BCAM

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会免费报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 从药融云数据库获悉，2024年5月20日，Immunome宣布完成对 Atreca的抗体和相关资产的收购，通过此次收购，Immunome获得28款抗体，拟用于ADC药物研发。Immunome是一家成立于2008年的专注于开发靶向肿瘤疗法的生物技术公司，公司现任总裁兼首席执行官Clay Siegall博士表示：Immunome打算通过具有成本效益的业务开发、严格的发现和开发工作来进一步扩展其ADC产品组合。 ADC元老再出手，能否续写传奇 是的，你没看错，该公司现任的总裁兼CEO就是创建了Seagen的Clay Siegall博士。虽然Clay Siegall博士在2022年因为私人事务辞去了Seagen（1997年创立，2023年被辉瑞以430亿美元的价格收购）的CEO职务，但在处理好私人事务之后几个月就出任了美国普渡大学衍生的新公司Morphimmune的CEO，任职仅四个月，Morphimmune就与成立于2006年的Immunome合并（以Immunome的名字继续运行），还是由Clay Siegall博士担任CEO。 Clay Siegall博士 两司合并之后，Immunome就注定不会再像之前一样默默无闻，公司进入了高度活跃的状态。2023年10月，在Clay Siegall博士个人资源的加持下，公司完成了1.25亿美元私募投资（2024年2月又完成了2.3亿美元的公开募股）；而后Clay Siegall博士通过公司一系列合作收购向同行展示了ADC元老的冲击力。2023年年底，Immunome宣布收购Atreca的一系列抗体资产（该笔交易在2024年5月份完成），同时还将Seagen的前高管Bob Lechleider博士任命为首席医疗官；2024年1月，Immunome从Zentalis Pharmaceuticals获得了ROR1 ADC药物和ADC平台技术；2024年7月份，Immunome宣布再次扩大在ADC研发上的投入，将从Nectin Therapeutics、Bluefin Biomedicine、OncoResponse三家公司引进多款针对实体瘤以及未公开靶点的用于ADC药物开发的抗体。截止2024年9月4日，Immunome公司市值8.83亿美元。 基于现有体系的3+N策略 研究表明，Notch通路对细胞增殖、存活、迁移、侵袭、耐药性和转移扩散等过程具有关键的促进作用，而这些过程与癌症预后较差相关，γ分泌酶参与诱导Notch受体的水解，使其细胞内结构域（NICD）释放，NICD进入细胞核后启动相关基因转录。因此，γ分泌酶是激活Notch通路的关键蛋白酶，其被抑制时，Notch通路无法激活。γ分泌酶抑制剂是最早发现和最大的一类Notch通路靶向药物，能阻止Notch受体的第3次酶切，从而阻止NICD的释放。AL102是一种口服γ分泌酶抑制剂，目前正进行针对硬纤维瘤的临床试验3期研究中。 2024年3月，Immunome与Ayala Pharmaceuticals（后面简称“Ayala”）签订资产购买协议，收购了Ayala的AL102和AL101（2017年，Ayala与BMS就γ分泌酶抑制剂签订了全球独家许可协议，根据协议，Ayala获得了包括AL102在内的γ分泌酶抑制剂的全球独家开发和商业化权利，而后两公司共同合作进行γ分泌酶抑制剂管线的的研发活动），根据协议条款，Immunome在交易完成时向Ayala支付2000万美元现金和3000万美元的Immunome普通股，并额外支付高达3750万美元的开发和商业里程碑付款。但是在与Immunome交易之后，Ayala就公开宣布其已经向SEC提交不再公开定期报告的表格，此表格生效的话，其就不再是公开报告公司，其向SEC提交其他报告的义务也将暂停，不知后续是否会有其他动向。 2024年2月，AL102针对硬纤维瘤的临床试验3期研究（也称RINGSIDE研究）宣布已完成患者招募，RINGSIDE被设计为一项注册研究，以支持硬纤维瘤的NDA，该研究分为Part A和Part B。其中Part A为临床试验2期研究，是一项开放标签的剂量方案探索研究，2023年7月，AL102的临床试验2期研究结束会议已经完成；Part B是临床试验3期研究，是一项双盲、多中心试验，招募了156名疾病进展患者，将AL102每天一次用药1.2 mg与安慰剂进行对比。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和患者报告的生活质量（QOL）指标。 药融云数据库：药品研发信息 2023年11月，OGSIVEO（nirogacestat）已成为FDA批准用于硬纤维瘤的首个治疗方法，临床试验数据显示，AL102在治疗硬纤维瘤方面可能会比前者更有效。Immunome预计在2025年下半年报告RINGSIDE Part B的顶线数据，与此同时，公司还在评估和执行支持AL102 NDA提交所需的额外生产和药理学工作。其实AL102还在Ayala手中时除了开展针对硬纤维瘤的研究外，还在研究其与诺华的BCMA靶向剂WVT078联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM），2021年4月，报道了该临床试验1期研究的首位患者已经给药，但目前为止，尚未报道最新研究情况。 药融云数据库：药品研发信息 此外Immunome还在开发IM-1021和IM-3050，其中IM-1021是一种靶向ROR1的临床前开发阶段的ADC，是公司在2024年1月从Zentalis Pharmaceuticals获得的独家许可。在临床前研究中，IM-1021在三阴性乳腺癌小鼠模型中显示持续的肿瘤消退，在该模型中，IM-1021每周以2.5 mg/kg或5.0 mg/kg给药三周，与相同剂量的Zilovertamab Vedotin（默克公司的，也称MK2140，当前进行到临床试验2期）有效载荷ROR1ADC相比，肿瘤体积明显减少，未观察到有意义的体重减少。 预计Immunome将于2025年第一季度向FDA提交IM-1021的IND。公司初步计划在获得IND后，IM-1021临床研究旨在有效评估实体瘤或淋巴瘤患者的剂量递增，然后将实体瘤临床方案潜在扩展为目标适应症，其中可能包括以下任何或所有内容：非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌，以及淋巴瘤方案可能扩展到弥漫性大B细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，或其他被认为合适的适应症。在剂量递增和扩展研究的同时，Immunome还计划进行非临床研究，评估IM-1021与其他疗法的联合治疗，并评估和开发潜在的伴随诊断，以帮助识别最有可能对IM-1021做出反应的患者。 药融云数据库：药品研发信息 IM-3050是一种靶向FAP的Lu-177 RLT（放射配体疗法），目前正在开发用于治疗实体瘤，是合并前Morphimmune的管线，来源于普度大学的Philip Low实验室。预计在2025年第一季度向FDA提交IM-3050的IND。 FAP（成纤维细胞活化蛋白）是一种在正常组织中低表达的细胞表面蛋白酶，在癌症相关成纤维细胞（最常见的肿瘤基质细胞）上过表达，在75%的实体瘤中表达。IM-3050可以将放射性177Lu直接递送至表达FAP的细胞，具有针对肿瘤细胞的旁观者效应，可能会损伤或杀死附近的肿瘤细胞，该RLT有望克服FAP不适合ADC的靶点的局限性，例如肿瘤细胞的内化不良和低表达。 除了以上已经确定的管线外，Immunome预计还会继续投资扩大公司的产品管线，包括ADC和RLT。在ADC的背景下，针对新型或未充分开发的靶点的优质抗体，不管是通过公司的专有平台开发还是通过收购获得，都是差异化疗法的起点。通过将这些抗体与适合每个靶点生物学特性的连接子和有效载荷配对，相信Immunome最终可以开发出为患者带来实质性益处的疗法。此外，公司还计划扩大知识产权资产和基础设施，以发现和推进平台和计划。 财务状况 2023年度Immunome的合作收入1400万美元；研发费用为2310万美元；一般和管理费用为1970万美元；年度净亏损为1.068亿美元，或归属于普通股股东的基本和摊薄每股净亏损为5.38美元。 2024年上半年研发费用为4450万美元；一般和行政费用为1300万美元；净亏损1.65亿美元。 分季度来看，第一季度研发费用为1540万美元，其中包括40万美元的股票薪酬成本。在制品研发费用为1.12亿美元。这些费用与Immunome从Ayala Pharmaceuticals收购AL101和AL102、从Zentalis Pharmaceuticals收购IM-1021和相关ADC平台技术的独家许可有关，这两项交易均于2024年第一季度完成。一般和行政管理费用为600万美元，其中包括180万美元的股票薪酬费用。净亏损为1.295亿美元，或归属于普通股股东的基本和摊薄每股净亏损为2.51美元。 2024年第二季度的研发费用为2910万美元，其中包括100万美元的股票薪酬成本；一般和管理费用为700万美元，其中包括220万美元的股票薪酬费用；季度净亏损为3610万美元。截至2024年6月30日，Immunome的现金、现金等价物和有价证券总计2.784亿美元，目前的现金预计将继续支持公司运营至2026年。 参考：NMPA/CDE 药融云数据，www.pharnexcloud.com FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网） https://immunome.com/ https://mp.weixin.qq.com/s/RcglELtOJ8lebL2vyCxPwg https://ir.ayalapharma.com/news-events/news-releases?a9d908dd_items_per_page=10&a9d908dd_year%5Bvalue%5D=2024&op=%E6%BB%A4%E6%B3%A2%E5%99%A8&a9d908dd_widget_id=a9d908dd&form_build_id=form-NbWaVtNpJg_Q2uBTbE3SRFGVNAKhrDJfX-7ba4_yvO8&form_id=widget_form_base https://ir.ayalapharma.com/news-releases/news-release-details/ayala-pharmaceuticals-enters-exclusive-worldwide-license；等等 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

导读：组织工程和再生医学领域旨在将生物材料科学和生物学相结合，以产生具有治疗活性的物质以模仿体内天然环境，同时刺激新组织的修复或恢复。该领域正越来越多地转向基因疗法，直接刺激组织工程结构中干细胞的分化、增殖和募集，以进一步增强这些系统的再生能力。随着mRNA在COVID-19中展示的独特优势，促使其迅速开始取代DNA疗法的使用，并走向临床化。 mRNA是组织工程领域一种很有前途的治疗工具，用于快速和瞬时生产生长因子以支持新的组织再生。然而，优化其使用的主要挑战之一是实现间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSC）的高效摄取和递送，而MSC长期以来一直被报道为难以转染。就在最近，这一趋势似乎有所改观。2024年3月，爱尔兰皇家外科学院学者在Molecular Pharmaceutics上发表了题为 “Optimizing the Delivery of mRNA to Mesenchymal Stem Cells for Tissue Engineering Applications”的研究型文章，系统地筛选一系列非病毒载体用于将 mRNA 递送至 MSC。今天，由菌菌带大家一起高效速食全文。 01  mRNA颗粒的理化分析1.1 Zeta电位和大小 如图1所示，文章分别利用3种聚合物（支链PEI，Superfect，jetPEI）载体和、3种脂质载体（jetMESSENGER，MessengerMax和RNAiMAX），对1 μg 未修饰的Luciferase mRNA按比例进行包裹。结果，以聚合物作为载体形成的纳米颗粒都带正电。而以脂质为载体时，除了 jetMESSENGER-mRNA 纳米颗粒显示出正电荷外，其他两种 mRNA颗粒具有整体负电荷。就尺寸而言，所有纳米颗粒的直径均小于200nm，均有利于促进MSC摄取和转染。 图1 mRNA纳米颗粒Zeta电位和粒径表征1.2 包封率和稳定性 图2为作者通过琼脂糖凝胶电泳（Agarose Gel Electrophoresis，AGE）确定不同载体中mRNA的泄露情况，结果使用聚合物载体时AGE上没有显示出核酸条带，表明在上述所有载体可很好的包裹mRNA。此外，由于MessengerMax、RNAiMax 2种脂质载体在1:1（载体:mRNA比例 (v/w)）比例中的包封率情况，后续也不对这种比例继续考量。 图2 mRNA纳米颗粒的包封率情况 作者通过了肝素置换实验，对纳米颗粒的稳定性进行了进一步的研究（图3）。肝素是一种大的阴离子多糖，具有与核酸结合竞争并破坏复合物稳定性的能力。在这项研究中，制备的mRNA纳米颗粒，在37°C浓度递增的肝素钠孵育1小时。结果，即使在高浓度的肝素钠下，mRNA 也未从分支化的 PEI 或 Superfect-mRNA 纳米颗粒（图 3A、B）中释放，这表明两者对mRNA的结合强度均很高。而所有基于脂质的载体，则在肝素存在下都表现出一定程度的mRNA释放。 图3 mRNA纳米颗粒的稳定性研究 02  在间充质干细胞转染中优化mRNA纳米颗粒 为了更全面地评估不同载体和mRNA类型对MSC递送的影响，分别利用6种载体对三种不同类型的Luciferase mRNA（非修饰mRNA-uRNA，修饰mRNA-modRNA和saRNA）进行了包裹，并在转染后24小时比较表达。 结果，聚合物载体中仅有jetPEI载体包裹mRNA时有荧光素酶的表达，且是uRNA和saRNA递送的最成功载体。在脂质载体中，MessengerMax和RNAiMax 均优于jetMESSENGER，但二者之间无显著性差异。而就mRNA的类型而言，modRNA在不同载体中表达量都是最高的，且MessengerMax-modRNA纳米颗粒可达到最高表达水平。图 4B则为mRNA 剂量对蛋白表达的影响研究。结果，saRNA纳米颗粒的蛋白表达则在0.5μg时达到峰值，并且随着剂量的增加而普遍下降。但uRNA和modRNA都随着 RNA 剂量的增加，蛋白的表达均持续增加，并在高于峰值剂量时蛋白表达均显著降低。此外，modRNA在剂量范围内表现出最高的蛋白质表达水平，作者认为modRNA纳米颗粒是MSC转染的最佳选择。 图4 mRNA纳米颗粒对MSC的转染效果及细胞毒性 为进一步筛选载体，作者使用优化的载体与比例jetPEI （N/P 5）、jetMESSENGER（2：1 v/w）、MessengerMax（3：1 v/w） 和 RNAiMax（3：1 v/w）为递送 GFP 编码的 modRNA（图 4C）。GFP表达测定证实，使用基于脂质的载体（特别是MessengerMax和RNAiMax）可以更有效地转染细胞（图4C）。此外，根据细胞活力结果，表明上述mRNA纳米颗粒都没有长期的毒性（图 4D）。 03  研究胶原-纳米羟基磷灰石支架 递送mRNA纳米颗粒的能力 组织工程领域在很大程度上依赖于使用生物材料支架作为新组织生长的模板，在开发用于组织修复的基因激活支架系统时，系统必须能够支持颗粒有效输送到周围细胞。为了观测 mRNA 递送，文章选择了一种具有骨修复的潜力胶原-纳米羟基磷灰石支架（nanohydroxyapatite, nHA），进行验证。 首先在支架两侧浸泡不同剂量的jetPEI-modRNA 纳米颗粒，紧接着给支架接种 4 × 105间充质干细胞。结果可以看到在GFP表达中（图5B），随着 mRNA 剂量的增加，蛋白质表达量增加，在 24 h时，10 μg mRNA显示出最高的表达。而在7天内监测分泌的荧光素酶水平时（图5A），每组中表达的蛋白质量逐渐减少，这表示该基因在细胞内治疗性快速翻译。这些结果表明，nHA-支架可以支持用modRNA纳米颗粒转染MSC，并在至少7天内可作为释放分泌蛋白的储存库。 图5用胶原-纳米羟基磷灰石支架递送mRNA 纳米颗粒 04  mRNA纳米颗粒在胶原-nHA支架中的分布 为了研究支架结构中mRNA纳米颗粒的分布，将Cy3标记的mRNA纳米颗粒（jetPEI-modRNA 5μg,2：1 v / w）浸泡到胶原蛋白-nHA支架的两侧，并使用共聚焦显微镜成像以确定纳米颗粒浸润的深度（图6A）。可以清楚地看到荧光标记的mRNA纳米颗粒（红色）均匀分布在自发荧光的胶原蛋白-nHA支架（蓝色）的表面两侧，且与空白支架（图 6B（Ⅱ））相比，可以看到整个支架的孔隙结构中纳米颗粒分布较为，预计渗透到支架的深度大约达到 0.3-0.8 毫米。但是，相比较而言，支架中心检测到的纳米颗粒则较少。 图6 mRNA纳米颗粒在胶原-nHA支架中的分布 05  优化用于胶原-nHA支架中 MSC转染的mRNA载体 文章的最后，作者通过对支架进行更立体的转染mRNA纳米颗粒，以实现对最佳载体地筛选。结果，所有的脂质载体均有较高的蛋白表达，modmRNA 在多数组中导致荧光素酶表达最高，且saRNA似乎不适于MSC转染。随后，进一步用乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase, LDH）毒性实验评估了纳米颗粒组成对胶原-nHA支架内MSC细胞活力的影响。jetPEI-modRNA 和 jetMESSENGER-modRNA纳米颗粒在24小时时均显示出与未处理细胞相比显着更高的LDH产生，其他两种载体的LDH则没有显着增加。 此外，文章还通过测量浸泡7天后的DNA含量来评估支架内的细胞增殖（图7C）。结果，由两种脂质试剂（MessengerMax和RNAiMax）组成的 mRNA 纳米颗粒显示细胞增殖略有增加。 根据上述结果，作者认为基于脂质的载体对于胶原-nHA支架递送mRNA是最有效，对细胞活力或间充质干细胞的增殖没有显着影响，并且modRNA纳米颗粒总体上达到最高的蛋白质表达水平。 图7 优化用于胶原-nHA支架中MSC转染的mRNA载体 06  总结 为了探索用非病毒载体将mRNA递送至 MSC，文章通过筛选3种市售聚合物、3种脂质体载体包裹了uRNA、modRNA以及saRNAmRNA。并对其进行了理化表征、蛋白表达、胶原-nHA支架上的递送与分布上进行了一系列的表征。 结果确定出，当需要高水平的蛋白质表达时，modRNA与脂质材料相结合是最优选。希望这种优化的mRNA递送载体成为激活支架平台的多功能工具，为组织工程领域一系列相关mRNA临床研究提供一个起点，成为进一步探索mRNA在再生医学中的巨大动力。 参考文献  [1] McCormick K, Moreno Herrero J, Haas H, Fattah S, Heise A, O'Brien FJ, Cryan SA. Optimizing the Delivery of mRNA to Mesenchymal Stem Cells for Tissue Engineering Applications. Mol Pharm. 2024 Apr 1;21(4):1662-1676. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

细胞因子释放综合征（CRS）是嵌合抗原受体重定向T细胞（CAR-T）治疗最常见的并发症。CAR-T毒性管理已得到极大改善，但CRS仍然是一个主要的安全问题。2023年1月8日，上海交通大学陈赛娟及糜坚青共同通讯在Nature Communications发表题为“Neutrophil activation and clonal CAR-T re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma”的研究论文，该研究纵向跟踪 26例接受CAR-T产物ciltacabtagene autoleucel治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的血清细胞因子水平和循环免疫细胞转录组，以了解CRS的免疫学动力学。该研究发现，尽管T淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞是显性CRS的主要细胞因子来源，但中性粒细胞活化在严重症状发作之前更早达到峰值。在细胞内，以JAK/STAT通路为主的信号激活发生在细胞因子级联反应之前，并显示出规律的动力学变化。CRS严重程度可通过临时性细胞因子分泌特征进行准确描述和潜在预测。值得注意的是，在三名患者中发现了CAR-T再扩增，其中包括一例以体细胞TET2突变、克隆性扩增的细胞毒性CAR-T、细胞因子谱扩大和不可逆的肝毒性为特征的致命病例。总之，研究结果表明，在显现CRS之前出现具有明显免疫学变化的潜伏期，为CRS治疗干预提供了最佳窗口和潜在靶点，并且CAR-T再扩增需要密切的临床关注和实验室研究以降低致死风险。十多年来，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法成为一种对抗血液系统恶性肿瘤的有吸引力的方法，标志着癌症治疗范式的转变。CAR-T的整体治疗效果相当令人鼓舞，但其毒性各不相同，从临床上可控到危及生命。细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T输注后最常见的不良反应。据报道，在接受抗CD19 CAR-T治疗的近46%的急性B淋巴细胞白血病(ALL)和13%的B细胞淋巴瘤患者以及接受抗BCAM CAR-T治疗的41%的多发性骨髓瘤(MM)患者中发生了重度CRS(≥3级)。从理论上讲，CRS是CAR-T治疗过程中不可或缺的炎症反应。适当的CRS被认为有助于减轻癌细胞。然而，过量的CRS会导致重要器官损伤，并经常使患者处于危险之中。因此，有必要深入了解CRS的作用机制，以正确管理严重的免疫反应。血清学检测显示，CRS伴有多种细胞因子的显著升高，其中，由单核细胞/巨噬细胞信号介导的IL-6、IL-1β和GM-CSF在细胞因子风暴发展中起着至关重要的作用。然而，CAR-T治疗后对CRS的病理生理学特征尚未完全阐明。Ciltacabtagene autoleucel(Cilta-cel)是一种靶向BCMA抗原的双表位CAR-T产品，在中国和美国的复发/难治(r/r)MM患者中取得了显著的成功。鉴于此，Cilta-cel最近先后获得了美国FDA、欧洲药品管理局和日本监管机构的批准。Cilta-cel治疗后CRS的发展（图源自Nature Communications ）该研究从接受Cilta-cel的r/r MM患者中收集外周血（PB）样本。进行纵向细胞因子分析和基因转录组以表征响应CAR-T的急性炎症事件的动力学。研究揭示了信号激活-细胞因子释放-临床表现轴的动力学变化，显示了CAR-T相关急性炎症的逐步演变。研究还指出，多种因素可能能够共同触发CAR-T的再扩增，并随后引发可能比单独肿瘤驱动的CRS更严重的毒性反应。这项研究为及时、精确地应用靶向药物提供了坚实的理论依据，并提出了一个概念，即CAR-T再增殖需要更密切的监测和有效的医疗管理来减轻致死的严重程度。总之，研究深入评估了CAR-T疗法相关CRS发展的生理过程和时机，加深了对细胞免疫疗法全身毒性的理解。参考文献:Yang S, Xu J, Dai Y, Jin S, Sun Y, Li J, et al. Neutrophil activation and clonal CAR-T re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma. Nat Commun. 2024 Jan 8;15(1):360. doi: 10.1038/s41467-023-44648-3. PMID: 38191582; PMCID: PMC10774397.责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~