ALKBH5

良性前列腺增生（BPH）是影响男性的常见泌尿系统疾病，已成为全球重要的公共卫生问题。疾病负担研究显示，2021年我国BPH的发病例数为324.45万例，较2019年增加了122.16%，对患者家庭与社会带来了沉重负担1。为促进学科交流与创新，由解放军总医院泌尿外科医学部主办的“见贤思齐，夜话前腺——前列腺及膀胱良性疾病基础研究论坛”于2025年4月9日在云端隆重开幕，邀请多位国内泌尿外科领域专家学者，就泌尿系统良性疾病机制的进展与突破展开深度对话。本次会议由解放军总医院张旭院士担任主席，由解放军总医院袁清教授担任主持。张旭院士在开场致辞中表示，泌尿系统良性疾病的基础研究长期处于被忽视地带，发病机制模糊，治疗手段固化，转化创新乏力，疾病负担突出。若破解以上难题，亟需跳出现有框架，从分子机制、动物模型、人工智能预测等多个维度寻找突破口。本论坛旨在搭建一个跨学科、重实践、促创新的交流平台，汇集业界权威与学术菁英，催生跨领域合作，提升研究能力，赋能青年学者。武汉大学第二临床学院曾宪涛教授以“口-肠-前列腺轴的提出与解析”为题发表精彩演讲，系统梳理了临床实践-临床研究-基础研究的思路与方法，并介绍了近年来在“口-肠-前列腺轴”方面的研究进展。曾宪涛教授团队基于临床发现的牙周病与BPH症状加剧间的联系，经循证检索，形成综述，证实两者间存在关联，提出口腔-泌尿生殖轴。在中国人群中开展的横断面研究显示，牙周病显著增加BPH风险1.68倍。通过开展多项机制研究，表明牙龈卟啉单胞菌及其脂多糖可通过调控IL-6/IL-6R/Akt信号通路，降低前列腺组织细胞凋亡并促进异常增殖，从而导致BPH发展。进一步研究揭示，牙周炎可能通过改变肠道菌群结构及代谢产物与前列腺增生相互作用，并突破性发现肠沙门氏菌为前列腺组织纤维化的新诱因，其脂多糖通过影响ALKBH5表达，以m6A修饰的方式调控GPX4的mRNA稳定性，介导“细胞铁死亡-纤维化”过程，促进BPH。随后由袁清教授主持，北京医院张耀光教授、陆军军医大学第一附属医院沈文浩教授、四川大学华西医院艾建忠教授和首都医科大学附属北京世纪坛医院陈晨教授共同参与，围绕“口-肠-前列腺轴”话题进行了精彩点评。张耀光教授强调，当前泌尿系统良性疾病相关研究不足，科研范式固化，本次会议讨论的微生物学研究为BPH病理机制解析开辟了全新视角。沈文浩教授指出，曾宪涛教授分享的研究数据改变了临床医生对BPH疾病的认识，为理解BPH的病理机制和后续临床研究的开展提供了新思路。艾建忠教授提到，曾宪涛教授团队的研究聚焦、思路清晰，期待未来基础研究结果可以转化为临床成果，优化临床诊疗方案。陈晨教授表示，临床研究能够帮助基础研究明确方向，曾宪涛教授团队呈现的"临床现象-循证验证-流行病学-分子机制"，整体环节设计严谨，值得基础医学工作者的思考与学习。袁清教授总结道，非常荣幸在张旭院士带领下成功开办“见贤思齐，夜话前腺”系列论坛，此次会议从“口-肠-前列腺轴”角度创新性解析了良性前列腺增生的发病机制，期待未来研究可以为临床带来新的治疗手段，期望系列论坛的创办能够在研究思路和方法上启迪各位学者。参考文献[1]胡燕,王欣,陈宪艳,等.1990—2021年中国良性前列腺增生疾病负担分析[J].医学新知, 2024(12).免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！

近日，中国科学院上海药物研究所柳红团队联合杨财广团队在国际学术期刊Angewandte Chemie International Edition上发表了题为“Discovery of Covalent and Cell‐Active ALKBH5 Inhibitors with Potent Antileukemia Effects In Vivo”的研究论文，并入选“Very Important Paper”。该团队在ALKBH5小分子抑制剂发现方面取得突破——发现了一种靶向ALKBH5 Cys200的共价抑制剂，并开展体外、体内抗肿瘤活性研究及化学生物学手段进行靶标验证，阐明了ALKBH5共价抑制剂发挥抗急性髓系白血病作用机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。 柳红团队长期致力于组蛋白和RNA表观遗传药物研发并取得了系列成果。针对组蛋白去乙酰化酶HDAC、SIRT以及组蛋白去甲基化酶LSD1、甲基转移酶NSD2等表观遗传靶标进行小分子抑制剂发现工作，发现了多个活性先导化合物（J. Med. Chem. 2024, 67, 15220; J. Med. Chem. 2022, 65, 4335; J. Med. Chem. 2022, 65, 1243; J. Med. Chem. 2019, 62, 3898）。其中，LSD1抑制剂LH-1802正在开展针对急性髓系白血病以及骨髓增生异常综合征的I期临床研究。同时，在RNA表观遗传靶标FTO方面，柳红团队与杨财广团队合作发现了一类具有酰腙骨架的新型FTO抑制剂，并在体外和体内展现了显著的抗白血病活性。(J. Med. Chem. 2025, 68, 2742)。 本项研究中，研究团队通过靶向ALKBH5的非催化位点Cys200残基进行共价药物设计，从而干扰底物与ALKBH5结合发挥抑制作用。通过前期筛选及构效关系研究，发现以马来酰亚胺作为共价弹头的优选化合物18l，并通过质谱验证以及突变试验证实了18l是通过共价修饰Cys200抑制ALKBH5活性，且该种修饰可阻止底物结合ALKBH5。该化合物表现出强效的ALKBH5抑制活性和较好的选择性，在针对AML的体外和体内药效学研究中显示出优秀的抗肿瘤作用。通过CETSA、DARTS以及基于ABPP的化学蛋白质组学等多种化学生物学手段进行了深入的作用机制验证，阐明了ALKBH5抑制剂18l发挥抗AML作用的机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。 （来源：上海药物所） 图1 新型ALKBH5共价抑制剂的发现及作用机制研究

“ 点击蓝字 关注我们 Angew | 上海药物所发现新型ALKBH5共价抑制剂并开展作用机制研究 PPS  2025年3月2日，中国科学院上海药物研究所柳红团队联合杨财广团队在国际学术期刊Angewandte Chemie International Edition上发表了题为“Discovery of Covalent and Cell‐Active ALKBH5 Inhibitors with Potent Antileukemia Effects In Vivo”的研究论文，并入选“Very Important Paper”。该团队在ALKBH5小分子抑制剂发现方面取得突破——发现了一种靶向ALKBH5 Cys200的共价抑制剂，并开展体外、体内抗肿瘤活性研究及化学生物学手段进行靶标验证，阐明了ALKBH5共价抑制剂发挥抗急性髓系白血病作用机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。 柳红团队长期致力于组蛋白和RNA表观遗传药物研发并取得了系列成果。针对组蛋白去乙酰化酶HDAC、SIRT以及组蛋白去甲基化酶LSD1、甲基转移酶NSD2等表观遗传靶标进行小分子抑制剂发现工作，发现了多个活性先导化合物（J. Med. Chem. 2024, 67, 15220; J. Med. Chem. 2022, 65, 4335; J. Med. Chem. 2022, 65, 1243; J. Med. Chem. 2019, 62, 3898）。其中，LSD1抑制剂LH-1802正在开展针对急性髓系白血病以及骨髓增生异常综合征的I期临床研究。同时，在RNA表观遗传靶标FTO方面，柳红团队与杨财广团队合作发现了一类具有酰腙骨架的新型FTO抑制剂，并在体外和体内展现了显著的抗白血病活性。(J. Med. Chem. 2025, 68, 2742)。 该项研究中，研究团队通过靶向ALKBH5的非催化位点Cys200残基进行共价药物设计，从而干扰底物与ALKBH5结合发挥抑制作用。通过前期筛选及构效关系研究，发现以马来酰亚胺作为共价弹头的优选化合物18l，并通过质谱验证以及突变试验证实了18l是通过共价修饰Cys200抑制ALKBH5活性，且该种修饰可阻止底物结合ALKBH5。该化合物表现出强效的ALKBH5抑制活性和较好的选择性，在针对AML的体外和体内药效学研究中显示出优秀的抗肿瘤作用。通过CETSA、DARTS以及基于ABPP的化学蛋白质组学等多种化学生物学手段进行了深入的作用机制验证，阐明了ALKBH5抑制剂18l发挥抗AML作用的机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。 上海药物所柳红研究员、杨财广研究员、李淳朴研究员为该论文共同通讯作者，上海药物所博士研究生吴恒搏、赖淦强、程瑞翔为该论文共同第一作者。该项工作得到了上海药物所周虎研究员的支持。该项研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会的资助。 全文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202424928 文章来源：上海药物研究所 美编排版：何裕爽 文章审核：罗琪 何裕爽 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 “兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟