更新于：2024-09-05

EEF2K

更新于：2024-09-05

基本信息

别名

Calcium/calmodulin-dependent eukaryotic elongation factor 2 kinase、CaMKIII、eEF-2 kinase

+ [3]

简介

Threonine kinase that regulates protein synthesis by controlling the rate of peptide chain elongation. Upon activation by a variety of upstream kinases including AMPK or TRPM7, phosphorylates the elongation factor EEF2 at a single site, renders it unable to bind ribosomes and thus inactive. In turn, the rate of protein synthesis is reduced.

关联

项与 EEF2K 相关的药物

A-484954

靶点-

作用机制

EEF2K抑制剂

在研机构

Abbott Laboratories

原研机构

Abbott Laboratories

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

eEF2K (Johns Hopkins University)

靶点

EEF2K

作用机制

EEF2K抑制剂

在研机构-

原研机构

University of Medicine & Dentistry of New Jersey

在研适应症-

非在研适应症

阿尔茨海默症 [+3]

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 EEF2K 相关的临床结果

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100 项与 EEF2K 相关的转化医学

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0 项与 EEF2K 相关的专利（医药）

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417

项与 EEF2K 相关的文献（医药）

2024-02-05·International immunopharmacology

Enhanced NK cell activation via eEF2K-mediated potentiation of the cGAS-STING pathway in hepatocellular carcinoma.

Article

作者: Yan Xu ; Fang Sun ; Yuying Tian ; Guineng Zeng ; Guanglin Lei ; Zhifang Bai ; Yonggang Wang ; Xinlan Ge ; Jing Wang ; Chaohui Xiao ; Zhaohai Wang ; Minggen Hu ; Jianxun Song ; Penghui Yang ; Rong Liu

BACKGROUND:

Liver cancer, particularly hepatocellular carcinoma (HCC), is characterized by a high mortality rate, attributed primarily to the establishment of an immunosuppressive microenvironment. Within this context, we aimed to elucidate the pivotal role of eukaryotic elongation factor 2 kinase (eEF2K) in orchestrating the infiltration and activation of natural killer (NK) cells within the HCC tumor microenvironment. By shedding light on the immunomodulatory mechanisms at play, our findings should clarify HCC pathogenesis and help identify potential therapeutic intervention venues.

METHODS:

We performed a comprehensive bioinformatics analysis to determine the functions of eEF2K in the context of HCC. We initially used paired tumor and adjacent normal tissue samples from patients with HCC to measure eEF2K expression and its correlation with prognosis. Subsequently, we enrolled a cohort of patients with HCC undergoing immunotherapy to examine the ability of eEF2K to predict treatment efficacy. To delve deeper into the mechanistic aspects, we established an eEF2K-knockout cell line using CRISPR/Cas9 gene editing. This step was crucial for verifying activation of the cGAS-STING pathway and the subsequent secretion of cytokines. To further elucidate the role of eEF2K in NK cell function, we applied siRNA-based techniques to effectively suppress eEF2K expression in vitro. For in vivo validation, we developed a tumor-bearing mouse model that enabled us to compare the infiltration and activation of NK cells within the tumor microenvironment following various treatment strategies.

RESULTS:

We detected elevated eEF2K expression within HCC tissues, and this was correlated with an unfavorable prognosis (30.84 vs. 20.99 months, P = 0.033). In addition, co-culturing eEF2K-knockout HepG2 cells with dendritic cells led to activation of the cGAS-STING pathway and a subsequent increase in the secretion of IL-2 and CXCL9. Moreover, inhibiting eEF2K resulted in notable NK cell proliferation along with apoptosis reduction. Remarkably, after combining NH125 and PD-1 treatments, we found a significant increase in NK cell infiltration within HCC tumors in our murine model. Our flow cytometry analysis revealed reduced NKG2A expression and elevated NKG2D expression and secretion of granzyme B, TNF-α, and IFN-γ in NK cells. Immunohistochemical examination confirmed no evidence of damage to vital organs in the mice treated with the combination therapy. Additionally, we noted higher levels of glutathione peroxidase and lipid peroxidation in the peripheral blood serum of the treated mice.

CONCLUSION:

Targeted eEF2K blockade may result in cGAS-STING pathway activation, leading to enhanced infiltration and activity of NK cells within HCC tumors. The synergistic effect achieved by combining an eEF2K inhibitor with PD-1 antibody therapy represents a novel and promising approach for the treatment of HCC.

2023-12-15·Trends in biochemical sciences

Revealing eEF-2 kinase: recent structural insights into function

Review

作者: Piserchio, Andrea ; Dalby, Kevin N. ; Ghose, Ranajeet

The α-kinase eukaryotic elongation factor 2 kinase (eEF-2K) regulates translational elongation by phosphorylating its ribosome-associated substrate, the GTPase eEF-2. eEF-2K is activated by calmodulin (CaM) through a distinctive mechanism unlike that in other CaM-dependent kinases (CAMK). We describe recent structural insights into this unique activation process and examine the effects of specific regulatory signals on this mechanism. We also highlight key unanswered questions to guide future structure-function studies. These include structural mechanisms which enable eEF-2K to interact with upstream/downstream partners and facilitate its integration of diverse inputs, including Ca²⁺ transients, phosphorylation mediated by energy/nutrient-sensing pathways, pH changes, and metabolites. Answering these questions is key to establishing how eEF-2K harmonizes translation with cellular requirements within the boundaries of its molecular landscape.

2023-12-12·Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)

Design and Characterization of a Novel eEF2K Degrader with Potent Therapeutic Efficacy Against Triple-Negative Breast Cancer.

Article

作者: Changxin Zhong ; Rongfeng Zhu ; Ting Jiang ; Sheng Tian ; Xiaobao Zhao ; Xiaoya Wan ; Shilong Jiang ; Zonglin Chen ; Rong Gong ; Linhao He ; Jin-Ming Yang ; Na Ye ; Yan Cheng

Dysregulated eEF2K expression is implicated in the pathogenesis of many human cancers, including triple-negative breast cancer (TNBC), making it a plausible therapeutic target. However, specific eEF2K inhibitors with potent anti-cancer activity have not been available so far. Targeted protein degradation has emerged as a new strategy for drug discovery. In this study, a novel small molecule chemical is designed and synthesized, named as compound C1, which shows potent activity in degrading eEF2K. C1 selectively binds to F8, L10, R144, C146, E229, and Y236 of the eEF2K protein and promotes its proteasomal degradation by increasing the interaction between eEF2K and the ubiquitin E3 ligase βTRCP in the form of molecular glue. C1 significantly inhibits the proliferation and metastasis of TNBC cells both in vitro and in vivo and in TNBC patient-derived organoids, and these antitumor effects are attributed to the degradation of eEF2K by C1. Additionally, combination treatment of C1 with paclitaxel, a commonly used chemotherapeutic drug, exhibits synergistic anti-tumor effects against TNBC. This study not only generates a powerful research tool to investigate the therapeutic potential of targeting eEF2K, but also provides a promising lead compound for developing novel drugs for the treatment of TNBC and other cancers.

项与 EEF2K 相关的新闻（医药）

2023-08-26

·生物谷

Journal of Experimental Medicine | 胡小玉团队合作发文揭示治疗细胞因子释放综合征的新靶点

2023年8月16日，清华大学医学院胡小玉团队与解放军总医院韩为东团队合作在《Journal of Experimental Medicine》（实验医学杂志）在线发表了题为 “IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome”（IL-6翻译是人类细胞因子释放综合征的治疗靶点）的研究论文，首次揭示了IL-6蛋白质翻译可以作为炎症性疾病的治疗靶点。该研究结合基础研究和临床试验，发现了美托洛尔这一治疗心血管疾病的常见药物可以用于缓解由CAR T细胞疗法引发的细胞因子释放综合征，并阐释了其通过靶向IL-6蛋白质翻译来发挥抗炎效应的作用机制。近年来，CAR T细胞疗法在治疗血液系统的恶性肿瘤方面已经取得了非常显著的成效，但却往往伴随着以细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）为主的严重副作用。CRS发生的标志之一是由免疫细胞的过度活化而引起的细胞因子水平激增，其中单核细胞和巨噬细胞被认为是CRS中关键性细胞因子IL-6的主要来源。现阶段针对CRS的治疗主要应用托珠单抗及皮质类固醇等抗炎药物，但这些治疗手段主要依托于既往临床上的经验性应用，并且CRS中单核细胞和巨噬细胞异常活化的分子机制还没有得到清楚的阐释。此外，目前常用的抗炎药物主要通过抑制促炎介质的转录或直接拮抗关键效应细胞因子的活性来抑制炎症，而翻译作为蛋白质产生的关键限速步骤，却很少被认为是炎症性疾病的潜在治疗靶点。该研究最初起源于一次偶然性的临床观察。在由韩为东教授主持开展的一项双靶点Tandem CD19/CD20 CAR T细胞治疗复发难治性B-NHL的临床试验中，研究团队观察到在一位由于室性早搏和窦性心动过速而服用β1肾上腺素受体阻断剂美托洛尔的大负荷肿瘤患者（0号患者）中，其由于CAR T细胞输注而升高的体温和血清IL-6水平在没有接受抗炎药物治疗的情况下，在美托洛尔干预之后出现了快速的回落。这一观察使得研究团队提出了猜想：美托洛尔这一心血管疾病的常用药物是否可以被用于治疗CAR T细胞疗法所引发的CRS？图1. 美托洛尔抑制CRS发生中IL-6蛋白质翻译为了验证美托洛尔在缓解CAR T引发的CRS中的作用并探索其潜在的作用机制，胡小玉教授团队利用全人源的实验材料建立了体外实验体系用以开展进一步的研究。研究团队发现美托洛尔对于CAR T细胞疗法引发的IL-6产生的抑制作用发生在蛋白质水平而不是既往被广泛研究的mRNA水平。通过核糖体图谱，研究团队对CRS发生中人原代单核细胞和巨噬细胞的翻译组进行了描绘，并结合一系列的体外实验，发现美托洛尔能够通过加强真核翻译延伸因子eEF2K-eEF2信号轴所介导的分子制动来抑制IL-6的翻译延伸效率，从而减少IL-6蛋白质的产生（图1）。图2. 美托洛尔在临床上缓解CAR T引发的CRS随后，胡小玉教授团队与韩为东教授团队合作，开启了一项研究者发起的临床试验，以此评估美托洛尔在治疗CAR T细胞疗法引发的CRS中的安全性和有效性。结合临床试验的结果与临床样本的单细胞测序，研究团队发现美托洛尔干预一方面在患者中有着良好的安全性，不损伤患者正常的心血管功能和CAR T细胞疗法的抗肿瘤效果，另一方面能够显著缓解CAR T引发的轻症CRS，通过降低CRS的临床等级减少了重症CRS的发生，并减少重症CRS治疗中抗体类与激素类药物的使用，也为联合治疗重症CRS提供了早期的提示性医学证据。与体外的机制研究一致，美托洛尔在临床上主要通过减少体内IL-6蛋白质的产生从而缓解IL-6相关的炎症反应。临床结果表明美托洛尔有望成为治疗CAR T细胞疗法引发的CRS的安全、有效的药物（图2）。目前美托洛尔用于治疗CAR T引发的CRS正在进一步的临床试验验证中，未经批准不得随意使用。图3. 美托洛尔通过抑制IL-6的翻译延伸缓解CAR T细胞疗法引发的CRS综上所述，这项综合基础研究与临床试验的临床转化型研究工作，发现并证明了美托洛尔作为一种广泛应用于心血管疾病的药物，可以通过抑制单核细胞和巨噬细胞中IL-6的蛋白质翻译延伸，来缓解CAR T细胞疗法引发的CRS。首次揭示了蛋白质翻译这一过程可以作为CRS的治疗靶点，并进一步阐明了美托洛尔抑制IL-6翻译延伸的分子机制。随后在机制研究基础之上，通过临床试验对美托洛尔治疗CAR T细胞疗法引发的CRS的安全性和有效性进行了评估（图3）。该研究首次开拓了靶向蛋白质翻译作为控制炎症性疾病的方法的可能性，并进行了成功的临床验证，为开发新的抗炎治疗方案提供了思路。原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20230577会议推荐会议详情会议名称：2023（第14届）细胞与基因治疗研讨会暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛主办单位：生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘大会时间：9月22-23日大会地点：上海大会规模：1500人2010年至今，生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会，与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀，在提供行业信息交流平台的同时，也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。基于此，本届会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论，诚邀国内外产学研医专家共聚，共绘产业发展新蓝图！长按识别二维码立即报名参会

细胞疗法免疫疗法信使RNA

2022-07-09

·医药魔方Info

干货！PROTAC重磅综述：一文揭示80多个热门靶点、248个代表性分子（附详细清单）

6月9日，清华大学饶燏教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上发表了题为“PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)”的综述文章，对2020-2021年发表的具有代表性的PROTAC进行了总结和回顾，展示了蛋白降解领域令人振奋的进展。综述全文64页，参考资料562个，内容丰实，以下摘编部分重要内容：图1 来源：Signal Transduction and Targeted TherapyPROTAC的发现要追溯到2001年。当时，加州理工学院的Raymond Deshaies博士与耶鲁大学的Craig Crews教授在一篇PNAS论文中描述：利用基于肽的Protac-1诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。近20年来，特别是2015年以来，PROTAC领域进入了快速发展期，到目前为止，已经发现了多种衍生自不同E3连接酶和蛋白质配体的PROTAC，它们可以降解各种类型的兴趣蛋白（靶蛋白）。图2 2001-2021年PROTAC相关研究。a）2001-2021年有关PROTAC的出版物；b）ARV-110和ARV-471的结构；c）比较2001-2019年和2001-2021年期间针对不同疾病的PROTAC靶点；d）可降解激酶的分类及百分比。（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）由于其独特的作用机制，PROTAC技术受到了业界的高度重视，并已被开发用于癌症、免疫相关疾病、病毒感染、神经退行性疾病等疾病的治疗，多款项目已经进入临床开发阶段。从靶点来看，根据2021年12月的最新统计，已被报告的ROTAC靶点已达到130多个(图2c)，2020-2021年报告的可降解靶点数量(约90个)已完全超过此前18年的总量，表明蛋白降解时代已经到来。在已报道的研究中，研究者更倾向于选择激酶作为蛋白降解的靶点。据不完全统计，约有54个激酶可被基于PROTAC的蛋白降解剂降解(图2d)。主要原因是大多数激酶都有已知且有效的抑制剂或配体，这些抑制剂或受体容易被修饰以与linker连接，并保持足够的的结合亲和力。此外，激酶有一个较深的结合袋，可以促进PROTAC的结合，从而诱导该激酶与E3连接酶相互作用，进而泛素化，最终降解该激酶。目前已被发现的激酶有518种，根据其结构和功能被分为9类，分别是酪氨酸激酶(RTKs)、TKL激酶(TKLs)、STE激酶(STE)、CAMK激酶(CAMKs)和AGC激酶(AGCs)、CMGC激酶组(CMGCs)、非典型蛋白激酶组(atypical protein kinase group, atypical)、CK1激酶组和其他组。根据人类激酶图谱的分类，该综述将能够被降解的激酶标记为“可降解激酶”（degradable kinases）“(图3)。在“可降解”激酶表中，根据激酶图谱的分类方法，只有CK1和CAMK激酶组未报道过相关PROTAC。RTKs和CMGCs激酶组被报道的可降解靶点最多，分别是19和14个，占可降解激酶总数一半以上(图2d)。图3 基于PROTAC的人类“可降解”激酶列表（点击图片查看大图；来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）该综述的正文部分主要介绍了PROTAC靶向的69个癌症相关靶点、2个病毒相关靶点、5个免疫疾病相关靶点、6个神经退行性疾病相关靶点以及3个其他靶点，及靶向这些靶点的代表性PROTAC分子。一、PROTAC靶向的癌症相关靶点——MAPK/ERK signaling pathway-related proteins靶点1：AR代表性分子：靶点2：BRAF and BRAFV600E代表性分子：靶点3：eEF2K代表性分子：靶点4：EGFR代表性分子：靶点5：eIF4E代表性分子：靶点6：ER代表性分子：靶点7：FGFR1/2代表性分子：靶点8：IGF-1R and Src代表性分子：靶点9：KRASG12C代表性分子：靶点10：MEK代表性分子：靶点11：Myc代表性分子：靶点12：p38代表性分子：靶点13：PDEδ代表性分子：靶点14：SHP2代表性分子：——PI3K/Akt signaling pathway-related proteins靶点15：AKT代表性分子：靶点16：ALK代表性分子：靶点17：BCL-XL代表性分子：靶点18：BCR-ABL代表性分子：靶点19：FAK代表性分子：靶点20：MDM2代表性分子：——JAK/STAT signaling pathway-related proteins靶点21：FLT3代表性分子：靶点22：JAK代表性分子：靶点23：STAT3代表性分子：——Wnt/β-catenin signaling pathway-related proteins靶点24：β-Catenin代表性分子：靶点25：FOXM1代表性分子：——GPCR-related proteins靶点26：α1A-AR代表性分子：——Epigenetics-related proteins靶点27：BRD代表性分子：靶点28：CBP and p300代表性分子：靶点29：ENL代表性分子：靶点30：HDAC代表性分子：靶点31：KDM5C代表性分子：靶点32：NAMPT代表性分子：靶点33：NSD3代表性分子：靶点34：PRC2 (EZH2, EED)代表性分子：靶点35：PRMT5代表性分子：靶点36：SIRT2代表性分子：靶点37：WDR5代表性分子：——Cell cycle-related protein靶点38：Aurora A代表性分子：靶点39：Cdc20代表性分子：靶点40：CDK2代表性分子：靶点41：CDK2/5代表性分子：靶点42：CDK2/4/6代表性分子：靶点43：CDK9代表性分子：靶点44：CDK12代表性分子：靶点45：Wee1代表性分子：——UPS-related protein靶点46：CRBN代表性分子：靶点47：hRpn13Pru代表性分子：靶点48：VHL代表性分子：靶点49：ZFP91代表性分子：——Other proteins靶点50：BTK代表性分子：靶点51：CCR9代表性分子：靶点52：CD147代表性分子：靶点53：CRABP代表性分子：靶点54：HSP90代表性分子：靶点55：IDO1代表性分子：靶点56：LXR-β代表性分子：靶点57：MIF代表性分子：靶点58：PARP1代表性分子：靶点59：PARP14代表性分子：靶点60：PD-L1代表性分子：靶点61：PLK1代表性分子：靶点62：RAR代表性分子：靶点63：RHAU代表性分子：靶点64：RIPK2代表性分子：靶点65：SF3B1代表性分子：靶点66：SLC代表性分子：靶点67：SMARCA2/4代表性分子：靶点68：SRC-1代表性分子：靶点69：Tyrosinase代表性分子：二、PROTAC靶向的病毒相关靶点靶点70：PGES-2代表性分子：靶点71：HCV NS3/4A protease代表性分子：三、PROTAC靶向的免疫疾病相关靶点靶点72：HDAC3代表性分子：靶点73：H-PGDS代表性分子：靶点74：IRAK1代表性分子：靶点75：IRAK3代表性分子：靶点76：IRAK4代表性分子：四、PROTAC靶向的神经退行性疾病相关靶点靶点77-82：GSK-3β（236）、LRRK2（237）、α-Synuclein（238、239）、Tau（240）、TRKA（241、242）、TRKC（243）代表性分子：五、PROTAC靶向的其他靶点靶点83-85：Cas protein（244）、HMGCR（245、246）、VEGFR2（247、248）代表性分子：六、小结综述在结论部分讨论了PROTAC目前面临的两个主要挑战：1）在分子设计和成药性优化方面的挑战涉及①传统上被认为不可成药的靶蛋白缺乏有效的小分子配体、②可用于PROTAC设计的E3连接酶仍然很少、③需要开发更好的linker、④PROTAC分子量较大、⑤PROTAC分子通常具有“钩状效应”等；2）生物活性评价方面的挑战包括①PROTAC分子现有的筛选方法效率低、成本高；②传统的方法无法准确地评价PROTAC的PK和PD性能；③如何更好地理解PROTAC分子的降解活性、选择性、可能的脱靶效应和药理作用。虽然这些问题中很多现在还没有答案，但是相信在全球学术界和产业界的共同努力下，未来定会有越来越多的PROTAC分子进入临床，为癌症等多种疾病患者带来真正的治疗益处。公众号后台回复“20220610“获取该综述PDF链接。

小分子药物蛋白降解靶向嵌合体免疫疗法

2021-07-19

·精准药物

Nature子刊：治疗癌症激酶新靶标eEF2K：尚无选择性抑制剂

真核细胞延伸因子2激酶（eEF2K）是α-激酶家族的一个非典型成员，与经典蛋白激酶没有序列相似性。eEF2K在肿瘤发生、发展过程中发挥关键调节作用，在不同癌症中上调并与患者预后不良相关，使得人们对其作为抗癌靶点的潜力越来越感兴趣 . 生物学功能 20世纪80年代末，科学家报道eEF2K为一种结构和功能独特的蛋白激酶，参与钙调蛋白介导的信号传导途径。它的底物eEF2在蛋白质合成的延伸阶段帮助核糖体与mRNAs结合。eEF2高度保守Thr56残基磷酸化，会抑制其活性进而负调节蛋白质合成（图1a）。最近，参与谷氨酰胺稳态和AMPK调节的磷酸酶2A （PP2A）的α4调节亚基也被鉴定为底物。 eEF2K的过度表达与各种实体瘤患者的低生存率相关，包括脑、食管、胰腺、肺癌和三阴性乳腺癌等。抑制 eEF2K 与凋亡和自噬性癌细胞死亡以及VEGF水平和血管生成的降低有关. 此外，最近证明，抑制 eEF2K 与谷氨酰胺酶抑制剂或4EBP1缺失协同抑制三阴性乳腺癌细胞生长。除了癌症，eEF2K还与一些神经系统疾病有关。例如，在阿尔茨海默病（AD）患者死后的脑组织中观察到eEF2的异常过度磷酸化，eEF2K的基因减少抑制了AD相关eEF2的过度磷酸化，改善了AD小鼠模型的记忆缺陷。图1 | eEF2K作为抗癌药物靶点 a) eEF2K信号通路及其伙伴。在癌细胞中，eEF2K活性可以通过抑制翻译延伸来支持细胞在营养缺乏时的存活。b) 选择性eEF2K抑制剂A-484954的结构。化学工具虽然eEF2K不被多靶激酶抑制剂如staurosporine所抑制，也没有完整的蛋白质晶体结构可用，但是有一些化合物被报道为eEF2K抑制剂。最早报道的eEF2K抑制剂之一是咪唑化合物NH125。尽管这种化合物在体外能够抑制eEF2K eEF2K （IC50=0.060μM）并具有很强的抗癌活性，但机制研究发现它实际上诱导细胞中的eEF2磷酸化，与钙调素而不是ATP竞争活性位点；因此，它不是研究抑制eEF2K的抗癌潜力的合适工具。在同一研究中，还报告了通过高通量筛选鉴定一种选择性但较弱的eEF2K抑制剂（IC50=0.28μM），称为a-484954 （图1b）。A-484954降低了细胞中eEF2的磷酸化，但对癌细胞的生长几乎没有影响。到目前为止，还没有发现选择性的eEF2K抑制剂，亟需开发其抑制剂以更好地了解eEF2K作为癌症和其他疾病靶点的潜力。