IL-2R x TAA

前言 PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 之间的相互作用，能够恢复耗竭的细胞毒性 T 细胞（CTL）功能，从而在多种肿瘤治疗中取得突破性进展。然而，单独应用 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效仍受限制，部分肿瘤表现出原发性或继发性耐药，这主要与肿瘤微环境中 T 细胞的浸润、扩增及活化受限有关。为增强抗肿瘤免疫，细胞因子工程已成为重要策略，其中调控白细胞介素-2（IL-2）信号通路的研究尤为突出。 IL-2是调节T细胞增殖、存活和功能的关键因子，其信号主要通过高亲和力受体IL-2Rαβγ（CD25/CD122/CD132）传导。传统高剂量IL-2治疗虽然可以激活效应T细胞，但同时也会过度激活调节性T细胞（Treg），导致抗肿瘤免疫受抑制，并伴随严重全身毒性，例如毛细血管渗漏综合征（CLS）。为解决这些问题，IL-2 变体（IL-2v）被设计以调控 IL-2 与 CD25 的结合亲和力，从而选择性激活抗肿瘤T细胞，同时降低副作用。[1] PD-1/IL-2研发进展较快的药物（据不完全统计） 01 “罗”“信” 之争 在 PD-1 × IL-2v 融合免疫疗法领域，罗氏（Roche）与信达生物（Innovent）提出了截然不同的分子设计理念。 罗氏PD-1×IL-2 融合蛋白 RG6279 采用 βγ-biased IL-2v，即完全去除 IL-2 与 α 受体（CD25）的结合能力，保留 βγ 受体的天然亲和力，其通过 PD-1 抗体顺式靶向（cis-targeting）将 IL-2v 递送至 PD-1⁺ T 细胞，以期绕开 CD25 依赖、促进干细胞样 CD8⁺ T 细胞（Tpex）激活。 信达IBI363 采取α-biased IL-2v 策略，保留 IL-2 与 CD25 的高亲和结合，同时显著削弱βγ结合活性。IBI363 通过降低整体 IL-2 活性，使分子可在 3 mg/kg 高剂量下安全递送，达到 PD-1 抗体的有效治疗水平，同时在肿瘤内恢复高 IL-2 活性，实现强效抗肿瘤反应。[2] 因此，罗氏 RG6279 更像早期探索型设计，偏向结构尝试和靶向导入，而IBI363则体现了第二代 IL-2 策略，通过精细调控IL-2R 信号，实现更精准和高效的抗肿瘤免疫。尽管α偏向 IL-2 仍可能带来 Treg 上调和血管渗漏风险，但从目前临床数据看，IBI363 的设计更好地平衡了疗效与安全性，代表了PD-1–IL-2v 融合疗法的新一代方向。 吉满生物开发了GM-C41979/H_CD25 CD122 CD132 Reporter Jurkat (hPD1 OE) Cell Line，助力 PD-1–IL-2v 新型免疫治疗药物研发。当 Anti-PD-1-IL-2v 结合 PD-1 并将IL-2v 递送至 IL-2R 时，激活下游信号通路，从而激活萤火虫荧光素酶（Luciferase）的表达。Luciferase 读值即代表信号通路的激活效果，因此可用于相关药物等的体外效果评价，详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！ 02 设计分歧与临床结局对比 两者的临床命运也形成了鲜明对比。 罗氏PD-1×IL-2 融合蛋白 RG6279 罗氏的PD-1/IL-2v融合蛋白 RG6279（Eciskafusp alfa）在2025年第二季度财报中被正式剔除，项目终止于 I 期临床。虽然罗氏持续发表其临床前研究成果，但对临床数据始终保持沉默，这也反映出其 βγ-biased 设计在实际应用中可能未能实现预期的疗效。[3] 信达IBI363 与之相反，信达生物的IBI363则一路高歌。 2025年10月，信达与武田制药达成全球战略合作，武田获得 IBI363 在大中华区以外的全球权益。这一合作被业内视为近年来免疫肿瘤学领域最重要的授权交易之一。IBI363 目前正用于评估非小细胞肺癌（NSCLC）和微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）的治疗效果。[4] 截至目前，IBI363已在超过1200例患者中展现出令人鼓舞的临床活性，尤其在既往 PD-1 或 IL-2 治疗耐药患者中显示出明显疗效。凭借突出的安全性与疗效表现，该药物已获美国FDA 授予二线鳞状 NSCLC 的快速通道认证。未来，信达与武田将共同推动其全球开发及美国商业化进程，进一步巩固 PD-1–IL-2v 这一靶点组合在新一代免疫治疗领域的战略价值。 鉴于罗氏与信达在 PD-1 × IL-2v 融合蛋白的分子设计和临床表现上存在显著差异，为了更好地理解这些差异并预测药物在体内的免疫效应，科学家们需要一套能够同时反映 PD-1 结合能力与 IL-2R 信号传导的体外测试体系。 在此背景下，H_CD25 CD122 CD132 报告基因 Jurkat (hPD1 OE) 细胞系（GM-C41979）应运而生，成为企业产品推广和功能验证的重要工具。 GM‑C41979 原理与细胞系设计 1 细胞系构建原理 该细胞系基于 Jurkat T 细胞，利用慢病毒技术实现稳定克隆化表达 CD25（IL‑2Rα）、CD122（IL‑2Rβ）、CD132（IL‑2Rγ） 以及 PD‑1 分子，并导入 信号依赖型萤光素酶报告基因。   当抗 PD‑1–IL‑2v 融合抗体结合 PD‑1 并递送 IL‑2v 至受体复合物后，IL‑2R 下游信号被激活，诱导萤光素酶表达。荧光读数与信号强度正相关，从而定量反映融合抗体的生物活性。 2 功能验证与特异性确认 为验证GM‑C41979的特异性与功能完整性，研究人员分别使用： 抗 PD‑1–IL‑2v 融合抗体（hIgG1，GM‑88264AB） 重组人 IL‑2（Novoprotein，C013） 在相同检测条件下对 GM‑C41979 与其 PD‑1 阴性亲本对照系（H_CD25 CD122 CD132 报告基因 Jurkat，GM‑C29055） 进行比较（图1、图2、图3）。  图1 . 重组抗 PD1-IL2v 融合 hIgG1 抗体 (2149) 的比较反应 图2.对重组人IL- 2的反应 图3 . 非 PD-1 表达 IL-2 报告细胞中的反应比较 结果显示：吉满生物 GM‑C41979 能特异、可重复地反映 PD‑1 依赖的 IL‑2R 信号通路，是 PD‑1–IL‑2v 类药物（如 IBI363）体外活性验证的理想模型。 3 受体表达验证 通过流式细胞术，使用以下抗体分别验证了 PD‑1 及三种 IL‑2 受体亚基的表达： 膜蛋白PD‑1：抗PD‑1 hIgG4（Pembio，GM‑87802MAB, 图4）   IL‑2Rα (CD25)：巴利昔单抗（GM‑52329AB，图5）  IL‑2Rβ (CD122)：HuABC‑2（GM‑52319AB，图6）  IL‑2Rγ (CD132)：REGN7257（GM‑52334AB，图7）   图4 . 流式细胞术证实PD-1表达 图5.流式细胞术证实IL-2Rα（CD25）表达 图6.流式细胞术证实IL-2Rβ（CD122）表达 图7.流式细胞术证实IL-2Rγ（CD132）表达 检测结果显示：GM‑C41979 细胞均为阳性，说明目标分子表达稳定、结构完整。 4 应用场景 PD‑1–IL‑2v 融合疗法通过将细胞因子递送限制于 PD‑1 高表达 T 细胞，实现空间精准的免疫激活。GM‑C41979 借助其双受体（PD‑1 与 IL‑2R）设计，能够： 定量测量不同药物浓度下 PD‑1 依赖性 IL‑2R 信号强度   比较不同构型 PD‑1–IL‑2v 分子的效力与EC₅₀差异  区分 PD‑1 依赖性与非依赖性细胞因子效应   在药物优化与质量控制阶段提供快速、可重复的体外检测平台   该体系既可用于机制解析，也可用于药效学筛选和生产一致性验证，为临床前开发提供可靠的实验支持。 结论与展望 PD-1–IL-2v 融合免疫疗法的出现，标志着肿瘤免疫治疗正从单一检查点阻断迈向多维度的免疫调控阶段。通过将检查点靶向与细胞因子工程相结合，研究者能够在空间和受体层面上实现对免疫效应细胞的精准激活。然而，如何在提升疗效的同时保持安全性，仍是该领域亟待解决的核心问题。 H_CD25 CD122 CD132 报告基因Jurkat (hPD1 OE) 细胞系 (GM‑C41979) 是支持 PD‑1–IL‑2v 融合免疫疗法研究的关键平台。 通过整合检查点受体与细胞因子信号通路，该体系可在单一分析系统中评估双受体依赖的信号激活、机制差异及候选药物效能。随着信达生物IBI363等 PD‑1–IL‑2v项目的临床推进，GM‑C41979 将持续在药物筛选、机制验证及质量控制中发挥重要作用，加速免疫肿瘤学从研发到临床的转化过程。 联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货  参考资料 1.DOI=10.3389/fimmu.2023.1218082 2.https://www.prnewswire.com/news-releases/2025-asco-oral-presentation-innovent-biologics-announces-updated-date-of-ibi363-first-in-class-pd-1il-2-bias-bispecific-antibody-fusion-protein-from-phase-1-clinical-studies-in-advanced-colorectal-cancer-302470217.html 3.https://www.roche.com/investors/events/hy-2025  4.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2025/innovent/

点击蓝字 关注我们 近年来，细胞免疫治疗已成为肿瘤学研究的前沿领域。其中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法以其在血液肿瘤中的显著疗效，被誉为“第四大抗癌武器”。然而，面对实体瘤异质性、免疫抑制微环境和T细胞耗竭等瓶颈，这一技术仍面临诸多挑战。 2025年8月25日，重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科李咏生教授团队在生物医学顶刊Advanced Science（IF:14.1）发表了题为“From Bench to Bedside: Emerging Paradigms in CAR-T Cell Therapy for Solid Malignancies”的综述文章。该论文总结了CAR-T疗法在实体瘤研究中的困境与机遇，提出了从新抗原发现、合成生物学优化到跨学科组合的前沿突破，为推动实体瘤免疫治疗的临床转化提供了重要思路。 文末链接可查看全文 CAR-T疗法在实体瘤中的挑战 CAR-T细胞治疗通过基因工程手段改造患者自身的T细胞，使其表面表达人工设计的嵌合抗原受体（CAR），从而赋予T细胞精准识别和杀伤肿瘤细胞的能力。这一疗法在多种血液系统恶性肿瘤中取得了革命性突破，并且多款CAR-T已在全球上市。然而，在实体瘤中，CAR-T疗法仍处于临床试验探索阶段，面临着许多挑战，如：肿瘤异质性、免疫抑制微环境、免疫细胞持久性有限和功能衰竭、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应、制造复杂和效率低（图1）。 图1. CAR-T治疗实体瘤的五大困境 多学科技术联合助力CAR-T突围 CAR-T治疗实体瘤的关键是靶点的选择，目前常用的靶点有HER2、EGFR、GPC3和Claudin18.2，但效果有限。肿瘤微环境（TME）中的细胞外基质、免疫抑制细胞、免疫检查点分子和细胞因子在肿瘤细胞的存活和耐药性的发展中起着关键作用，是潜在的新靶点。但值得注意的是，在实体瘤的治疗过程中，TME的基因和表观遗传改变进一步推动了治疗耐药性（图2）。 图2. TME中的潜在靶点以及CAR-T治疗后的基因和表观遗传重塑 为了突破上述困境，多种跨学科技术促进CAR-T细胞工程新抗原的发现。这些技术主要包括（图3、表2）： 合成生物学：光遗传学（蓝光开关）、聚焦超声（深部激活）、小分子调控系统（如Dox诱导）为CAR-T提供了时空可控性。 逻辑门控：AND、OR、NOT、IF-THEN、IF-BETTER、自杀基因开关等设计让CAR-T具备“多条件决策”的能力，大幅提升了特异性与安全性。 AI驱动蛋白：传统CAR使用的scFv稳定性有限，AI工具（如RFdiffusion）正推动新型抗原结合结构域设计。 图3. 合成生物CAR-T细胞活性的策略 表1. 基于合成生物学改造CAR-T的从基础到临床的研究进展 跨学科技术不仅停留在CAR本身设计，还延伸到改善其在免疫抑制微环境中的功能。例如，将TGF-βRII胞外段与IL-15Rα胞内段融合的受体结构插入设计，IL-10过表达的细胞因子改造，肿瘤靶向元件（BCMA scFv）与免疫调节细胞因子受体（IL-15Rα和IL-2R）的融合设计（图4）。这些尝试表明，通过精准调控TME信号和细胞因子回路，CAR-T的功能和持久性有望获得大幅提升。 图4. 调节肿瘤免疫微环境提高CAR-T细胞疗效的策略 CAR-T疗法在实体瘤治疗中的临床进展 尽管CAR-T治疗实体瘤困难重重，但近年来在临床的实践中已经展开了一系列探索。在给药路径方面，脑胶质瘤采用脑室注射，肝癌通过动脉灌注，结直肠癌尝试腹腔给药，均能提升局部疗效。另外，联合疗法正成为CAR-T探索的重要方向：CAR-T联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂）能提升CAR-T的功能和持久性；CAR-T与CAR-NK/CAR-M协同，发挥多细胞优势；CAR-T与病毒或靶向药物结合，共同突破TME屏障（图5、表2）。 图5. CAR-T局部给药、工程免疫细胞策略和CAR-T治疗的临床转化路线 表2. CAR-T联合PD-1/PD-L1抑制剂或CAR-NK/CAR-M的临床试验 总结与展望 这篇综述探讨了CAR-T疗法在实体瘤中的五大难题，全面而系统地剖析了跨学科技术赋能的新格局。随着合成生物学、人工智能等前沿手段的深度融合，使CAR-T细胞正从单一的免疫工具演变为“可编程的活药物”，有望在未来为实体瘤免疫细胞治疗开辟新纪元。 图6. CAR-T疗法的困境与突破 重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主治医师陈洋为本文第一作者，重庆大学博士研究生任然为本文共同第一作者，李咏生教授为本文通讯作者。中国医科大学附属第一医院肿瘤内科闫泓霏教授为本文共同通讯作者。 作者简介 第一作者 陈 洋 重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主治医师，医学博士，重庆大学生物医学工程博士后，重庆市中青年医学高端人才，主要研究方向为肿瘤免疫与代谢。 近5年以第一作者发表中科院1区SCI论文4篇，参与发表SCI论文15篇，累计影响因子大于100。主持国家自然科学基金青年项目1项，获批重庆市博士后特别资助、留渝资助各1项，参与国家科技部重大专项（子课题）、国家自然科学基金面上项目、重庆市科卫联合重点项目及重庆市自然科学基金面上项目等5项。 共同第一作者 任 然 重庆大学在读博士研究生。主要从事肝细胞癌恶性进展和非小细胞肺癌靶向药药代动力学的研究。 以第一/共同第一作者在Advanced Science、Cancer Immunology Research、Genes & Diseases、Cell Death Discovery、MedComm-Oncology等杂志发表SCI论文5篇，主持及参与重庆市研究生科研创新项目各1项，获2024年中国抗癌协会CACA研究生肿瘤基础与临床创新大会优秀论文一等奖、重庆大学第九届互联网+大学生创新创业大赛校赛铜奖、重庆大学优秀毕业生。 通讯作者 李咏生 重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科（国家临床重点专科）主任、临床研究病房（I期病房）主任、主任医师、博士生导师，美国哈佛医学院博士后、国家中组部海外高层次引进人才，中国高被引学者、重庆英才-创新领军人才、重庆市学术技术带头人。 专注“脂代谢重编程与肿瘤微环境”研究领域，担任国家自然科学基金重点国际合作项目首席科学家，国家重点研发计划、国自然基金重点、国合、优青、海优评审专家。 中国抗癌协会青年理事会副理事长，中国抗癌协会整合肿瘤学分会秘书长，重庆市中青年医学卓越团队负责人，重庆市高校创新研究群体负责人等。获得中国抗癌协会青年科学家奖、中国细胞生物学学会青年科学家奖、重庆市科技进步一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖、重庆市自然科学二等奖、中国临床肿瘤学会首批“最具潜力青年肿瘤医生” 、树兰医学青年提名奖等。 主持国家自然科学基金重点国际合作研究项目、重庆市杰出青年科学基金、国家临床重点专科项目等课题20余项，牵头和参研国际和全国多中心临床试验100余项。担任STTT等杂志编委、Cell Metabolism、Advanced Science等杂志审稿人。发表高水平SCI论文100余篇，总影响因子大于800，单篇影响因子大于10的论文40余篇。主/参编著作8部，获得国际和国家发明专利7项。 文字丨肿瘤内科 编辑丨易若曈 审核丨熊志翔 程风敏 点击下方蓝字查看论文原文 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：重庆肿瘤防治 原标题：科研创新丨重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授团队在Advanced Science发表综述，解读CAR-T疗法在实体瘤中的困境与机遇 编辑：lagertha 审核：南星

中国生物制药经过仅10年的快速发展，梯度已经逐渐成型，以信达和百济为首的新贵已经已经成功上岸，以康方为代表的biotech也在逐步发展壮大，当然也有一些在创新药发展之初的成立biotech还在生死边缘挣扎。不同的起点，不同的策略，不同的执行力最终导致了biotech不同的命运。如今，信达和百济早已不满足于国内的发展，而是放眼全球，信达甚至要于2030年跻身全球一流生物制药公司。最近两家公司先后召开了开发者日会议，无一例外都将双抗及双抗ADC作为未来重要发展方向之一。6月28日，信达生物召开了肿瘤研发日，这也是其在时隔四年后信达再次召开研发日。今年的主题是：“新一代IO和新一代ADC”，借此全新的平台，从而重塑肿瘤治疗格局。当然，信达的野心并不止于此，其希望在2030年跻身全球一流生物制药公司。信达新一代IO是以现在领先的IBI363为基础，并扩展到靶向CD3激活T细胞的双抗/三抗，靶向激活NK的三抗，以及靶向结合T细胞和NK细胞的IL-12v等双抗。IBI363的开发可谓是打破了IL-2靶点的认知，其不同于传统的IL-2Rβγ偏向，而是IL-2Rα偏向。该设计使得其可能其在外周激活Treg细胞，进而避免系统的激活免疫细胞，而IL-Rα偏向又可以激活正在发挥抗肿瘤的PD-1+CD25+CD8+细胞，而不是无法抑制肿瘤的其它T细胞。该设计已经在临床中逐步得到验证，并且已经在多个肿瘤中取得的不错的疗效，包括黑色素瘤，结直肠癌，NSCLC等；除了目前领先的IBI363，信达生物也开发了靶向BCMA/GPRC5D/CD3三抗，目前强生该靶点的三抗数据已经披露，其疗效直逼CAR-T疗法，也证实了三抗在血液瘤中的潜力。信达基于Sanbody平台开发的IBI3003在临床前疗效中，甚至强于强生的三抗，并且在BCMA和GPRC5D低表达肿瘤中展现了良好的疗效，对于该项目，确定性相对比较强，目前其已经位于临床1期。当然，除了目前已经进入临床的新分子，信达在TCE方向还IAR113（MUC16/CD3）和IBI389（CLDN18.2/CD3）。其中MUC16靶点再生元处于领先地位，但是临床中相关疗效并不明显。而对于CLDN18.2，相关单抗已经获批上市，而CAR-T疗法在国内科济生物已经提交了上市申请，因此对于TCE疗法，相信将来也会有所突破。在今年的AACR会议上，双抗ADC也逐渐成为趋势，相关管线布局快速增长。而在ADC领域，信达经过多年的布局已经开发三个平台：SyntecanES ® (Topo1i)，Solo TX® (Topo1i)和DuetTx® (双载荷)。而在这些平台中，双抗也已经逐渐占据主角，包括IBI3001（EGFR/B7H3 ADC），IBI3005（EGFR/HER3 ADC）,IBI3014(PD-L1/TROP2 ADC)，IBI3028(dp bsADC)，其中前三个药物已经进入临床。IBI3001在临床前疗效研究中展现了多机制协同作用，包括靶点端的阻断作用，毒素的杀伤。从而实现在多种表达谱肿瘤模型中都展现了良好的疗效。除了抗体端的优化，信达目前也开展了毒素端的优化和组合并开发双毒素ADC以及双毒素双抗ADC，相较于单毒素，双毒素理论在可以在一定程度上克服单毒素的耐药性，从而更彻底的对肿瘤进行杀伤。而双抗双毒素ADC，理论上可以结合双抗对肿瘤的高选择和双毒素的更高的杀伤的优势，从而在提高治疗窗口的同时，也能在一定程度上防止ADC的耐药问题。在新一代IO的基础上，再结合新一代ADC技术，最终构成了信达将来的肿瘤治疗的新格局，这也是未来很长一段时间信达策略的重点布局方向。在信达生物召开研发日会议之前，中国创新药的另外一个引领者—百济神州也召开了投资者R&D会议，两者虽然在策略上有所不同，但是他们都有一个共同的特点：都是将双抗和双抗ADC作为未来重点的开发方向。在多种癌症领域，百济神州都同时布局了双抗和双抗ADC，同时其也开发了新的payload。其中在B细胞相关的血液瘤领域，百济布局了多款双抗或者三抗，包括靶向CD19/CD20/CD3以及靶向BAFFR/CD22/CD3的TCE三抗，靶向T细胞第二激活信号的CD20/CD28双抗和CD20/4-1BB双抗，这些管线本质上是激活T细胞，从而对B细胞进行杀伤和清除，因此后续也有转向自免领域的潜力。当然，这些管线后续也可以和百济已经上市的BTKi药物进行协同。而在实体瘤领域，百济的管线中也有多个双抗或者多抗及多抗ADC，如靶向Claudin6/CD3，GPC3/4-1BB，MUC1/CD16A的双抗，以及靶向EGFR/MET/MET的三抗和三抗ADC。强生靶向EGFR/cMET双抗已经获批上市，并且适应症还在不断扩充，其成功也吸引了众多后来者布局，包括双抗ADC。百济开发了Met双表位的三抗BG-T187，与强生的Amivantamab相比，在相同剂量下，BG-T187疗效更优，甚至在较低剂量下抑制肿瘤活性强于高剂量的Amivantamab。另外在联用方面，在EGFR TKI耐药模型中，BG-T187和EGFR CDAC分子的联合疗效优于Amivantamab和Lazertinib联合的效果。总结2020年开始写公众号的时候，曾写过一篇文章：《未来十年，双抗必将闪耀》，现在时间刚走过一半，双抗已经成为主流，并且发展到双抗ADC，甚至双抗双payload ADC。那时候知道双抗将会在肿瘤领域杀出一片天地，没想到双抗如今在自免领域也会成为主角，更甚至，IO双抗将会取代传统IO抗体，成为未来肿瘤治疗的基石。我们已经建立ＢiosCMC读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作=