Ethyl acetate fraction of Thesium chinense Turcz. alleviates chronic obstructive pulmonary disease through inhibition of ferroptosis mediated by activating Nrf2/SLC7A11/GPX4 axis

Article

作者: Wang, Ying-Yue ; Guan, Yue-Qin ; Liu, Ming-Jie ; Wang, Xiao-Ning ; Wen, Xue-Sen ; Shen, Tao ; Li, Guo-Hui ; Xu, Zhen-Peng

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEThesium chinense Turcz., a traditional Chinese herbal medicine, displays good therapeutic efficiency against respiratory diseases (e.g. pneumonia, pharyngitis) in clinical applications, however, its effects on COPD and the mechanism of action are still unclear.AIM OF THE STUDYThis study aims to investigate the therapeutic effect of the ethyl acetate fraction of Thesium chinense Turcz. (TCEA) on COPD and reveal the underlying mechanism.MATERIALS AND METHODSA cigarette smoke (CS)-induced mouse COPD model was established, and the efficacy of TCEA was evaluated using peripheral blood testing, HE and Masson staining, qRT-PCR and ELISA assays. TCEA was analyzed for chemical composition by LC-MS/MS and HPLC. Prediction of major signaling pathways and potential targets was performed by network pharmacology. The molecular mechanism of TCEA was explored by immunoblotting, immunofluorescence staining, flow cytometry, and ubiquitination assay. Finally, potential active small molecules in TCEA were identified by molecular virtual screening.RESULTSTCEA treatment significantly inhibited the secretion of pro-inflammatory factors and attenuated pathological emphysema. The main chemical constituents of TCEA were identified as flavonoids by UPLC-MS/MS. Network pharmacology analysis enriched the Nrf2 signaling pathway closely related to oxidative stress. Our results suggested that TCEA inhibited ferroptosis by activating Nrf2/SLC7A11/GPX4 axis and inhibiting lipid metabolism-related proteins, ACSL4, ALOX5 and COX2 in vivo and in vitro. Noteworthily, the beneficial impact of TCEA on regulation of SLC7A11 and GPX4 vanished after silencing Nrf2. Moreover, Nrf2 ubiquitination was inhibited by TCEA treatment. Finally, several flavonoids modulating Nrf2 were identified by molecular virtual screening.CONCLUSIONSTCEA significantly alleviated COPD progression by inhibiting ferroptosis primarily through activation of Nrf2/SLC7A11/GPX4 signaling. Flavonoids are the main active components that exert their effects. These findings shed light on the mechanism of action of TCEA and its potential active components, providing a feasible approach for the treatment of COPD.

2025-01-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids

Eicosanoid biosynthesizing enzymes in Prototheria

Article

作者: Heydeck, Dagmar ; Kakularam, Kumar R. ; Stehling, Sabine ; Rothe, Michael ; Gündem, Eda ; Kakularam, Kumar R ; Kuhn, Hartmut

Eicosanoids and related compounds are pleiotropic lipid mediators, which play a role in cell differentiation and in the pathogenesis of various diseases. The biosynthesis of these lipids has extensively been studied in highly developed mammals including humans but little is known about the formation of these mediators in more ancient Prototheria. We searched the genomes of two extant prototherian species (platypus, short-beaked echidna) for genes encoding for lipoxygenase- (ALOX) and prostaglandin synthase-isoforms (PTGS) and detected intact single copy genes for ALOX5, ALOX12, ALOX12B, ALOXE3, PTGS1 and PTGS2. Moreover, we identified two copies of ALOX15B genes (ALOX15B-1 and ALOX15B-2) but in echidna the ALOX15B-2 gene was structurally corrupted. Interestingly, in the two genomes ALOX15 genes were lacking. For functional characterization we expressed the prototherian ALOX15B isoforms and compared important enzyme characteristics of the wildtype proteins and of relevant enzyme mutants with those of human and mouse ALOX15B. Here we observed that the prototherian ALOX15B isoforms exhibit the same reaction specificity as their human ortholog. Mutagenesis of the Triad determinants did not alter the reaction specificity of the prototherian enzymes but modification of the Jisaka determinants murinized the catalytic properties. These data indicate that Prototheria exhibit an active eicosanoid metabolism. They express functional ALOX15B orthologs but lack ALOX15 genes. These observations and the previous findings that ALOX15 orthologs rarely occur in non-mammalian vertebrates such as fish and birds suggest that ALOX15 orthologs were introduced during Prototheria-Metatheria transition via an ALOX15B gene duplication and subsequent divergent enzyme evolution.

2024-12-31·Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry

Discovery of new thymol-3,4-disubstituted thiazole hybrids as dual COX-2/5-LOX inhibitors with in vivo proof

Article

作者: El-Miligy, Mostafa M M ; Al-Kubeisi, Ahmed K ; Hazzaa, Aly A ; Nassra, Rasha A ; El-Zemity, Saad R

New thymol-3,4-disubstitutedthiazole hybrids were synthesised as dual COX-2/5-LOX inhibitors. Compounds 6b, 6d, 6e, and 6f displayed in vitro inhibitory activity against COX-2 (IC₅₀= 0.037, 0.042, 0.046, and 0.039 µM) nearly equal to celecoxib (IC₅₀= 0.045 µM). 6b, 6d, and 6f showed SI (379, 341, and 374, respectively) higher than that of celecoxib (327). 6a-l elicited in vitro 5-LOX inhibitory activity higher than quercetin. 6a-f, 6i-l, 7a, and 7c possessed in vivo inhibition of formalin induced paw edoema higher than celecoxib. 6a, 6b, 6f, 6h-l, and 7b showed gastrointestinal safety profile as celecoxib and diclofenac sodium in the population of fasted rats. Induced fit docking and molecular dynamics simulation predicted good fitting of 6b and 6f without changing the packing and globularity of the apo protein. In conclusion, 6b and 6f achieved the target goal as multitarget inhibitors of inflammation.

项与 5-LOX x COX 相关的新闻（医药）

2023-12-06

·CPHI制药在线

天然产物治疗特应性皮炎的药理研究进展

关注并星标CPHI制药在线特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种T细胞诱导的异质性很强的慢性炎症性皮肤病，临床表现为红斑、丘疹、苔藓样改变、剧烈瘙痒等。特应性皮炎的发病原因与发病机制尚不完全清楚，近年来大多认为遗传、代谢障碍，感染、免疫功能障碍等可能为发病的重要因素，季节变化、潮湿、精神创伤或手术等也可能诱发。遗传因素是AD致病的最强风险因素，研究显示，父母患 AD 的子女发病率较高。与其相关致病基因主要有皮肤屏障、固有免疫反应及特异性免疫反应。AD 涉及的主要免疫反应为Th1/Th2 平衡失调引起细胞因子的分泌异常。在AD急性期，以 Th2型占优势，活化的Th2 细胞通过释放白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等细胞因子诱导B细胞产生免疫球蛋白E（IgE），使IgE水平增高；产生的 IL-5 细胞因子延长嗜酸粒细胞生存时间，引起系统嗜酸性粒细胞的升高，加重皮肤局部炎症反应。在AD慢性期以 Th1 型占优势，Th1细胞产生干扰素γ（IFN-γ）、TNF-β、IL-2、IL-12、IL-18 等细胞因子参与细胞介导的炎症反应。环境因素包括空气污染、被动吸烟、环境变应原如屋尘螨、花粉等，都会增加AD 的患病率。环境中的抗原通过受损的皮肤屏障刺激抗原呈递细胞，使局部淋巴结中的 Th2 细胞与T细胞/B细胞相互作用，导致IgE过度的转换；同时记忆T细胞重新分布到血液循环中，通过T细胞皮肤浸润使AD恶化，并扩散到皮肤以外导致其他特应性疾病发生。AD 患者常有皮肤屏障功能的缺陷，其发病机制主要表现在表皮蛋白质分泌异常、表皮脂质表达谱异常、水通道蛋白（AQPs）表达异常、表皮细胞紧密连接（TJ）功能受损和抗菌肽（AMPs）的表达失调等方面。此外精神紧张、焦虑、抑郁等方面是也是 AD 患者疾病恶化的重要原因。天然产物是新药研发的重要来源，得益于丰富的中药研究基础，我国对天然产物的开发与利用有着天然的优势。众多基础研究显示，天然产物具有较高的安全性和有效性，可通过抑制NF-κB相关信号通路，显著改善AD的过敏性炎症和氧化应激状态。 01黄酮类黄芩黄酮II（SFII）是从黄芩中分离出来的类黄酮，具有抗炎、抗菌、抗氧化作用。体外实验研究发现SFII 可通过调节信号传导与转录激活因子（STAT）1、NF-κB和p38 MAPK信号通路来抑制胸腺活化调节趋化因子（TARC/CCL17）和巨噬细胞来源的趋化因子（MDC/CCL22）和CTSS等趋化因子和炎症介质的表达。黄芩苷是另一种从黄芩中提取的活性化合物。研究发现黄芩苷可通过调节Th1/Th2 平衡，上调丝聚蛋白（FLG）、内披蛋白（IVL）、兜甲蛋白（LOR）等屏障蛋白表达以改善皮肤屏障功能，恢复AD小鼠肠道益生菌丰度以调节肠道生态失调，并通过抑制 NF-κB和Janus激酶（JAK）/STAT 通路的活化来抑制AD样炎症。槲皮素是类黄酮化合物的糖基化形式，存在于大多数可食用的水果和蔬菜中，具有有效的抗氧化和抗炎特性。研究发现，口服槲皮素不仅可减轻粉尘螨提取物（DFE）诱导的NC/Nga小鼠AD样皮损的发展和组织病理学改变，还可下调细胞质 HMGB1、RAGE 以及细胞核中p-NF-κB、p-ERK1/2、COX-2、TNF-α、IL-1β、IL-2Rα、IFN-γ 和IL-4等炎症因子水平，同时上调细胞核 Nrf2水平。表明槲皮素可通过调节 HMGB1/RAGE/NF-κB 信号传导和 Nrf2 蛋白的诱导，有望成为AD 的治疗药物。白杨素是一种来源于蜂胶、蔬菜和水果的天然类黄酮，对肥大细胞介导的过敏反应具有抑制作用。研究发现，口服白杨素可减轻二硝基氯苯（DNCB）/DFE诱导的AD样症状以及血清 IgE、IgG2a和组胺水平，还可抑制小鼠淋巴结和耳组织中Th1/Th2/Th17/Th22 的相关炎症反应。体外实验表明，白杨素可通过下调p38 MAPK、NF-κB和STAT1的活化降低 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎细胞因子及 CCL17、CCL22 等 Th2 趋化因子，还可通过下调 TNF-α/IFN-γ刺激的 HaCaT 细胞和小鼠原代角质形成细胞中 IL-33 表达来抑制先天免疫系统。桑皮酮G和桑辛素是从桑树中提取的黄酮类化合物。体外研究显示桑皮酮G可通过下调 TNF-α/IFN-γ 刺激的 HaCaT 细胞中的STAT1 和 NF-κB p65 信号传导，减少了趋化因子配体5（RANTES/CCL5）、TARC 和 MDC 的释放，还可抑制佛波酯（PMA）/钙霉素（A23187）刺激的MC/9 肥大细胞中的组胺产生和5-脂氧合酶（5-LO）的活化。桑辛素可通过抑制TNF-α/IFN-γ刺激的HaCaT 细胞中的STAT1和NF-κB p65 磷酸化来抑制RANTES 和TARC 的分泌，并抑制PMA/A23187 刺激的 MC/9 肥大细胞中的组胺产生和5-LO活化释放的LTC4。白三烯（LT）是由花生四烯酸在5-LO、LTA4水解酶和 LTC4合酶的作用下合成的脂质介质，在炎症反应中起重要作用。可见桑皮酮 G 和桑辛素具有治疗过敏性和炎症性皮肤病的潜力。 02生物碱甲基莲心碱是从莲花成熟种子的绿色胚胎中分离出来的小分子化合物。研究发现甲基莲心碱可抑制细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TSLP）、趋化因子（TARC、MDC、RANTES）的表达以及NF-κB和MAPK的磷酸化。此外，还可显著减轻小鼠模型的皮肤屏障损伤、经表皮失水、抓挠反应和表皮增生，并增加表面皮肤水合作用。伪麻黄碱（PSE）是一种来自麻黄属麻黄草和中麻黄的生物碱，因其血管收缩作用已批准作为拟交感神经药物减轻普通感冒期间的鼻塞。研究发现，口服 PSE可改善DNCB诱导的AD 样皮炎、皮肤水合作用及抓挠行为，抑制血清TNF-α和IgE 水平，降低皮肤组织中众多细胞因子和趋化因子如CCL2、基质金属蛋白酶（MMP）-9 的表达，抑制了TNF-α/IFN-γ 诱导的 HaCaT 细胞中炎症因子TNF-α，IL-1β 和IL-23 的释放。此外，PSE 在体内和体外均可抑制MAPK和NF-κB 信号通路的激活。 03酚类姜黄素和双去甲氧基姜黄素（BDMC）是来自中药姜黄根茎的成分。研究证实，姜黄素对皮肤炎症、增殖和感染性疾病有调节作用。BDMC比姜黄素更稳定且具有更好的水溶性和渗透性，能够抑制趋化因子和炎性细胞因子的 mRNA 表达以及MAPK和NF-κB信号通路的激活，缓解AD炎症反应。白藜芦醇是一种多酚，大量存在于红葡萄皮中，可有效抗炎和对抗衰老。研究发现，白藜芦醇对HMGB1-RAGE、PI3K、ERK1/2和NF-κB 通路具有抑制作用，可能是抗炎治疗的有效靶点。另有研究显示，白藜芦醇可改善细胞浸润，抑制皮肤肥大细胞激活和趋化因子表达，降低产生一磷酸鞘氨醇（S1P）的鞘氨醇激酶 1（SphK1）的活化，以及参与趋化因子产生的STAT3 和 NF-κB p65 的活化，而生物活性鞘脂代谢物 S1P 激活肥大细胞会引发大量皮肤重塑。 04萜类菊科植物土木香以其抗炎作用而闻名，广泛用于化妆品和药品。从土木香中分离的 Igalan是一种倍半萜内酯。体外研究证实，Igalan可抑制NF-κB和STAT途径的活化下调TARC、MDC、RANTES 等炎症介质，还可通过抑制JAK/STAT3信号传导来上调 FLG、LOR、角蛋白10（KRT10）和桥粒糖蛋白1（DSC1）的mRNA 水平来促进皮肤屏障功能，并通过诱导Nrf2 通路及HO-1或 NAD(P)H 醌脱氢酶1（NQO1）等子序列基因调控细胞的抗氧化反应。此外，Igalan 还可抑制合成 NO 的 iNOS 的表达，有助于预防AD 中活性氧的风险。刺囊酸（ECA）是一种皂角的果实中提取的五环三萜，有很强的抗炎、抗氧化、抗肿瘤活性。ECA可通过恢复丝聚蛋白表达和皮肤水合作用来改善皮肤屏障功能，还可抑制尘螨诱导AD小鼠皮肤和肺T辅助细胞来源细胞因子的表达、ERK 和 STAT1 的磷酸化、角质形成细胞中 NF-κB 的易位，具有作为抗特应性和抗过敏的治疗潜力，阻止特应性进程的发展。齐墩果酸（OA）是一种五环三萜类化合物，大量存在于油橄榄科植物中。研究显示，OA对肥大细胞介导的过敏性炎症有抑制作用。OA 可通过阻断 Akt、NF-κB以及 STAT1抑制Th2 型细胞因子和趋化因子的表达。积雪草酸是在积雪草、猕猴桃、番石榴等多种植物中发现的一种五环三萜类化合物，研究发现积雪草酸可下调Th1/Th2 相关细胞因子以及 COX-2、C-X-C 基序趋化因子配体（CXCL）9、CXCL8的表达。同时，NF-κB、p-Akt、MAPK信号通路的活性也受到抑制。香紫苏醇属于天然二萜烯，是从紫苏的叶子和花中提取的化合物。研究发现，腹腔注射香紫苏醇除了显著减轻AD小鼠模型症状、血清IgE水平、局部皮损促炎细胞因子浓度，还可抑制T 细胞活化。 05香豆素类补骨脂呋喃香豆精是一种来自补骨脂果实的呋喃香豆素化合物，具有抗炎和抗感染作用。研究发现，胃内给予补骨脂呋喃香豆精可减轻 DNCB/DFE诱导的AD样皮肤炎症，抑制耳组织中IL-4、IL-13、IL-31、CCL17等Th2 相关细胞因子和趋化因子的表达，并降低小鼠血清中总IgE、DFE特异性IgE、IgG2a 的水平。体外实验表明，补骨脂呋喃香豆精不仅可抑制炎症介质的表达，还可抑制STAT1 磷酸化，IκBα降解和NF-κB 核易位。伞形花内酯（UMB）是一种香豆素衍生物，存在于紫花前胡、茵陈蒿等植物的根和树皮中，具有抗炎、抗糖尿病、抗癌、护肝作用。研究显示，口服UMB 可显著降低DNCB/DFE 诱导的AD小鼠IgE、IgG1、IgG2a、TNF-α和IL-4 的血清水平。此外，UMB可通过调节MAPK、NF-κB 和STAT1 信号通路，减少TNF-α/IFN-γ 刺激产生的促炎细胞因子和趋化因子的分泌，从而改善 AD 相关症状和炎症。秦皮乙素是从水曲柳的树皮中提取的香豆素类化合物。在哮喘动物模型中显示出抗炎作用，调节气道平滑肌细胞的表型切换。研究表明，口服秦皮乙素还可改善DFE/DNCB 诱导的AD样症状和组织学改变，降低血清中的IgE、IgG2a和组胺水平，抑制组织中Th1/Th2/Th17相关细胞因子的产生。体外实验也证实其能够抑制TNF-α/IFN-γ刺激的NF-κB和STAT1活化。 06其他五味子脂素 M2（GM2）是一种从五味子分离得到的木脂素，具有抗炎、抗过敏、抗病毒和抗癌作用。研究发现，GM2 可通过抑制STAT1 磷酸化和NF-κB的核易位而显著抑制IL-1β、IL-6、CXCL8和CCL22等炎症介质的水平。大黄素甲醚是从中药大黄中得到的蒽醌类物质，具有抗炎、抗微生物、抗肿瘤多种药理特性。体内外实验研究表明，大黄素甲醚可以通过Caspase-1/MAPK/NF-κB信号抑制TSLP 水平来改善AD样皮肤病变。西红花苷又称藏红花素，是一类水溶性类胡萝卜素，外用西红花苷可阻断DFE诱导的AD小鼠中的NF-κB 和STAT6 信号通路来抑制Th2相关细胞因子和趋化因子的表达。参考资料 [1]芶莉,刘冰梅,魏艳楠.中西医治疗特应性皮炎的研究进展[J].中文科技期刊数据库(文摘版)医药卫生,2023,(第11期). [2]李想,董玲玲,郭涛等.基于NF-κB信号通路天然产物治疗特应性皮炎的研究进展[J/OL].中国实验方剂学杂志,1-10 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习会12月线上课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

细胞疗法

2022-10-15

·生物制药小编

肿瘤相关中性粒细胞和中性粒细胞靶向癌症治疗

中性粒细胞是免疫细胞家族中对感染因子和组织损伤有反应的必需成员，在人和小鼠循环白细胞中分别占50-70%和10-25%。中性粒细胞起源于骨髓粒细胞单核祖细胞(GMP)，以分叶核为特征的成熟细胞释放到血液中。它们是短寿命的免疫细胞，循环中性粒细胞的半衰期在人体内约为7h，在小鼠体内约为8-10h。中性粒细胞可浸润肿瘤，以其表型和功能可塑性参与肿瘤进展。具有促肿瘤表型的TANs参与肿瘤进展的所有阶段，包括肿瘤起始、转移和免疫抑制。在大多数情况下，实体瘤中中性粒细胞的高浸润水平意味着患者的临床结局较差。例如，外周血中高中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与各种实体瘤的低生存率相关，尤其是在晚期癌症中。然而，越来越多的证据也指出，TANs可以通过直接杀死肿瘤细胞或激活先天或适应性免疫来损害癌症的发展。因此，TANs在TME的促和抗肿瘤功能中具有可塑性。中性粒细胞和肿瘤肿瘤微环境(TME)由天然免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和自然杀伤(NK)细胞）、适应性细胞（由T细胞和B细胞组成）、基质细胞（包括成纤维细胞、间充质基质细胞(MSCs)、周细胞）以及细胞外基质(ECM)组成。尽管长期以来人们一直关注巨噬细胞作为癌症相关炎症的关键驱动因子的作用，但临床前和临床研究中新出现的证据表明，中性粒细胞也有助于癌症相关炎症反应。同样，TANs由于其多样性和可塑性在TME中发挥双重功能，如抗肿瘤表型TANs(TAN1)和促肿瘤表型TANs(TAN2)。中性粒细胞的抗肿瘤作用中性粒细胞通过包括诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、直接细胞毒作用以及激活抗肿瘤适应性免疫等不同机制发挥抗癌作用，包括ADCC效应、直接细胞抑制作用和/或细胞毒性作用、抗肿瘤先天和获得性免疫的激活等。图1.中性粒细胞介导的抗肿瘤作用机制中性粒细胞的促肿瘤潜力1.肿瘤发生炎症与肿瘤发生密切相关。中性粒细胞是参与炎症相关肿瘤发生和肿瘤发生的主要免疫细胞之一。中性粒细胞代表了炎症和肿瘤发生之间至关重要的联系。中性粒细胞引起的遗传不稳定性与患癌风险增加有关。遗传毒性物质（如活性氧和氮）往往会影响肿瘤浸润细胞的致突变性，并导致基因异常。肿瘤和中性粒细胞之间的相互作用也可能影响肿瘤发生。在小鼠模型中，肝癌衍生生长因子(HDGF)可通过炎性TNF-α/环氧合酶-2(COX-2)级联反应促进HP诱导的中性粒细胞浸润，诱导胃炎和癌变。图2.不同肿瘤阶段TANs相关促肿瘤作用机制2.肿瘤生长中性粒细胞可通过多种机制支持肿瘤生长。在人和小鼠肺腺癌中，均发现NE能够促进肿瘤细胞增殖和肿瘤侵袭。NE可以进入肿瘤细胞的内体区室，降解胰岛素受体底物-1(IRS-1)有利于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和强效丝裂原血小板衍生生长因子受体(PDGFR)之间的相互作用。中性粒细胞与免疫细胞和其他介质相互作用，参与肿瘤进展。上皮细胞因子IL-17C可募集中性粒细胞进入炎症组织，并增强肺肿瘤生长。3.肿瘤转移中性粒细胞通过增强癌细胞迁移、侵袭、定植和降解ECM参与肿瘤转移。中性粒细胞来源的白三烯可能有助于癌细胞迁移到远处。此外，靶向抑制白三烯生成酶花生四烯酸5-脂氧合酶(Alox5)可限制小鼠乳腺癌模型中的转移进展。同时，发现中性粒细胞作为载体和营养物质来源支持癌症转移。4.肿瘤血管生成血管生成是癌症的标志之一，它可以反映肿瘤的恶性程度。肿瘤中血管状态的变化受TME中肿瘤细胞与细胞因子或其他细胞之间相互作用的调节。中性粒细胞已被证实是肿瘤部位血管生成的至关重要的介质。5.NETsTAN释放的NETs通过发挥双重功能参与肿瘤进展。作为NETs的另一种成分，TANs分泌的组织蛋白酶G可以诱导MCF-7细胞的聚集，形成多细胞球体，从而促进肿瘤转移。图3.TANs相关促肿瘤作用机制6.MDSCs诱导的免疫抑制作用MDSCs的主要特征是免疫抑制。另一方面，肿瘤内的局部环境可能有助于MDSCs在肿瘤中的扩增和积累。中性粒细胞靶向肿瘤治疗机制机制（一）：阻断中性粒细胞 (PD1)/PD-L1的免疫检查点靶向PD1/PDL1是多种癌症的有效免疫治疗，其也可有效作为靶向TAN的策略。研究表明，TME分泌的可溶性因子如IFN-γ、TNF-α和GM-CSF可能通过Janus激酶(JAK)-信号转导与转录活化因子3(STAT3)信号通路和IL6/STAT3通路等多条途径诱导TANs表达PD-L1。一方面，PD-L1 + TANs通常负性调节T细胞，抑制T细胞的免疫功能，加速肿瘤进展。另一方面，发现氯拉替尼抑制TANs可提高抗PD-L1抑制剂的治疗效果。这些研究表明，靶向TANs是预防肿瘤免疫逃避的可能策略。表1. 基于中性粒细胞靶向癌症治疗的临床试验机制（二）：抑制肿瘤中中性粒细胞的募集、扩增和极化1.CXCR2和CXCR4趋化因子受体CXCR1和CXCR2在中性粒细胞和g-MDSCs上表达。阻断CXCLs/CXCR2信号已被认为中性粒细胞靶向癌症治疗的强效策略。有研究表明，中性粒细胞通过IL-8/CXCR2通路和NE参与炎症诱导的肺癌进展，可通过选择性抑制CXCR2而被抑制。最近证实，肿瘤相关的老化中性粒细胞(Naged，CXCR4hiCD62Llo)可通过线粒体依赖性NETs促进乳腺癌肺转移。用CXCR4激动剂靶向Naged也可能为预防乳腺癌肺转移提供一种有前景的策略。2.针对癌症中的其他典型细胞因子细胞因子（如G-CSF、VEGF和TGF-β）是癌症治疗开发的经典靶点。G-CSF及其受体G-CSFR在不同的人类肿瘤如胃癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌中异常表达。TME中的TGF-β可以将TANs转化为促肿瘤TAN2表型，抑制TGF-β信号可以诱导抗肿瘤TAN1表型。TGF-β的中和将导致中性粒细胞-趋化因子生成增加，导致中性粒细胞抗肿瘤亚群的募集和活化。靶向TANs相关通路的肿瘤治疗临床研究迄今为止，有一些临床前和临床研究评价了中性粒细胞靶向或相关癌症治疗的疗效和安全性。目前已评估了抑制中性粒细胞募集、扩增和极化的肿瘤治疗作用。表2.ICB和药物与中性粒细胞应答药物联合的临床前研究1.阻断CXCR2减少中性粒细胞募集CXCR2是中性粒细胞的主要趋化因子受体，指导整合素活化和中性粒细胞募集。靶向促肿瘤中性粒细胞的一种有前景的方法是抑制其在TME中的活化或募集。而且，癌症治疗由于CXCR2拮抗剂在治疗炎症和自身免疫性疾病中的独特优势，可以考虑CXCR2拮抗剂。一项2期研究显示，Navarixin（一种CXCR2受体拮抗剂）可显著降低COPD患者的中性粒细胞绝对计数，改善肺功能。据报告，SCH527123（一种选择性CXCR2拮抗剂）可抑制健康受试者中臭氧诱导的中性粒细胞增多症。而且，NCT03161431是一项正在进行的临床试验，旨在确定新发现的药物SX-682（一种CXCR2抑制剂）是否可以阻断癌症招募免疫抑制性MDSCs。2.预防性G-CSF治疗减少化疗引起的中性粒细胞减少症预防性C-GSF治疗已被证明可降低化疗患者发生重度中性粒细胞减少的风险，并增加化疗相对剂量强度。许多临床试验评估了非格司亭或其模拟物联合骨髓抑制化疗治疗不同癌症患者的疗效，包括乳腺癌(NCT00035594，NCT03252431)、CRC(NCT00094809，NCT00541125)和NSCLC(NCT02005458，NCT01840579)。结论中性粒细胞可通过间接或直接的细胞毒作用消除肿瘤细胞。同时，基于中性粒细胞激活的适应性免疫反应可以增强CD8 + T细胞的杀瘤能力。尽管如此，肿瘤中的中性粒细胞通常具有表型和功能可塑性的特征。最近的研究揭示了中性粒细胞在肿瘤发生、肿瘤生长、转移、血管生成、肿瘤相关性血栓形成和免疫抑制中促进肿瘤进展的机制。根据最近的临床前和临床数据，将现有的有效抗癌治疗与中性粒细胞靶向治疗相结合可能是更有效和安全治疗癌症的一种有前景的策略。参考文献：Que H, Fu Q, Lan T, Tian X, Wei X. Tumor-associated neutrophils and neutrophil-targeted cancer therapies. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Jul 16;1877(5):188762. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188762. Epub ahead of print. PMID: 35853517.

免疫疗法细胞疗法