ALKBH5

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读：N-甲基腺苷(m6A)是肠癌中常见的RNA修饰。尽管其含量丰富，但m6A甲基化对肠癌中lncrna CARMN的生物学意义仍不明确，尤其是对于突变型p53的获得性功能增强。 7月22日，湖南大学张英杰研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“lncRNA CARMN m6A demethylation by ALKBH5 inhibits mutant p53-driven tumour progression through miR-5683/FGF2”的研究论文，本研究中，研究人员阐明了CARMN在携带突变p53的结直肠癌患者中表达水平降低，这归因于其丰富的m6A甲基化，这在体外和体内促进了癌症的增殖、侵袭和转移。进一步的研究表明，ALKBH5作为CARMN的直接去甲基化酶，靶向477个甲基化位点，从而保留了CARMN的表达。然而，突变p53与ALKBH5启动子的相互作用阻碍了其转录，增加了CARMN上的m6A甲基化水平。随后，YTHDF2/YTHDF3识别并降解m6A修饰的CARMN。同时，过表达CARMN在体外和体内显著抑制了结直肠癌的进展。另外，研究人员鉴定出miR-5683是lncRNA CARMN的直接下游靶标，通过协同下调FGF2表达发挥抗肿瘤作用。本研究揭示了CARMN在携带突变p53的结直肠癌中的调节者和功能机制，可能为基于去甲基化的癌症诊断和治疗策略提供见解。 研究表明对CARMN的m6A甲基化是导致突变p53获得性功能增强并引发结直肠癌恶性进展的关键因素，这一发现为癌症治疗提供了一种有前景的方法。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1777 研究背景 01 目前的研究表明，人类基因组中约90%被转录成RNA，但其中只有不到2%含有编码蛋白质的基因。尽管被称为“垃圾DNA”，但人类和小鼠基因组中仍有超过80%被转录成各种RNA物种，如lncRNAs（长非编码RNAs）、miRNAs（微RNAs）、siRNAs（小干扰RNAs）和piRNAs（piwi介导的RNAs）。lncRNAs的特点是长度超过200个核苷酸，没有明显的编码蛋白质的能力，在不同的生理和病理条件下，在转录、翻译和翻译后水平上发挥着关键作用。显然，尽管缺乏广泛的开放阅读框，但lncRNAs作为RNA分子发挥着关键的生理功能。lncRNAs的活性由癌症中RNA结合蛋白和miRNA介导的途径之间的复杂相互作用决定。此外，人类基因组中lncRNAs的发现和特性研究正在迅速扩大，凸显了非编码RNA生物学动态变化的景观。 CARMN(心脏中胚层增强子相关非编码RNA)是平滑肌细胞中高度丰富和进化保守的特异性长链非编码RNA。最近的研究发现，CARMN是MIR143/145簇的宿主lncRNA，在心肌细胞和平滑肌细胞分化以及表型调控中发挥重要作用。值得注意的是，在体外实验中，CARMN的早期缺失是驱动VSMCs(血管平滑肌细胞)向致动脉粥样硬化表型转化的关键事件，同时也加速了体内动脉粥样硬化的进展。沉默CARMN为动脉粥样硬化提供了一个有前景的治疗途径，它提供了传统降脂或抗炎策略之外的新靶点，因为它可以有效抑制动脉粥样硬化斑块中的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖。然而，关于lncrna参与调控突变型p53诱导的结直肠癌的研究仍然很少。 研究进展 02 研究人员分别在12、24、36、48和60 h用细胞计数试剂盒(cck -8)检测细胞活力，检测ALKBH5在细胞中的功能。与最近的一篇报道一致，在SW480细胞中，敲低ALKBH5显著增加了细胞的增殖和迁移率，而过表达ALKBH5则观察到相反的结果。采用流式细胞术检测过表达和敲低ALKBH5对SW480细胞凋亡的影响。此外，敲除ALKBH5诱导细胞周期停滞在S期。细胞划痕和迁移实验显示，培养24、48 h后，敲低ALKBH5的SW480细胞划痕距离和迁移率降低。综上所述，这些发现表明突变型p53直接结合到ALKBH5区域的启动子上，抑制其转录，下调ALKBH5蛋白水平，加速结直肠癌的进展。 为了进一步确定miR-5683与突变型p53的功能，研究人员检测了细胞凋亡和自噬的各种标志物。过表达miR-5683可显著降低Bcl-xl和Bcl-2的表达水平。而抑制miR-5683可增加Bcl-xl和Bcl-2的表达，并阻断对c-caspase 3的诱导作用。尤其是，miR-5683模拟物确实随着LC3II/I的诱导而改变。在SW480细胞中转染RFP-GFP- lc3质粒并给予miR-5683模拟物处理后，观察到GFP降解，RFP/GFP升高，表明自噬被激活。而且，miR-5683过表达抑制突变型p53R273H的产生，而抑制miR-5683则明显促进突变型p53R273H的产生。这些结果表明，miR-5683和CARMN一样，对突变型p53的表达有负反馈作用。这些表明miR-5683抑制p53突变型结直肠癌细胞的进展，并促进细胞凋亡和自噬。 为验证CARMN在体内对结直肠癌生长的影响，研究人员在SW480细胞中敲入载体和CARMN绿色荧光蛋白(GFP)，然后分别接种于裸鼠右侧腋下构建移植瘤模型，SW480/ CARMN过表达组的肿瘤体积明显小于SW480/vector组。研究人员用qRT-PCR分析小鼠组织中p53、CARMN、ALKBH5、FTO和FGF2的表达水平。与对照组相比，过表达CARMN的小鼠异种移植组FGF2、突变型p53和FTO的表达降低。结果表明，在突变型p53存在的情况下，CARMN抑制结直肠癌的体内生长。研究人员还评估了p53、m6A、ALKBH5、FGF2和Ki67在小鼠皮下移植瘤中的水平及其相关性。与对照组相比，过表达CARMN的肿瘤中ALKBH5的表达水平较高，而p53、m6A、FGF2和Ki67的表达水平较低。综上所述，研究结果表明突变型p53在转录水平下调ALKBH5的表达，从而导致CARMN的m6A甲基化水平升高，随后被YTHDF2/3降解。另一方面，CARMN与miR-5683直接相互作用，并通过降解FGF2 mRNA抑制Akt/mTOR通路，诱导凋亡/自噬，对结直肠癌的生长具有协同抑制作用。此外，CARMN和miR-5683对突变型p53的表达具有负反馈作用，而FGF2对突变型p53的表达具有正反馈作用。 CARMN介导体内抗肿瘤作用 研究小结 03 综上，本研究表明CARMN 缺失与具有突变 p53 的结直肠癌的不良临床病理特征和预后相关。CARMN 过表达可降低结直肠癌细胞的增殖、迁移能力，而 CARMN 敲低则促进突变 p53 的结直肠癌进展。ALKBH5通过m6A-YTHDF2/ ythdf3依赖的方式影响CARMN的去甲基化及其水平的增加。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1777 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

引言 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰，在研究领域中引起了广泛关注。它通过调节RNA剪接、翻译、运输和稳定性，对多种生物功能进行调控。值得注意的是，研究表明，RNA甲基化对肿瘤免疫具有显著影响。主要的RNA甲基化类型包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。RNA甲基化参与了肿瘤微环境(TME)的调控。通过影响RNA翻译和稳定性，RNA甲基化通过“写入者”、“擦除者”和“读取者”调节免疫细胞和免疫因子的失调。因此，RNA甲基化在调节肿瘤免疫和介导多种生物行为（包括增殖、侵袭、转移等）中起着关键作用。 6月20日Molecular Cancer发表的综述“The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy”，讨论了几种RNA甲基化的机制和功能，全面概述了它们在肿瘤微环境和免疫细胞中的生物作用和基本机制。通过探讨这些RNA修饰如何介导肿瘤免疫逃逸，还分析了它们在免疫治疗中的潜在应用，为RNA甲基化新靶点的识别和提高癌症免疫治疗效果提供新的见解和策略。 RNA修饰通过对RNA碱基和核糖的化学变化，显著影响基因表达。到目前为止，研究人员已经在各种RNA类别（包括原核生物和真核生物）中鉴定出了超过170种化学修饰。其中，RNA甲基化占所有RNA修饰的60%以上，在转录后基因调控中起着重要作用。主要的RNA甲基化形式包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)，这表明它在塑造基因调控的复杂景观中具有广泛存在和重要意义。RNA甲基化由三类蛋白质介导：“写入者”催化甲基基团的添加；“读取者”识别这些修饰；“擦除者”去除这些修饰，每种蛋白质通过独特的机制发挥作用。这些蛋白质调节多种RNA类型和信号通路，包括mRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、小RNA(sRNA)等。 作为一个动态且可逆的过程，RNA甲基化调节着关键的生物过程，如剪接、翻译、运输和RNA稳定性。大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、胃癌(GC)、食道癌(EC)、前列腺癌(PCa)、膀胱癌、卵巢癌、急性髓性白血病(AML)、胰腺癌等，凸显了它在恶性肿瘤中的关键作用。 近年来，许多研究强调了RNA甲基化与各种免疫过程之间的密切关联，特别是在肿瘤免疫背景下。此外，调控蛋白的异常表达与致癌活动和增强的转移特性有关。RNA甲基化还在维持肿瘤微环境(TME)的稳态和代谢重编程中起着关键作用，影响免疫细胞的功能。TME由包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子在内的复杂多细胞基质组成。RNA甲基化通过影响癌基因和转移能力，破坏TME的和谐，损害免疫细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3已知维持高水平的糖酵解，并在HCC中诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。这些相互作用展示了RNA甲基化如何将TME和免疫细胞与肿瘤免疫逃逸的机制联系起来。目前，研究人员正在探索可能抑制METTL3和其他RNA甲基化调节因子的潜在抑制剂，希望这些化合物能用于免疫治疗。 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰(post-transcriptional modification)，在基因表达调控中扮演着关键角色。近年来，研究人员发现，RNA甲基化不仅在正常生理过程中重要，而且在肿瘤的发生和发展中也起到关键作用。尤其是它在调控肿瘤免疫和免疫逃逸方面的功能，引起了广泛关注。 RNA甲基化的类型与机制 目前已知的RNA甲基化类型超过170种，其中最主要的包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。这些修饰通过特定的蛋白质进行调控： 写入者(Writers)：如METTL3和METTL14等，催化甲基基团的添加。 擦除者(Erasers)：如FTO和ALKBH5等，去除甲基基团。 读取者(Readors)：如YTHDF1和IGF2BP1等，识别并结合甲基化修饰，调控RNA的功能。 其中，m6A是最常见的RNA甲基化形式，广泛存在于mRNA、rRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)和小RNA(sRNA)中。m6A甲基化调控着RNA的剪接、翻译、稳定性和运输等关键生物过程。 RNA甲基化的机制以及RNA甲基化如何调控RNA的命运和生物功能（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化的写入者(Writers)：m6A：METTL3和METTL14；m5C：NSUN2；m1A： TRMT10A；m7G：METTL1。 RNA甲基化的擦除者(Erasers)：m6A：FTO和ALKBH5。 RNA甲基化的读取者(Readors)：IGF2BP1/2/3、YTHDF1/2/3、YTHDC1/2/3、YBX1、ALYREF、CBC、eIF4E等蛋白质可以识别并结合RNA上的甲基化修饰。 RNA甲基化对RNA命运的调控：RNA甲基化可以调控mRNA的剪接、导出、稳定性、降解和翻译等生物功能。 关键蛋白：METTL3 (methyltransferase-like 3)，FTO (obesity-associated protein)，ALKBH5 (AlkB homolog 5)，TET1/2/3 (ten-eleven translocation proteins 1/2/3)，ALKBH1 (α-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH1) RNA甲基化在肿瘤中的作用 大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用。例如，m6A写入者METTL3在肝细胞癌(HCC)中维持高水平的糖酵解，并诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞的极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。 METTL3在HCC中的作用：研究表明，METTL3通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的表达，促进糖酵解进程，从而为肿瘤细胞的增殖提供必要的能量条件。此外，METTL3还通过调控HIF-1α的表达，促进缺氧条件下肿瘤细胞的存活和增殖。 NSUN2在食道癌中的作用：NSUN2通过稳定GRB2的表达，增强癌细胞的增殖和迁移能力。另有研究表明，NSUN2能够通过调控CDKN1A的表达，抑制脂肪生成，表明NSUN2在肿瘤代谢重编程中也起到重要作用。 肿瘤微环境(TME)的组成以及RNA甲基化如何通过缺氧、代谢重编程和酸性环境来促进肿瘤免疫逃逸（Credit: Molecular Cancer） 肿瘤微环境的组成：肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子。 RNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用：缺氧诱导因子(HIF)通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化来调控免疫抑制性TME的形成，并促进肿瘤免疫逃逸。RNA甲基化调控生物代谢，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，导致免疫细胞功能障碍和酸性环境的形成，从而促进肿瘤发生、血管生成和肿瘤细胞增殖。这些变化进一步加重组织缺氧，促进肿瘤进展。 代谢重编程与肿瘤进展：葡萄糖代谢：通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化调控葡萄糖代谢途径，促进肿瘤细胞的糖酵解；脂质代谢：RNA甲基化调控脂质代谢，影响脂肪酸的合成、降解和储存，促进肿瘤细胞的膜结构和能量生成；氨基酸代谢：RNA甲基化调控非必需氨基酸(NEAAs)和必需氨基酸(EAAs)的代谢，影响肿瘤细胞的生长和免疫逃逸。 相互作用与协同作用：缺氧、代谢重编程和酸性环境相互作用，共同促进肿瘤免疫逃逸；缺氧环境激活HIF，进一步调控RNA甲基化，促进肿瘤进展；代谢重编程导致酸性环境的形成，影响免疫细胞功能，加剧肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化与肿瘤免疫 RNA甲基化在肿瘤免疫调控中发挥着重要作用。它通过影响肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞和免疫因子的失调，调节肿瘤免疫逃逸机制。主要机制包括： 调控免疫细胞功能：RNA甲基化通过调控免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的功能，影响肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3促进巨噬细胞的M1极化，增强其抗肿瘤能力，而FTO则通过抑制NF-κB信号通路，抑制M1和M2巨噬细胞的极化。 调控TME稳态：RNA甲基化通过调控糖酵解、脂肪代谢和氨基酸代谢，影响TME的代谢重编程，进而影响肿瘤免疫。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，促进糖酵解进程，为肿瘤细胞的增殖提供条件。 调控免疫检查点：RNA甲基化通过调控免疫检查点如PD-1/PD-L1的表达，影响肿瘤免疫逃逸。研究表明，m6A读取者YTHDF1在DCs中上调MHC-II的表达，增强抗原呈递能力，从而增强免疫反应。 RNA甲基化如何参与肿瘤微环境(TME)的代谢重编程，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化在代谢重编程中的作用：RNA甲基化调控与糖酵解相关基因（如GLUT1、Gys2、HDGF）和信号通路（如PI3K-AKT、mTORC1、MAPK、Wnt-β catenin、Hedgehog、NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3、cGAS/STING）的表达，通过这些调节因子（如METTL1、METTL3、METTL14、NOP2、NSUN2、FTO、ALKBH3、IGF2BP3、YTHDC1）增强Warburg效应。 葡萄糖代谢：m6A、m5C和m7G甲基化通过调控糖酵解相关基因和信号通路，促进葡萄糖代谢。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，增强糖酵解进程。 脂质代谢：m6A和m5C甲基化加速脂质积累。具体而言，m6A和m5C甲基化调控脂质代谢相关基因（如ACLY和SCD1）的表达，促进脂肪酸的合成和储存。 氨基酸代谢：m6A、m5C和m7G甲基化调控谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸和赖氨酸的代谢。例如，BCAT1（支链氨基酸转氨酶1）在AML中通过重编程BCAA代谢促进癌症发生。 代谢重编程的影响：这些甲基化修饰影响肿瘤细胞的免疫原性、增殖、免疫逃逸以及肿瘤进展。例如，m6A读取者IGF2BP3通过稳定PRMT1 mRNA，调控蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）的表达，从而影响肿瘤细胞的功能。 YTHDF1在DCs中的作用：通过敲除YTHDF1基因，研究人员发现DCs中的MHC-II表达显著增加，IL-12的分泌也有所增强，从而提升了适应性免疫反应。 METTL3在MDSCs中的作用：研究发现，敲除METTL3基因能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。 FTO在肿瘤中的作用：FTO抑制剂能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 RNA甲基化如何在肿瘤微环境(TME)中调控免疫细胞的生物功能，包括免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡（Credit: Molecular Cancer） 免疫细胞的分化和发育：RNA甲基化在免疫细胞的分化和发育中起重要作用。例如，m6A和m5C甲基化调控CD8+ T细胞的浸润和活化，并介导其功能障碍。 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化：RNA甲基化促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M1型或M2型巨噬细胞的极化；TAMs的M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则具有促肿瘤作用。 树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润：RNA甲基化调控树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润。例如，m6A甲基化通过调控DCs的抗原呈递能力，影响免疫反应。 T细胞的分化和发育：RNA甲基化在T细胞的分化和发育中起重要作用。m1A和m7G甲基化参与CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的活化、浸润和增殖，但这些过程中m1A和m7G的具体调控机制尚需进一步研究。 RNA甲基化在肿瘤免疫反应和逃逸中的作用：RNA甲基化通过影响免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡，调控肿瘤免疫反应和逃逸。例如，m6A和m5C甲基化通过抑制CD8+ T细胞的浸润和活化，介导其功能障碍，从而促进肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化在免疫治疗中的潜力 随着对RNA甲基化在肿瘤免疫调控中作用的深入研究，研究人员开始探索其在免疫治疗中的应用潜力。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。 靶向METTL3：研究发现，抑制METTL3的表达能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。靶向METTL3的抑制剂有望成为一种新的免疫治疗手段。 靶向FTO：FTO作为一种去甲基酶，其抑制剂已被证明能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 靶向YTHDF1：抑制YTHDF1的表达能够增强树突状细胞的抗原呈递能力，从而增强免疫反应。研究表明，YTHDF1抑制剂有望提高癌症患者对免疫治疗的响应率。 RNA甲基化如何通过其调控因子调节免疫检查点的表达，并且在急性髓性白血病(AML)中，几种小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法的应用（Credit: Molecular Cancer） 共抑制性受体-配体复合物：包括PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80、VISTA等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递负性信号，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。 共刺激性受体-配体复合物：包括CD40/CD40L、ICOS/ICOSL等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递正性信号，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。 RNA甲基化调控免疫检查点的机制：m6A和m5C甲基化通过调控免疫检查点的表达、翻译和稳定性，影响其对免疫治疗的敏感性。例如，免疫检查点PD-1、CTLA-4、ICOS、VISTA和CD40L通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，触发T细胞反应的负性或正性信号。 RNA甲基化的调控因子：参与调控免疫检查点的RNA甲基化调控因子包括METTL3、ALKBH5、FTO和METTL16等。这些调控因子通过调节m6A和m5C甲基化，影响免疫检查点的功能。 小分子抑制剂的应用：针对METTL3和FTO的几种小分子抑制剂，包括STM2457、Alk-04、FB23-2和Dac51等，可以抑制m6A甲基化过程，并应用于AML的治疗。这些小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法，有望提高AML患者的治疗效果。 RNA甲基化在肿瘤免疫中的作用及其在免疫治疗中的潜力正逐渐被揭示。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。未来的研究需要进一步探索RNA甲基化在肿瘤免疫中的具体机制，并开发更多的RNA甲基化调控剂，以期在临床上取得突破。 参考文献 Li Y, Jin H, Li Q, Shi L, Mao Y, Zhao L. The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 20;23(1):130. doi: 10.1186/s12943-024-02041-8. PMID: 38902779; PMCID: PMC11188252. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02041-8 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 胃癌(GC)是全球第五大常见肿瘤和第四大致命癌症。它是中国第二大常见癌症，也是第三大癌症相关死亡原因。 4月8日，中山大学李焱团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“HSPA4 upregulation induces immune evasion via ALKBH5/CD58 axis in gastric cancer”的研究论文， 研究结果有助于确定可能受益于免疫检查点阻断治疗的胃癌患者。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03029-4 研究背景 01 胃癌(GC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。 最近，包括PD1(程序性细胞死亡1)抗体在内的靶向治疗已被用于晚期胃癌患者。然而，寻找新的免疫治疗生物标志物仍然是迫切需要的。 本研究旨在揭示胃癌细胞的免疫逃逸机制，并为胃癌患者的免疫检查点阻断治疗寻找新的生物标志物。 热休克蛋白(HSPs)是一个高度保守的分子伴侣蛋白家族，在具有挑战性的环境或病理应激下被诱导。热休克蛋白参与蛋白质的组装、分泌、转运、蛋白质降解和转录因子调控，从而维持蛋白质稳态。它们还参与癌细胞的许多生物学过程，如调节细胞增殖、血管生成和逃避凋亡。热休克蛋白的异常表达在多种癌症中都有报道，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌，并与不良预后相关。 HSPA4(热休克蛋白家族A (Hsp70)成员4)是Hsp110家族的代表，在各种癌症类型中表达上调。 HSPA4上调与HNSC和肝细胞癌(HCC)的总生存期(OS)较差相关。敲低HSPA4可延缓结直肠癌细胞的进展和发展。越来越多证据表明，HSPA4可能不仅参与某些癌症的进展，还可能参与免疫调节。生物信息学分析提示HSPA4上调与HCC中免疫细胞浸润和免疫检查点(PD1和CTLA-4)呈正相关。此外，B细胞选择性产生靶向糖基化膜蛋白HSPA4的致病性IgG抗体，促进乳腺癌淋巴结转移。 研究发现 02 在本研究中，研究人员发现HSPA4在胃癌组织中表达上调，并介导肿瘤细胞的免疫逃逸。研究人员进一步揭示了HSPA4/ALKBH5/CD58轴上调胃癌细胞中PDL1表达并抑制肿瘤环境中CD8+T细胞毒性的分子机制。此外，研究人员报道，尽管HSPA4上调与胃癌患者的不良预后相关，但HSPA4上调可能是预测胃癌患者对PD1检查点阻断治疗更好反应的有价值的生物标志物。 研究结论 03 综上所述， 研究结果有助于确定可能受益于免疫检查点阻断治疗的胃癌患者。 参考资料： https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03029-4 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情