，将ER或AR拮抗剂与诱导铁死亡的药物结合后，就能显著抑制ER+乳腺癌细胞或AR+前列腺癌细胞的生长。▲MBOAT1/2的表达上调会抑制铁死亡（图片来源：参考资料[2]）靶点：EAG2–Kvβ2应用：靶向胶质母细胞瘤的设计肽期刊 / PMID：Nature Cancer / 37697045发现：胶质母细胞瘤（GBM）是一种目前缺乏有效疗法的脑癌。在这项研究里，研究人员发现主要由肿瘤-脑界面GBM肿瘤细胞表达的EAG2和Kvβ2间存在相互作用，共同形成钾通道复合物。在GBM细胞中，EAG2以依赖Kvβ2的方式在神经元接触区域表达。对EAG2-Kvβ2复合物进行基因敲低可降低GBM细胞的钙瞬变（calcium transients），抑制肿瘤细胞生长和侵袭，并在GBM小鼠模型中延长生存。研究人员进一步设计了一种可以破坏EAG2-Kvβ2相互作用的多肽，并显示该设计肽可以在多种GBM亚型患者来源的异种移植模型和同源小鼠模型中抑制肿瘤生长。GBM细胞中对化疗药物替莫唑胺耐药的基因表达也依赖于EAG2-Kvβ2，因此该设计肽针对替莫唑胺耐药GBM肿瘤模型也显示有效。该研究结果不仅显示EAG2–Kvβ2是GBM的潜在治疗靶点，也可能会直接带来新一代治疗GBM的药物。▲EAG2–Kvβ2靶向多肽抑制莫唑胺耐药GBM肿瘤生长（图片来源：参考资料[3]）靶点：GPR124应用：解析肺腺癌脑转移机制期刊 / PMID：Cancer Cell / 37595587发现：肺癌的脑转移导致高死亡率，但发生脑转移的确切机制仍不清楚。在该论文中，研究人员发现肺腺癌中CD44+肺癌干细胞（CSC）衍生的血管周细胞通过G蛋白偶联受体124（GPR124），具有更强的跨内皮迁移（TEM），进而有效引起脑转移。具体而言，血管周围微环境中的CD44+ CSC产生肺腺癌中的大部分血管周细胞。CSC衍生的周细胞样细胞表现出显著的TEM能力，可以有效地进入血管腔，在循环系统中存活，渗入脑实质，然后去分化为致瘤CSC，导致成转移CSC衍生的周细胞样细胞具有独特的GPR124表达，后者能激活Wnt7-β-catenin信号传导，增强肿瘤转移过程中两个关键步骤：细胞内渗和外渗的TEM能力。此外，选择性破坏CSC衍生的周细胞样细胞，抑制GPR124或Wnt7-β-catenin信号传导可显著减少肺腺癌的脑、肝转移。该研究结果揭示了一种新的驱动肿瘤转移的细胞和分子机制。▲GPR124通过激活血管周细胞的Wnt7-β-catenin信号增强其跨内皮迁移能力（图片来源：参考资料[4]）靶点：TRIM11应用：Tau蛋白病新靶点期刊 / PMID：《科学》 / 37499037发现：阿尔茨海默病（AD）和20多种其他痴呆症和运动障碍由于其细胞内存在过度磷酸化和丝状形式tau蛋白构成的内涵物，而被统称为tau蛋白病（tauopathy）。然而在这些疾病中，tau蛋白如何从可溶性的单体转化为不溶性的聚集体仍不清楚。近期一些研究显示TRIM蛋白可能参与高等生物中蛋白质量监控系统（PQC）来移除存在缺陷或多余的蛋白质。在这篇论文里，研究人员分析了70多种人类TRIM蛋白，鉴定了几种可以减少tau聚集的蛋白。其中TRIM11尤为值得关注，首先该蛋白在AD患者大脑中显著下调。其次，TRIM11不仅促进突变tau以及多余的正常tau蛋白的降解，还通过充当防止tau错误折叠的分子伴侣和溶解预先形成的tau原纤维来增强tau溶解度。研究同时显示TRIM11表达维持神经元的连接性和活力。通过AAV载体颅内递送TRIM11，在多种tau蛋白病小鼠模型中显示了针对tau蛋白病理、认知能力下降和运动缺陷的强大保护作用。进一步证明TRIM11是针对AD在内的tau蛋白病的潜在靶点，而TRIM11的表达在人体内被高度调控，有望通过小分子药物来提高表达。▲通过上调AD大脑中TRIM11的表达具潜在治疗益处（图片来源：参考资料[5]）靶点：TRIM21应用：改善tau抗体治疗期刊 / PMID：《科学》 / 36996217发现：神经元内tau蛋白的聚集体被认为是驱动包括阿尔茨海默症在内的多种神经退行性疾病的发病机制。病理性质的tau蛋白可以通过针对tau蛋白的抗体来靶向，但此类抗体的保护机制尚不完全清除。在这项研究中，研究人员利用多种细胞与动物模型证明，胞质抗体受体和E3泛素连接酶TRIM21可以在靶向tau病理的抗体保护中发挥作用。Tau-抗体复合物能被内化到神经元的细胞质中，从而使得具E3泛素连接酶活性的TRIM21能够介导tau聚合体失活，进而避免tau聚合体的进一步聚集。在缺乏TRIM11的小鼠中，tau抗体无法起到针对tau病理的保护作用。TRIM21这一作用的发现可能有助优化tau靶向的抗体疗法。▲Tau靶向抗体降低tau聚合体水平呈TRIM21依赖性（图片来源：参考资料[6]）靶点：MTr1应用：广谱抗流感药物靶点期刊 / PMID：《科学》 / 36758070发现：一些病毒如粘病毒（包括流感病毒）和布尼亚病毒在启动自身RNA基因组转录的过程中会窃取宿主RNA的5'帽部分，该现象被称为“抢帽”（cap snatching）。该论文中，研究人员发现流感病毒“抢帽”依赖于宿主的2'-O-核糖甲基转移酶1（MTr1）对帽部分进行RNA修饰，而其它“抢帽”病毒则不然。即甲型和乙型流感病毒复制启动，离不开宿主MTr1的RNA修饰功能，这让后者成为广谱抗流感的潜力靶点。通过计算机化合物筛选和功能分析，研究人员识别了一种链霉菌天然产物的衍生物——三氟甲基结核菌素（TFMT），后者通过与MTr1的S-腺苷-L-甲硫氨酸结合袋相互作用，抑制MTr1。从机制上讲，TFMT抑制宿主cap RNA成熟并阻碍宿主cap RNA与病毒聚合酶的结合，进而阻断流感病毒复制。在小鼠模型中，TFMT还与已批准的抗流感药物具有协同作用。不过，MTr1在宿主中也有重要作用，且TFMT的IC50较高，意味着该靶点成药性与相关药物研发需要进一步验证和优化。总之，该论文通过对病毒特性的基础研究，提供了一个具有转化价值的抗流感病毒新靶点以及潜在药物的开发路线。图片来源：123RF靶点：Pikfyve应用：有潜力治疗多种ALS的靶点期刊 / PMID：《细胞》 / 36754049发现：肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病。尽管专门针对某一致病突变的疗法可能会对个别类型的ALS有效，但导致ALS的遗传突变多样，而且很多病理的遗传病因未知，使得这些方法无法治疗大多数患者。因此，迫切需要可以针对多种形式ALS的治疗策略。在这篇论文里，研究人员证明抑制Pikfyve激酶会激活一种非常规的蛋白质清除机制，该清除机制涉及针对易于聚集的蛋白质的胞吐作用。在代表不同形式的ALS（包括C9ORF72、TARDBP、FUS和散发性）的动物模型和患者来源的运动神经元中，降低Pikfyve活性可改善ALS病理并延长存活时间。长期降低Pikfyve活性在ALS模型TDP-43小鼠中也具有良好的耐受性和有效性。这些发现代表了一种不依赖刺激巨自噬（macroautophagy）或泛素-蛋白酶体系统，就能改善ALS病症的潜在治疗方法。▲靶向Pikfyve可潜在改善ALS病理并延长存活时间（图片来源：参考资料[8]）靶点：CYR61应用：发现NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 37756381发现：非酒精性脂肪肝炎（NASH）是一种病因尚不完全清楚的严重肝病。富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61（CYR61）被发现与NASH的进展相关，但过往研究中，CYR61既有被描述为抗炎，又有被描述为促炎。在这项旨在理清CYR61在NASH进展作用的研究里，研究人员在NASH临床前模型中观察到，特异性敲除肝脏中的CYR61表达，小鼠的葡萄糖耐受改善、肝脏炎症和纤维化均减少。在机理上，CYR61促进NASH中肝脏浸润巨噬细胞的极化，通过NF-κB相关和PDGFa/b相关信号通路分别导致炎症和纤维化。研究人员还开发了一种阻断CYR61的抗体，该抗体可在体外改善巨噬细胞中的炎症和促纤维化基因表达，并在NASH动物模型中减少纤维化胶原沉积。这些结果表明CYR61是NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素，也为靶向CYR61及其信号通路提供了初步的概念验证。图片：123RF靶点：CCL4L2应用：难治性哮喘的潜在靶点期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 37285400发现：吸入皮质类固醇（ICS）治疗能帮助许多哮喘患者控制疾病，然而，一部分患者对ICS不产生应答。为了理解其中的原因，该论文的研究人员比较了对ICS有或没有应答哮喘儿童的血细胞转录组，并发现了一种与ICS无应答相关的中性粒细胞表型，此外中性粒细胞胞外陷阱（NET）的产生与ICS应答性存在类似的相关性。在类固醇无效的中性粒细胞性气道炎症小鼠模型中，用破坏NET的DNase I治疗可以减轻疾病的严重程度。利用中性粒细胞的特异性转录组学特征，作者进一步发现中性粒细胞产生的CCL4L2与哮喘中ICS无应答相关。此外，CCL4L2表达也与ICS治疗后肺功能变化呈负相关。这些结果显示NET和CCL4L2都是ICS难治性哮喘的潜在驱动因素和治疗靶点。▲NET的产生和CCL4L2的表达影响哮喘患者对皮质激素的反应（图片来源：参考资料[10]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整133个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2023年潜在创新可转化靶点》分析报告。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Wu, Yuanzhong et al. “Disrupting the phase separation of KAT8-IRF1 diminishes PD-L1 expression and promotes antitumor immunity.” Nature cancer vol. 4,3 (2023): 382-400. doi:10.1038/s43018-023-00522-1[2] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[3] Dong, Weifan et al. “A designer peptide against the EAG2-Kvβ2 potassium channel targets the interaction of cancer cells and neurons to treat glioblastoma.” Nature cancer vol. 4,10 (2023): 1418-1436. doi:10.1038/s43018-023-00626-8[4] Huang, Qian et al. “CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration.” Cancer cell vol. 41,9 (2023): 1621-1636.e8. doi:10.1016/j.ccell.2023.07.012[5] Zhang, Zi-Yang et al. “TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 381,6656 (2023): eadd6696. doi:10.1126/science.add6696[6] Mukadam, Aamir S et al. “Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6639 (2023): 1336-1341. doi:10.1126/science.abn1366[7] Tsukamoto, Yuta et al. “Inhibition of cellular RNA methyltransferase abrogates influenza virus capping and replication.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6632 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