PICK1

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 尽管近年来鼻咽癌（NPC）的治疗取得了许多重要进展，但局部复发和远处转移仍然是影响鼻咽癌预后的主要因素。亟需确定预测鼻咽癌预后的生物标志物。 2024年4月25日，上海交通大学研究人员联合复旦大学研究人员在《Cell Death & Disease》上发表题为“PICK1 inhibits the malignancy of nasopharyngeal carcinoma and serves as a novel prognostic marker”的研究论文， 研究结果表明，PICK1在体外和体内均具有抑制鼻咽癌细胞增殖和转移的潜力。此外，我们证明了 PICK1 作为 Wnt 信号转导的新型抑制剂在调节 β-连环蛋白稳定性中的关键作用。具体来说，我们发现，在组织微阵列上使用 IHC 测定分析鼻咽癌标本时，鼻咽癌中 PICK1 水平低的患者表现出较差的生存结果。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06687-6#Sec11 研究背景 01 鼻咽癌（NPC）是一种常见的恶性上皮癌，位于头颈部。鼻咽癌全球地理分布不均衡，在华南、东南亚和北非较为普遍。目前，人们认为鼻咽癌的发生归因于环境因素、遗传易感性和EB病毒感染之间的相互作用。虽然化疗和调强放疗的进展最近改善了局部控制，但由于局部复发和远处转移，鼻咽癌患者的临床预后仍然较差。因此， 为了改善临床结果，必须阐明鼻咽癌生长和转移的内在分子机制。 Wnt/β-catenin信号通路在多种生理过程中起着重要作用，如细胞分化、增殖、凋亡、迁移和细胞极性。最近的研究表明，这种途径在人类许多癌症中被过度激活，尤其是鼻咽癌。β-catenin是该典型信号通路的核心成分。在没有Wnt的情况下，β-连环蛋白被糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化，导致β-连环蛋白降解。在Wnt配体的刺激下，β-连环蛋白稳定并转位到细胞核中，以刺激Wnt下游基因的转录。然而， 没有证据表明 PICK1 与 NPC 中 Wnt/β-catenin 信号改变之间存在联系。 与PRKCA 1（PICK1）相互作用的蛋白质具有含有PDZ（PSD-95/Dlg/ZO-1）结构域和BAR（Bin/Amphiphysin/Rvs）结构域的蛋白质，并且基于其与蛋白激酶C α的相互作用，首先由酵母双杂交系统鉴定。PICK1作为一种接头，与一系列膜蛋白相互作用，介导其亚细胞定位和运输，并参与多种疾病。最近的研究强调，PICK1 起着肿瘤抑制因子的作用。多项研究表明，它能够抑制各种癌症的肿瘤生长和转移，如星形胶质细胞癌、前列腺癌、乳腺癌和胃癌。然而， PICK1在鼻咽癌发展中的功能和机制尚未得到探索。 研究结果 02 本研究，我们使用全外显子测序 （WES） 来确定 PICK1 突变是否与 NPC 的预后相关。 在功能上，PICK1在体内和体外抑制鼻咽癌细胞的增殖和转移。从机制上讲，PICK1抑制了与Wnt/β-catenin信号通路相关的蛋白质的表达。PICK1抑制了β-连环蛋白的核积累，并通过泛素-蛋白酶体途径加速了β-连环蛋白的降解。PICK1水平降低与患者预后不良显著相关。 因此，我们的研究结果揭示了PICK1使Wnt/β-catenin信号通路失活，从而抑制鼻咽癌进展的机制。他们支持 PICK1 作为 NPC 的潜在抑癌基因和预后标志物。 研究结论 03 总之，我们的研究结果确定了与鼻咽癌进展相关的PICK1突变。目前的数据表明，PICK1是一种肿瘤抑制基因，在体内和体外均可抑制鼻咽癌细胞的增殖和转移。此外，我们还阐明了 PICK1/GSK-3β/β-连环蛋白轴在鼻咽癌中的功能。因此， 我们指出PICK1是一种新型的预后生物标志物，也是鼻咽癌的潜在治疗靶点。 有必要承认这项工作的局限性。WES确定鼻咽癌患者体细胞突变的样本量相对有限，这可能影响了本研究的推广性。关于这一点，我们计划启动一项更大规模的队列规模研究来弥补这些局限性。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06687-6#Sec11 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

随着3月9日司美格鲁肽得到FDA批准用于辅助预防重大心血管事件，司美格鲁肽等GLP-1类减肥药物的跨界效果也得到了监管机构的认可。然而，这类减肥药物目前现阶段的数据表明，这些药物虽然有行之有效，但一旦停药反弹幅度也很大，且反弹过程中可能导致心血管方面的益处也可能因为反弹而恢复原样。既然减肥药能够跨界到心血管领域，那么其他领域的药物能不能跨界到肥胖呢？不仅可以，即便停药后，依然可以做到持续减肥。近日（3月1日），来自丹麦哥本哈根大学的诺和诺德基金会基础代谢研究中心在Science子刊Science Advances上发表了一篇论文。研究人员采用了之前只在神经病性疼痛和中风中进行开发的PSD-95和PICK1靶点，并试图用新方法将其运用在肥胖症上。NMDA受体和AMPA受体的崭新开发方式在过去的十年中，全基因组关联研究（GWAS）揭示了许多可能导致肥胖发病的生物学途径。在这些途径中，不少基因直接在大脑内富集/表达，在肥胖的遗传研究中，与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)和n -甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体相关的谷氨酸能信号传导和突触后可塑性相关的基因尤其丰富，这表明谷氨酸能神经递质系统在调节能量平衡的稳态机制在肥胖症中发挥了重要作用。但问题在于，这两条途径的受体在整个中枢神经系统中普遍表达，强行去开发靶向药物很可能造成神经损伤。上游途径惹不起，那就只能从下游着手。因此，科学家们就试图去探索细胞内受体蛋白复合物的靶向，因为靶向蛋白质复合物就能够实现突触后受体信号的精确干扰。而AMPA和NMDA受体都会直接与细胞内支架蛋白相互作用，这些细胞内支架蛋白能够参与膜上谷氨酸受体的锚定和运输。支架蛋白中的许多又含有PDZ结构域。PDZ结构域（PDZ domain）是一种在多种蛋白质中发现的结构元件，它是蛋白质-蛋白质相互作用的重要模块。PDZ结构域得名于最初发现它的三种蛋白质：Postsynaptic density protein-95 (PSD-95)、Dlg1 ( discs large homolog 1) 和 Zonula occludens-1 (ZO-1)，每个蛋白质的名字首字母组成了“PDZ”。也就是说只要靶向含有PDZ结构域的蛋白质，就能够解决不能直接靶向受体的问题了，而这种含有PDZ结构域的支架蛋白就成为了众多中枢神经系统疾病的理想靶点。而此次该靶点就在肥胖症上得到开发。遗传筛选获得理想蛋白质为了确定肥胖治疗的药物靶点，研究人员寻找了至少由一个PDZ结构域组成的蛋白质，这些蛋白质已知参与谷氨酸能AMPA或NMDA受体的蛋白质相互作用。他们确定了六种符合这些标准的蛋白质:谷氨酸受体相互作用蛋白1（grip 1）、GRIP2、与C激酶1相互作用的蛋白（PICK1）、PSD-95。而下一轮筛选由遗传相关性展开，他们采用了UK Biobank（英国生物银行）的数据，并通过调查转录起始位点周围500 kb区域内的所有常染色体变异与体重指数（身体质量指数）和体脂百分比（BF%）的相关性，最终筛选获得了PSD-95和PICK1这两项与肥胖呈现出正相关的靶点。PSD-95抑制剂可降低小鼠体重其实之前就有PSD-95抑制剂NA-1差点成功上市，但临门一脚却因为主要临床不达终点而功败垂成。当时的适应症是心血管疾病。现在，丹麦的研究人员开发了一种二聚肽抑制剂UCCB 01-147，数据对照来看，与NA-1相比，UCCB 01-147以同等摩尔剂量更显著地降低了体重和食物摄入量，且这一降低并非由脱靶效应驱动。PICK1抑制剂可降低小鼠体重同样，研究人员开发了另外一种PICK1二聚肽抑制剂的脂质化变体mPD5，该抑制剂能够干扰AMPA受体的PICK1依赖性磷酸化。同样做到了以剂量依赖性地降低肥胖小鼠的体重。为了证明mPD5是通过PICK1抑制来实现肥胖降低的，因此研究人员用PICK1敲除小鼠进行对照。在高脂饮食喂养的PICK1敲除小鼠中，研究人员发现在DIO野生型同窝出生小鼠中观察到的mPD5降低体重和食物摄入量的作用在PICK1基因敲除小鼠中完全消失，这表明mPD5抑制食欲和减轻体重的作用确实是通过PICK1介导的。抑制剂的持久性对谷氨酸受体的药物干扰可以通过减少兴奋性神经传递、促进神经回路变化并可能引发持续的疾病缓解益处来诱导持久的神经可塑性效应。为了评估mPD5和UCCB01-147治疗的长期代谢效果，研究人员进行了为期13天的治疗研究，然后进行了为期29天的清除/体重恢复期。在这项研究中，两种化合物在13天的治疗期内都获得了显著的减肥益处。与先前的研究一致，两种化合物的体重减轻仅反映在体脂质量的减少上。值得注意的是，尽管两种PDZ结构域干扰化合物的半衰期在几分钟到几小时的范围内，体重减轻在治疗停止后持续约10天。治疗停止四周后，用mPD5治疗的小鼠仍然没有赶上溶媒对照组的体重，这表明PICK1干扰可能对体重有持久影响。在一项后续研究中，评估了mPD5对GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的持续减肥效果。治疗停止后，mPD5治疗的小鼠在3天内体重持续下降，体重下降持续约8天。相反，利拉鲁肽治疗的小鼠在治疗停止后立即开始体重恢复，恢复速度比mPD5治疗的小鼠更快。到第35天，利拉鲁肽治疗的小鼠等于溶媒对照组的体重，而mPD5治疗的小鼠则保持显著低于溶媒对照组的体重。为了解决与利拉鲁肽治疗小鼠和mPD5治疗小鼠之间体重减轻差异相关的潜在混杂因素，研究人员还额外进行了一项研究，他们将mPD5治疗小鼠与一组进行热量限制以实现等效体重减轻的小鼠进行了比较。在停止热量限制和mPD5治疗后，各组的体重恢复立即出现差异。与之前的观察结果一致，mPD5治疗的小鼠在停药后体重恢复缓慢，但在恢复期第16天，两组小鼠已经的体重恢复程度已经达到一致。体重恢复的最初分离反映在热量限制组中强烈的反调节性摄食过度。相比之下，mPD5组恢复了与对照组小鼠相同的卡路里摄入量，没有表现出补偿性行为。这样的试验可能表明，假如一名肥胖症患者得到mPD5治疗后，体重减轻，但是停药后，即便他能够获得充足的饮食，也可能不会表征出补偿性暴饮暴食的情况。总结实际上，近年来，关于PSD-95靶点在如阿尔兹海默症，抑郁症等其他领域也展现出了一定可适用性，这也表明PSD-95抑制剂的潜在跨界应用，而PICK1抑制剂展现出了具有一定持久性治疗效果，考虑到目前是诺和诺德在主要资助这两款靶点的开发，可能引起一部分企业效仿。参考来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2636