GRP

PREFACE 前言 2023年之前，核药还只是诺华和拜耳两家MNC重点谋划的方向，但在随后的两年，诸多MNC开始通过一系列合作、并购、投资强势入局，核药赛道热度不断飙升。 因此在JPM 2025上，各大MNC和biotech的核药布局与进展值得关注。 01 拜耳，核药领域先行者 拜耳作为较早布局核药赛道的MNC，早在2009年就与Algeta合作开发Xofigo，并于2013年获批上市，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。 Xofigo上市后，销售额在2017年达到峰值（4.08亿欧元），后续开始逐年下滑。尽管Xofigo并没有如愿成为一款重磅炸弹，但是拜耳也从未停止对于核药赛道新疗法的布局。 根据拜耳本次JPM上的演讲PPT，2024年前三季度放射学板块整理营收达到15亿欧元，同比增长7%，表现亮眼。 在研管线方面，目前拜耳有两款核药正处于临床1期阶段，分别是BAY 3546828和BAY 3563254，从核素的选择上可以看出拜耳倾向于α核素，两款核药采用的核素均为225AC。 02 诺华，核药赛道王者 诺华2024年Q3收入同比增长10%，核心营业利润同比增长20%，2024年内三次上调收入预期，这样的表现在一众MNC中已是非常亮眼的存在。 如此结果得益于诺华多点开花、均衡增长的策略，其中在核药赛道的落子便是诺华迈出的关键一步，目前诺华手握两款RDC（核素偶联药物）Lutathera和Pluvicto，2024年前三季度分别贡献了5.34亿美元以及10.41亿美元销售额。 根据诺华在本次JPM上的演讲PPT，目前支撑诺华创新研发的共有五大技术平台，RLT（放射性配体疗法）便是其中之一，主要在肿瘤和免疫领域发力。 重磅RDC药物Pluvicto是诺华未来业绩增长的核心之一，预计销售峰值将超过50亿美元。在适应症拓展方面，预计在2025年获批pre-taxane进军1L mCRPC，mHSPC的临床数据也预计将在2025年读出。 此外诺华还储备了多款核药管钱。如靶向GRPR的Lu-NeoB，目前正在探索乳腺癌等适应症，预计将在2026年读出数据；FXX489（177Lu-NNS309），靶点尚未公布；采用α核素以及靶向PSMA的Ac-PSMA-617和Ac-PSMA-R2，正在探索前列腺癌适应症的潜力，前者预计在2025H1进入临床3期，后者预计在2026年读出数据；以及AAA614（177Lu-FAP-2286），目前已经处于治疗实体瘤的2期临床，用于诊断的68Ga-FAP-2286也在同步开发中。 03 BMS：重金杀入核药领域 随着Pluvicto的起势，BMS也开始入局核药。2023年末以约250%的溢价收购了RayzeBio，从而囊获了RYZ101、RYZ801等创新靶向核药，以及GMP工厂和技术平台。 但BMS这笔收购后续研发并不太顺利，由于核素的短缺，BMS在2024年6月初暂停了RYZ101在研3期临床试验的患者入组，后续在解决了核素的供应问题后，BMS也是重启了这项临床试验。 根据BMS在本次JPM上的演讲PPT，在重金入局后，核药已经成为了BMS肿瘤板块四大重点投资方向之一。 BMS预计将在2025年读出RYZ101 1L治疗ES-SCLC的早期数据，在2026年读出RYZ101 2L+治疗GRP-NETs的注册临床试验数据。 此外，RYZ801目前正在探索治疗HCC适应症，并且在本次JPM召开前夕，BMS从艾博兹医药处，重新获取了RYZ801在大中华区开发和商业化的独家权力。 04 阿斯利康： 从合作到收购，切入核药赛道 阿斯利康在正式切入核药赛道前，先通过合作进行了试水。2020年11月，阿斯利康与Fusion Pharmaceuticals达成了一笔总金额为4500万美元的合作，开发下一代基于α粒子的核药。 通过合作，阿斯利康看到了合作伙伴Fusion旗下Fast-Clear linker的潜力，因而在核药升温之际，以最直接的方式，24亿美元收购Fusion，正式切入核药赛道，在获得技术平台的同时，还囊获了FPI-2265、FPI-1434、FPI-2068和FPI-2059四款在研核药。 在收购Fusion后的不久，阿斯利康再次投资了核药CDMO公司Nucleus RadioPharma，开始全链条布局核药。 根据阿斯利康在本次JPM上的演讲PPT，RDC和ADC在未来将替代全身性放化疗，成为完成“2030愿景（2030年营收增至800亿美元）”的关键一部分。 目前AZ共有两款重点研发的核药FPI-2265和AZD2068。FPI-2265是一款采用α核素Ac-225的靶向PSMA的RDC，目前正在探索mCRPC适应症，已经启动2/3期临床。AZD2068（FPI-2068）同样采用的是α核素Ac-225，靶向c-MET和EGFR，目前处于临床1期。 05 Bicycle：拜耳、诺华的合作伙伴 除了多家MNC在本次JPM上分享了核药的内容外，还有一家与MNC达成深度合作的核药biotech也分享了公司的谋篇布局——专注于开发双环肽的Bicycle therapeutics（由于Bicycle没有公开JPM演讲PPT，以下截图来自Bicycle在JPM召开前一日公开的deck）。 双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织，从而实现从组织内部靶向病灶；其肽类的性质则提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径，从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。 基于以上特性，Bicycle获得了诸多MNC的青睐，包括与诺华、拜耳在内的MNC达成了开发基于双环肽核药的合作。 在研发管线方面，Bicycle布局了多款双环肽放射性偶联药物（BRC）。 Bicycle此前公布了MT1-MMP BRC的首个人体成像数据，验证了MT1-MMP作为抗肿瘤新靶点的潜力，以及双环肽分子将放射性同位素递送至肿瘤的能力。目前，Bicycle已经选择了将EphA2作为第二个BRC药物靶点。

New research has identified hundreds of proteins that might contribute to the onset of common, chronic metabolic diseases such as type 2 diabetes, and consequently pathways to potential treatments. New research has identified hundreds of proteins that might contribute to the onset of common, chronic metabolic diseases such as type 2 diabetes, and consequently pathways to potential treatments. The study, published in Nature Metabolism, was led by an international research team from the Medical Research Council (MRC) Epidemiology Unit, University of Cambridge, the Precision Healthcare University Research Institute (PHURI) at Queen Mary University of London, and the Berlin Institute of Health at Charité (BIH) at Universitätsmedizin Berlin in Germany. The researchers successfully linked more than 900 regions in the human genome to almost 3000 proteins in our blood, with many of these not previously identified. The team then applied these findings to existing genetic studies for hundreds of diseases and found more than 500 gene-protein-disease links. For example, the team showed for the first time that people with high levels of a hormone called GRP are less likely to develop type 2 diabetes, most likely because it decreases the chances of becoming overweight. This 'proteogenomic' evidence supports GRP as a potential target for the prevention and/or treatment of diabetes. The study has led to a greater scientific understanding of hundreds of genome regions, which open the door to more targeted and ultimately successful treatment options in the future as proteins are essential functional units of the human body and the most common target of drugs that exist today. Senior author Professor Claudia Langenberg, director of the Precision Healthcare University Research Institute (PHURI) at Queen Mary University of London and MRC Investigator and program lead at the MRC Epidemiology Unit at the time of the study, said: "Thousands of regions in our genome have been identified to increase our risk for developing different diseases, but for most of them we have a poor understanding of why this is. "By measuring and integrating information on thousands of proteins in human plasma, we were able to create robust links between the genes that encode these proteins to many different diseases and demystify about 200 regions. This really narrows down the potential therapeutic targets at each genomic region, often a bottleneck for translation of genomic discoveries." Senior author Professor Maik Pietzner, Professor at the PHURI and group leader at the Berlin Institute of Health at Charité (BIH), said "In an additional promising example, we identified a protein, called DKKL1, to be involved in multiple sclerosis that reinforces the depletion of certain immune cells -- B-cells -- as intervention. "These early-stage results are exciting and show the potential of such technologies for drug discovery, not just for metabolic diseases." Mine Koprulu lead author of the study, Gates scholar and PhD student at the MRC Epidemiology Unit, said: "The biological mechanisms underlying diseases are not always very well understood. To address this issue, we systematically linked genetic variation, blood protein levels and disease risks in this study to be able to differentiate proteins which are likely to cause a disease, for example diabetes, from those which may only be a result of diseases. Identifying causal proteins is important because only interventions on causal proteins will lead to safe and effective treatments. We are hugely grateful to the EPIC Norfolk volunteers and team who made this research possible."

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