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▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。2024年1月9日，Yuhan Corp.（柳韩洋行）在2024 摩根大通医疗保健大会（J.P.Morgan Healthcare Conference）大会上通过展示其成为全球制药公司50强的雄心，吸引外国投资者和潜在药物开发合作伙伴的目光。在JPM HC的亚太和拉丁美洲（APAC&LATAM）会议上，柳韩公司研发总裁Kim Yeol-Hong进一步详述了这一目标。▲Yuhan研发部门总裁Kim Yeol-Hong在2024年摩根大通医疗保健大会（J.P.Morgan Healthcare Conference）上介绍该公司成为50大制药公司之一的计划。图片来源：YuhanKim概述了一项计划，即在2026年之前向全球市场推出至少两种创新药物，目标是实现4万亿韩元（30亿美元）的销售额和4000亿韩元的营业利润。“对柳韩全球竞争的信心源于其显著的成功，特别是与Leclaza（lazertinib，暂定译名拉泽替尼）的合作，”Kim说。“与强生公司/杨森制药合作开发的Leclaza已经取得了良好的临床效果。”因此，它已经在韩国获得了一线和二线治疗的许可上市，并正在等待美国和欧洲的批准，预计将在2024年下半年推出，Kim补充说。柳韩公司（Yuhan Corp.）强调，涉及Leclaza的联合疗法预计将产生至少50亿美元的年收入。Kim强调，Yuhan重返JPH MC尤为重要，因为自其在2018年JPHMC会议上首次表示授权海外大药企Leclaza技术以来，已经过去了五年。“除了Leclaza，Yuhan还在积极开发其他有前途的药物，包括免疫治疗药物YH32367和过敏治疗药物YH35324，”Kim说。“与诺华（Novartis）的奥玛珠单抗（Xolair）相比，后者在抑制IgE（过敏的关键因素）方面显示出了巨大的潜力。”此外，Kim补充说，柳韩预计会出现更多的创新药物，包括YH25724，一种非酒精性脂肪性肝炎（Nash）治疗药物，将于2019年出口到勃林格殷格翰。Kim强调，Yuhan拥有17名高管，将参加60多场与全球许可和合作相关的会议。Yuhan将领导韩国的开放式创新生态系统Kim解释说，由于其成功的开放式创新战略，Leclaza和Forward Candidates的发展正在迅速发展成为创新药物开发的领导者。“该公司处于变革的前沿，利用开放式创新来改变制药行业的格局，”Kim说。“我们战略的核心是柳韩创新计划（Yip），该计划专注于从领先的大学和研究机构获取核心技术。”Kim补充说，这种方法使Yuhan能够与各种国内生物技术公司合作，快速建立具有竞争力的管道。该管道包括有前途的药物，如由ABL Bio授权的YH32367和由GI Innovation授权的YH35324。Kim说：“这些药物目前处于一期临床试验阶段，证明了柳韩公司致力于突破性的研究和开发。”“柳韩的全球开放式创新战略还延伸到韩国以外，与美国、澳大利亚和欧洲的主要市场建立了联系。”他补充说，这一国际合作强调了该公司致力于对全球市场产生重大影响。Kim还强调了Yuhan的其他战略，其中包括合同开发和制造组织（CDMO）服务，专注于活性药物成分（API）的高质量化学工艺合成与生产。他说，这一战略方向与其子公司柳韩化工和国际业务部门合作，旨在通过先进的制造和研究能力提高全球竞争力。作为韩国历史最悠久、最受国民尊重的贡献型制药企业，柳韩洋行近来有哪些重大突破？让我们一起探其究竟。药融云数据www.pharnexcloud.com监测显示：Yuhan Corp.（柳韩洋行）是一家韩国制药和化工企业，总部位于汉城铜雀区，于1926年由柳一韩博士创立，并于1962年在韩国证券交易所上市，截至2024年1月13日，该公司市值约35.6亿美元。据WikiLeaks Korea对韩国10大制药企业的业绩分析报告，柳韩洋行2022财年的销售额达到17,977亿韩元(约合人民币97.2亿元)，连续两年排到韩国国内制药企业首位。其后依次是GC绿十字、钟根堂、韩美药品、光东制药等。▲柳韩洋行创始人:柳一韩博士柳韩洋行创造的韩国企业史上的首次记录：研发管线柳韩洋行将研发集中在肿瘤学、代谢紊乱和中枢神经系统疾病领域，这一战略调整是为了响应全球创新药物市场的巨大需求，以及全球制药企业在这些治疗领域利用领先技术的日益迫切的需要。药融云数据www.pharnexcloud.com监测显示：公司在肿瘤学方面，有各种癌症的产品线，包括继Lazertinib之后的候选药物。在代谢性疾病方面，专注于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/以及NASH和肥胖症的治疗研究，而在神经系统疾病方面，正在研究神经退行性疾病的治疗，如阿尔茨海默病。除此之外，柳韩正在加大力度研发采用创新技术的药物，如药物递送技术。目前柳韩洋行有30个候选创新药物开发项目正在进行中。产品线布局图公司在药物布局上，主要集中在肿瘤、非酒精性脂肪肝/肥胖、中枢神经/周围神经等领域。在肿瘤领域，公司代表药物是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）lazertinib（拉泽替尼），韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药。Lazertinib在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的非小细胞肺癌患者中具有强活性。Leclaza的胜利：接近7万亿韩元的全球重磅炸弹2021年1月18日，韩国食品药品管理局（MFDS）批准Lazertinib用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。2023年4月，柳韩洋行在《Lung Cancer》期刊公布了一项真实世界的多中心研究结果，在既往接受过EGFR-TKI治疗的晚期EGFR T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，研究结果显示：客观缓解率（ORR）为62.1%，疾病控制率（DCR）为94.2%。当中位随访时间为11.1个月时，中位无进展生存期（PFS）为13.9个月。OS、DOR和TTF尚未确定。在33例可评估的脑转移患者的亚组中，颅内DCR为93.5%，ORR为57.6%；中位颅内PFS为17.1个月（95%，置信区间：13.9~NR）。2023年5月31日，Yuhan表示，已与J INTS BIO就针对HER2的酪氨酸激酶抑制剂(TKI) JIN-A04签订授权协议。合作金额高达3.25亿美元，其中包括190万美元的预付款，以及根据未来开发、许可和销售情况支付的分期付款。Yuhan在2021年和2022年分别向J INTS BIO投资了150万美元，目前持有14.8%的股份。Yuhan代表方表示，“通过此次合同，追加了抗癌药物的管线，在开发第2、3期Leclaza（lazertinib）试验方面又向前迈进了一步”。J INTS BIO代表方表示，“JIN-A04有望成为‘HER2外显子20插入’突变的非小细胞肺癌患者的希望，有望成为Best-in-Class的TKI疗法”。关于JIN-A04JIN-A04是一款针对具有HER2外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的新型口服TKI，对HER2外显子20插入突变NSCLC细胞系显示出有效的疗效，且在HER2 Exon20插入突变细胞系的体内小鼠模型中，证明了显着的肿瘤消退。2023年4月，公司在AACR上展示了JIN-A04的最新研究数据。结果显示：• 在细胞活力测定中，JIN-A04强烈抑制针对Ba/F3细胞系的细胞活性，以表达突变体HER2 YVMA（IC50 = 11.1 nM）和GSP（IC50 = 1.4 nM）；优于Mobocertinib（YVMA的IC50 = 27.1 nM，GSP的IC 50 = 3.3 nM），且与Poziotinib相当（YVMA的IC 50 = 3.4 nM，GSP的IC50 = 0.4 nM）。• 在正常细胞系中，JIN-A04不抑制HUVEC（IC 50 = > 1000 nM）和BEAS-2B（IC 50 = > 1000 nM）细胞系的活性，在很大程度上保留了HER2 WT活性（IC50 = >1000 nM）。• 在蛋白表达分析中，JIN-A04在Ba/F1 YVMA和Ba/F2 GSP细胞系的p-EGFR、p-AKT、p-ERK6/3和p-S3的所有信号通路中均在低剂量水平下受到有效抑制。关于HER2外显子20插入突变药物HER2外显子20插入突变(Ex20ins)是一种罕见的亚型，在NSCLC中约占2-4%。对于携带HER2外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，无论是初治(treatment naive)还是经治(previously treated)患者，都没有批准的治疗方法。据不完全统计，目前在研针对HER2 Ex20ins在研的药物不足20种，其中多数是针对EGFR/HER2 Ex20ins设计。2023年10月24日，Yuhan的Leclaza（Lazertinib）和Janssen的Rybrevant（Amivantamab）的组合在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）2023（欧洲最大的癌症大会）上亮相。MARIPOSA1研究的结果在西班牙马德里的IPEMA会议中心，在大会的重点——总统会议期间公布。延世大学塞弗伦斯医院（Yonsei University Severance Hospital）延世癌症中心肺癌中心主任Cho Byoung-chul博士介绍了这项研究。拥有LECLAZA全球权利的杨森公司进行了全球3期试验（MARIPOSA1），以确定其EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant和LECLAZA联合作为转移性EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的疗效。Mariposa1将1074例既往未经治疗的EGFR突变（Ex19del或L858R）阳性NSCLC患者按2:2:1的比例随机分为Rybrevant+Leclaza组、单用Tagrisso组和单用Leclaza组，以评估安全性和有效性。主要终点是通过盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、次要无进展生存期（PFS2）和安全性。▲延世大学塞弗伦斯医院（Yonsei University Severance Hospital）延世癌症中心肺癌中心主任Cho Byoung-chul博士发表演讲。图片来源：KBR根据Cho教授的介绍，在中位随访时间为22.0个月时，Rybrevant+Leclaza组合的MPFS为23.7个月（95%CI 19.1-27.7），单独使用Tagrisso的MPFS为16.6个月（95%CI 14.8-18.5），与单独使用Tagrisso相比，Rybrevant+Leclaza将疾病进展或死亡的风险降低了30%（HR=0.70，95%CI 0.58-0.Rybrevant+Leclaza组合的ORR为86%，单独使用Tagrisso的ORR为85%，中位DOR分别为25.8个月和16.8个月。此外，PFS2显示，与单独使用Tagrisso相比，Rybrevant联合Leclaza的疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75，95%CI 0.58-0.98）。对于OS，由于正在进行的随访，数据尚未完全完成，但该研究证实，Rybrevant和Leclaza的组合降低了20%的死亡风险（HR=0.80，95%CI 0.61-1.05，P=0.11）。该报告还包括未在摘要中披露的安全性数据。3级或更高级别的不良事件（AE）在Rybrevant+Leclaza联合治疗的患者中发生率为8%，在Tagrisso单独治疗的患者中发生率为7%。49%的Rybrevant+Leclaza联合治疗患者发生严重不良事件，33%的Tagrisso单独治疗患者发生严重不良事件。Rybrevant联合Leclaza的中位治疗时间为18.5个月，单用Tagrisso的中位治疗时间为18个月。Rybrevant联合Leclaza因治疗相关不良事件导致的治疗中断率为10%，单独使用Tagrisso为3%。Dr.Cho得出结论，Rybrevant和Leclaza的组合在临床上有意义，在统计学上改善了PFS，具有更高的DOR和有利的OS趋势。他预计Rybrevant联合Leclaza将成为治疗EGFR突变阳性NSCLC的新标准（SOC）。在报告后会见记者时，Cho教授还强调，除了PFS这一主要终点外，本研究中的PFS2和OS这两个次要终点也值得关注。特别是，由于MARIPOSA1的摘要是在ESMO开放之前发布的，他指出了与Tagrisso+化疗（FLAURA2）结果直接比较的局限性。9月在国际肺癌研究协会（IASLC）2023 WCLC上公布的FLAURA2 MPFS为25.5个月。Cho说：“Mariposa1需要每八周进行一次脑部MRI检查，而Flaura2在确诊为脑转移的患者中有临床指征。”“Mariposa1患者的腹部和胸部CT扫描也更频繁。频繁的成像不可避免地导致检测到更多的病变，这在数字上转化为更短的PFS。”▲Mariposa 1研究报告正在进行中。图片来源：KBRCho还指出，Rybrevant+Leclaza组合使化疗成为三线EGFR-TKI治疗后的唯一选择。联合治疗在不影响后续治疗的情况下改善了PFS2，这对改善患者最重要的结果OS至关重要。“在一天结束的时候，对患者来说最重要的是OS，”Cho说。“尽管OS数据在发表时没有达到统计学意义，但我们预计未来Rybrevant和Leclaza联合疗法与Tagrisso单一疗法之间的总生存率差距将会扩大。”Leclaza获得批准作为NSCLC的一线/二线治疗药物2023年12月11日，柳韩公司的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物Leclaza已在韩国获得全面批准。▲柳韩公司的EGFR突变阳性NSCLC药物Leclaza，图片来源：YuhanYuhan表示，该公司已获得食品和药品安全部（MFDS）的批准，通过满足T790M突变阳性NSCLC二线治疗的所有条件，改变Leclaza的适应症。因此，Leclaza已被授权用于EGFR突变阳性NSCLC的一线和二线治疗。Leclaza于2021年1月18日获得MFDS有条件批准用于EGFR T790M突变阳性患者的二线治疗。2023年6月30日，在一项多国3期临床试验（LASER301研究）中证实EGFR活性突变阳性NSCLC一线治疗的无进展生存期（PFS）改善具有统计学意义后，Leclaza在韩国获得上市许可，用于EGFR阳性突变阳性NSCLC的一线治疗。为了满足批准Leclaza作为二线治疗的条件，Yuhan将Laser301研究的交叉治疗组的数据和上市后调查中收集的病例数据与Laser201的数据进行了整合。在此期间，该公司还通过额外的分析评估了Leclaza作为二线治疗药物与接受铂类化疗的外部对照组相比的疗效，证明了统计学上的显著改善，并于2023年8月申请新产品批准，将有条件批准转为全面批准。柳韩公司负责研发的执行副总裁Kim Yeol-Hong对结果表示乐观，他说：“这一额外的分析利用了来自实际临床站点的回顾性数据来评估疗效。我们采用了一种倾向评分技术来获得批准。令人鼓舞的是，这些结果是基于专家对Leclaza在EGFR突变阳性NSCLC患者中的治疗效果的客观和科学判断。”财务业绩（▲Yuhan2015-2022年销售收入走势图，图片来源：statista）一、2022财年报告2023年2月23日，柳韩洋行公布2022财年年报。2022财年该公司的综合销售额为17,758亿韩元(约合人民币95.9亿元)，同比增长5.2%。尽管销售额有所增长，但该公司去年的营业利润和净利润分别同比下降25.9%和6.6%，分别为360亿韩元和906亿韩元。柳韩表示，由于研发费用的增加和授权交易里程碑的减少，利润有所下降。详细来看，去年该公司的大部分非处方（OTC）和处方药的销售额都有所增长。在非处方药方面，营养补充剂MAG-B在2022财年的销售额达到158亿韩元，比2021财年增长了28.3%。Antiphuramine，一种能立即缓解肌肉疼痛的按摩液，在非处方药中销售额最高，为298亿韩元。在处方药中，感冒药止咳糖浆的销售额在2022年增长最为显著，销售额达到302亿韩元，同比增长144.1%。柳韩公司销售额最大的处方药是治疗糖尿病的Trajenta，销售额为1191亿韩元，比2021年略降2.5%。二、2023财年一季报柳韩洋行2023财年第一季度营业利润为195亿韩元(约合人民币1.1亿元)，同比增加286.9%，增长率达到了三位数。同期，销售额为4314亿韩元，增长了8.5%。在今年第一季度的销售额中，专利技术收入为72亿韩元，同比增长了393%。另一方面，广告费同比减少21.5%达到172亿韩元。从业务部门的表现来看，处方药部门的销售额为2610亿韩元，同比增长8%；非处方药销售额同比增长6.2%达到550亿韩元。海外事业部销售额为692亿韩元，同比增长24.4%。公司第一季度在研发上投入350亿韩元，同比增加19%。参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露；http://eng.yuhan.co.kr；https://pulsenews.co.kr/view.php?sc=30800028&year=2023&no=709585；https://mp.weixin.qq.com/s/4I7AjGBEnrpY30GyQFNYjg；https://www.businesskorea.co.kr；www.koreabiomed.com；https://www.koreabiomed.com/news/articleList.html；https://www.globaldata.com/companies/top-companies-by-sector/healthcare/south-korea-companies-by-market-cap；等等。 活动推荐  3月 • NDC x 2024新药创新者峰会  关键词：  ADC，改良型新药，小分子新药，GLP-1药物（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

01月09日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：IBD，临床指南，中医药，储袋炎，乳糜泻，纳米医学，药物研发，HIV，巨噬细胞，肠移植。 Nature Reviews：一文读懂IBD的“潜伏期”（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① IBD疾病进展存在临床前阶段：风险因素、疾病起始和疾病扩展；② 风险因素包括遗传易感性、生命早期和后期的暴露因素（感染、吸烟、饮食、环境等）；③ 疾病起始期或可追溯至确诊10年前，可观察到肠道菌群失调、肠道免疫反应失调、肠道通透性增加、炎症分子等蛋白质标志物和糖组发生改变；④ 疾病扩展期约发生在确诊2年前，可检测到亚临床肠道炎症，患者使用医疗服务增加；⑤ 需更多纵向研究，以搞清临床前疾病起始阶段的事件时序，解析其背后的通路和分子机制；⑥ 其他免疫炎症性疾病的临床前阶段可为研究IBD临床前阶段提供参考。 【主编评语】 炎症性肠病（IBD）是胃肠道的一种免疫介导性炎症疾病，基因和环境等多种因素均可导致IBD的病情发展。越来越多证据表明，在IBD临床确诊前，患者通常经历了长期的疾病临床前阶段。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇综述，回顾了关于IBD临床前阶段的研究，并呼吁未来需纳入长期的队列研究来解开与病情发展与变化的途径。（@陈绮翎） 【原文信息】 Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease 2023-11-10, doi: 10.1038/s41575-023-00854-4 全球首个溃疡性结肠炎中医国际临床应用指南发布 Phytotherapy Research——[7.2] ① 该指南提出了40项建议，适用于成人UC患者，但不适用于儿童和怀孕或哺乳期UC患者；② 中医认为UC的发病基础为脾虚，外感致病、饮食不当、情绪紧张、精疲力竭为其主要诱因；③ UC大致分为八个证型：大肠湿热、火毒炽盛、脾虚湿盛、热寒错杂、肝郁脾虚、脾肾阳虚、阴血亏虚、肠络瘀阻证，指南针对不同证型建议了中药、中成药、针刺、艾灸治疗方案；④ 中医药有良好的UC治疗效果，但未来仍需进一步开展中医药治疗UC的高质量临床研究确定疗效。 【主编评语】 溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。近日，北京中医医院消化中心张声生及团队在Phytotherapy Research发表最新研究，牵头制定出全球首个溃疡性结肠炎中医国际临床应用指南。本指南详细介绍了溃疡性结肠炎的中医诊断、治疗及管理等方面的内容，强调中医个体化治疗的原则，提供了针对性的中药、中成药、针刺、艾灸治疗方案。同时，该指南的制定将中医古籍证据循证与现代医学证据循证结合，纳入了溃疡性结肠炎中医诊疗最新的循证医学证据，将极大规范和推动中医药在溃疡性结肠炎领域的应用和发展，提高中医药在国际医学界的认可度和影响力，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 International clinical practice guideline on the use of traditional Chinese medicine for ulcerative colitis by Board of Specialty Committee of Digestive System Disease of World Federation of Chinese Medicine Societies (2023) 2023-12-19, doi: 10.1002/ptr.8087 AGA临床指南：储袋炎和炎症性储袋疾病的管理 Gastroenterology——[29.4] ① 储袋炎是溃疡性结肠炎（UC）患者结直肠切除联合回肠袋肛吻合术后最常见并发症，本指南提供了9项条件性的指导建议以管理疾病；② 间断性储袋炎建议抗生素治疗，可用益生菌预防复发性储袋炎，慢性抗生素疗法预防停药后不久复发；③ 不适宜抗生素可用获批的炎症性肠病先进免疫抑制疗法（或皮质类固醇）；④ 克罗恩病出现储袋症状，建议用皮质类固醇和先进免疫抑制疗法；⑤ 封套炎出现储袋症状建议用已获批的UC疗法，先外用美沙拉嗪或皮质类固醇。 【主编评语】 近期发表在Gastroenterology上的AGA专家指南为溃疡性结肠炎（UC）患者结直肠切除联合回肠袋肛吻合术后最常见并发症储袋炎的疾病管理提供了建议指导。该指南对储袋炎疾病预防和治疗提供了针对性建议，并对益生菌疗法、抗生素疗法、先进免疫疗法的应用场景进行了详细建议。（@Johnson） 【原文信息】 AGA Clinical Practice Guideline on the Management of Pouchitis and Inflammatory Pouch Disorders 2024-01-01, doi: 10.1053/j.gastro.2023.10.015 Nature Reviews：乳糜泻患者的最佳监测指南 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 建议对乳糜泻（CeD）患者进行抗2型转谷氨酰胺酶（TG2）IgA血清水平检测，但该指标正常化不能作为粘膜恢复的标志；② 建议使用血细胞计数和微量营养素的临床化学分析来评估接受无麸质饮食（GFD）患者的吸收不良和营养状况；③ 饮食评估与依从性问卷和麸质免疫原性肽测试的结合或比单独的饮食评估更准确；④ 通常不需要对GFD患者重复进行十二指肠活检；⑤ 对于持续存在症状的患者，应考虑内窥镜检查、肠镜检查和流式细胞术评估淋巴细胞异常情况。 【主编评语】 乳糜泻是具有遗传倾向的个体食用食物中的麸质而引发的一种免疫性疾病，目前临床诊断基于小肠绒毛萎缩和循环中自身抗体的表达。乳糜泻确诊后，患者需终身严格遵循无麸质饮食。尽管该疾病的诊断标准已明确，但监测阶段的研究较少，且缺乏针对该阶段的具体指南。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发布了由全球胃肠病学家、病理学家、营养师和生物统计学家组成的工作组制定的一项针对乳糜泻患者的最佳监测指南。该指南得到了乳糜泻研究学会和欧洲乳糜泻研究学会执行委员会的审查和批准，该指南有益于改善临床乳糜泻治疗和随访质量，并提出未来研究中应考虑的新问题。（@RZN） 【原文信息】 Guidelines for best practices in monitoring established coeliac disease in adult patients 2023-12-18, doi: 10.1038/s41575-023-00872-2 四川大学：工程丁酸衍生聚合物纳米平台，改善IBD治疗 ACS Nano——[17.1] ① 开发出一种富含丁酸盐的聚合物纳米颗粒（PSBA）作为口服负载厚朴酚（Mag）递送系统用于IBD治疗；② PSBA@Mag表现出结肠pH值和还原响应药物释放，可确保在DSS小鼠结肠中有效保留和粘附；③ PSBA@Mag可调节发炎粘膜中的活性氧和炎症效应物水平，恢复UC和CD小鼠模型的上皮屏障功能；④ PSBA在体外和体内促进肠上皮细胞的迁移和愈合能力，使Mag在动物模型中治疗效果敏感；⑤ PSBA@Mag通过抑制促炎细胞和趋化因子的产生并恢复脂质代谢来减轻炎症。 【主编评语】 结肠上皮损伤和免疫反应失调是炎症性肠病（IBD）进展和恶化的关键因素。纳米靶向药物递送到发炎的肠粘膜已显示出诱导和维持结肠炎缓解的前景，同时最大限度地减少副作用。近日，四川大学蒲雨吉在ACS Nano发表最新研究，开发出一种富含丁酸盐的聚合物纳米颗粒（PSBA）作为口服负载厚朴酚（Mag）递送系统用于IBD治疗，在结肠炎动物模型中治疗性能较好，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 An Engineered Butyrate-Derived Polymer Nanoplatform as a Mucosa-Healing Enhancer Potentiates the Therapeutic Effect of Magnolol in Inflammatory Bowel Disease 2023-12-19, doi: 10.1021/acsnano.3c05732 Lancet子刊：CD患者使用Guselkumab 48周的疗效与安全性如何？ Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 开展一项随机、多中心、双盲试验，700名CD患者中309名分5个治疗组；② 48周，古塞库单抗200到100mg临床缓解患者数为39，600到200mg为46，1200到200mg为35，乌司奴单抗为37，内镜反应为27、29、27和19，内镜缓解11、11、20和4；③ 安慰剂组15名在12周出现临床反应继续用安慰剂，9例在48周缓解，44名未出现反应，转用乌司奴单抗，16例在48周缓解；④ 安慰剂组、古塞库和乌司奴单抗不良事件为66%、74%和85%，未发生活动性肺结核、感染或死亡。 【主编评语】 古塞库单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以结合并阻断癌细胞表面的HER2受体，从而抑制癌细胞的生长和扩散。近日，发表在Lancet Gastroenterology & Hepatology的一项研究，开展一项2期、随机、多中心、双盲试验，纳入700名CD患者，其中309名分5个治疗组，发现接受guselkumab静脉诱导和皮下维持治疗的患者在48周内获得了很高的临床和内镜有效率，且没有发现新的安全隐患，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Efficacy and safety of 48 weeks of guselkumab for patients with Crohn's disease: maintenance results from the phase 2, randomised, double-blind GALAXI-1 trial 2023-12-14, doi: 10.1016/S2468-1253(23)00318-7 高选择性SIK1/2抑制剂，缓解肠道炎症 PNAS——[11.1] ① 通过利用SIK催化位点的2个不同特征，开发出相比于SIK3和非SIK激酶具有高度选择性的强效SIK1/2抑制剂；② SIK1/2选择性抑制剂可抑制关键性细胞内近端信号传导，包括SIK底物CRTC3磷酸化的减少，；③ SIK1/2选择性抑制剂还抑制促炎细胞因子的产生，同时在活化的人和鼠骨髓细胞以及脂多糖处理小鼠中诱导抗炎细胞因子IL-10的产生；④ 口服给药可改善结肠炎小鼠的系统性炎症和组织炎症。 【主编评语】 盐诱导激酶（SIK）1-3是先天免疫激活过程中促炎-抗炎细胞因子反应的关键调节因子，目前缺乏适合于重复口服给药的高度SIK家族或SIK亚型选择性抑制剂。PNAS近期发表的文章，基于SIK亚型1和2的结构特征开发出选择性抑制剂。在结肠炎症小鼠模型中，这些抑制剂抑制促炎，同时诱导抗炎细胞因子反应并改善疾病。（@章台柳） 【原文信息】 Identification of highly selective SIK1/2 inhibitors that modulate innate immune activation and suppress intestinal inflammation 2023-12-26, doi: 10.1073/pnas.2307086120 治疗HIV，不能忽略结肠中的病毒“避难所” EBioMedicine——[11.1] ① 对42名接受抗病毒治疗的HIV-1患者的血液和肠道(十二指肠、回肠、结肠)活检样本进行检测；② HIV-1DNA在肠段中持续存在，含量与血液中HIV-1DNA含量正相关；③ 完整原病毒在结肠中富集，肠道中的病毒库是由携带原病毒的宿主细胞增殖形成；④ 肠道中残留的HIV-1 RNA转录与病毒抗原持续产生、粘膜和全身免疫激活有关；⑤ 结肠中完整HIV-1储存库的大小与PD-1+TIGIT−粘膜CD4+T细胞有关，尤其是CD27+ 记忆细胞，它们的增殖和存活有助于病毒库的富集。 【主编评语】 具有完整复制能力的HIV-1原病毒的持续存在是抗病毒治疗反弹的原因。肠道有大量受感染的靶细胞，可能是HIV-1的主要宿主。EBioMedicine近期发表的文章，发现完整原病毒在结肠中富集，这使肠道称为HIV-1在抗逆病毒治疗中持续存在的关键区域。（@章台柳） 【原文信息】 Intact proviruses are enriched in the colon and associated with PD-1+TIGIT− mucosal CD4+ T Cells of people with HIV-1 on antiretroviral therapy 2023-12-30, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104954 Cell子刊：常驻巨噬细胞有助于调节肠组织的代谢和生长 Cell Reports——[8.8] ① 从多能干细胞中获得并结合了人类肠道类器官细胞和巨噬细胞，发现多能干细胞衍生的多细胞型肠道类器官会填充巨噬细胞；② 巨噬细胞会迁移到类器官中，增殖并占据上皮隐窝和神经节新兴的微解剖学生态位，它们还获得与胎儿肠道巨噬细胞相似的转录组谱，并表现出组织巨噬细胞行为，如招募组织损伤；③ 通过巨噬细胞填充的肠道组织模型，发现巨噬细胞会减少间充质细胞糖酵解，在不影响组织结构情况下限制组织生长，与肠神经元促生长作用相反； 【主编评语】 巨噬细胞在妊娠早期植入胚胎，但其在发育中的作用尚未明确。近日，麦吉尔大学研究人员在Cell Reports上发表最新研究，设计了一个巨噬细胞填充的肠道组织模型，发现常驻巨噬细胞有助于调节发育中的肠道的代谢和生长，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Developmental role of macrophages modeled in human pluripotent stem cell-derived intestinal tissue 2023-12-26, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113616 人类肠移植物中的T细胞特征 Journal of Experimental Medicine——[15.3] ① 肠移植的早期排斥反应中，宿主抗移植物（HvG）的反应性T细胞在肠移植物中的扩增大于外周血，尽管排斥反应得到缓解，但HvG克隆在移植物中长期存在；② HvG反应性T细胞主要包括在TRM、效应T（Teff）/TRM和Tfh，从TRM到Teff/TRM簇的轨迹与排斥反应和肠道黏膜的炎症有关；③ 在循环中表现出耐受性的预存HvG克隆，主要由未被排斥的同种异体移植物的TRM谱决定；④ 假定的新生成HvG克隆在排斥移植物中显示出向细胞毒性效应物倾斜的转录谱。 【主编评语】 Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，对肠道移植过程中，同种异体反应性T细胞进行详细分析。（@章台柳） 【原文信息】 Plasticity of intragraft alloreactive T cell clones in human gut correlates with transplant outcomes 2023-12-13, doi: 10.1084/jem.20230930 感谢本期日报的创作者：湖人总冠军，orchid，RZN，九卿臣，accepted，章台柳，鹿刺刺 点击阅读过去10天的日报： 01-08 | NEJM重磅：少喝酒如何影响癌症风险？ 01-07 | 人工智能火热，ChatGPT能否取代营养师？ 01-06 | 国内团队Nature子刊：用益生菌改善功能性消化不良 01-05 | 今日Science：新策略！减轻菌群相关的癌症免疫治疗副作用 01-04 | 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近年来，肿瘤领域的一个重要突破是免疫疗法的兴起。针对免疫检查点或其配体的抗体可成功恢复 T 细胞共刺激信号并重新激活抗肿瘤 T 细胞反应，从而重建免疫功能。这些免疫疗法的优点在于能够有效地利用微环境杀伤肿瘤细胞，改变了传统肿瘤治疗的格局。虽然免疫治疗已在多个瘤种取得成功，但仍有相当一部分患者没有反应或产生耐药。因此，需要寻找新的免疫检查点或协同组合来进一步提高癌症免疫治疗的疗效。除 PD-1 或 CTLA-4 适应性免疫系统的靶点外，先天免疫也可以对肿瘤起到重要的作用。初始先天免疫的价值先天免疫是人体最早出现的免疫系统，可识别和攻击病原体和癌细胞，而不需要事先认识它们。先天免疫包括多种类型的细胞和分子，如自然杀伤细胞、巨噬细胞、炎性细胞和补体系统等，从而直接攻击和杀死癌细胞，同时还可以激活适应性免疫系统，增强 T 细胞对癌细胞的毒性作用。因此，先天免疫系统是一个非常有希望的靶标，先天免疫检查点抑制剂可以破坏肿瘤与吞噬细胞和自然杀伤细胞之间的抑制性相互作用（「不要吃我」信号）。靶向激活性检查点也可以提供刺激性的交互调节（「吃我」信号），或者通过使用联合化疗或放疗的方法来实现。近期一些研究显示，先天免疫在肿瘤治疗中的重要性。比如，在一些恶性黑色素瘤和胃肠道肿瘤患者中，发现存在大量的自然杀伤细胞，且这些自然杀伤细胞的存在可以预测患者的预后。来自：Cell signalingLILRB（Leukocyte immunoglobulin-like receptor B）家族是先天免疫检查点中的一类受体。这些受体主要分布在免疫细胞表面，例如自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。LILRB受体与肿瘤免疫逃逸相关的细胞表面分子结合，从而抑制免疫细胞的活性，是肿瘤逃逸机制之一。因此，LILRB 家族也成为先天免疫调节的热点研究方向。近年来，研究者已经开发出了许多 LILRB 家族抑制剂，这些抑制剂可以阻止肿瘤细胞和免疫细胞之间的抑制性相互作用，激活免疫系统，增强抗肿瘤免疫。例如， LILRB2 抑制剂可以通过增强自然杀伤细胞的活性，抑制肿瘤细胞的生长和扩散；LILRB4 抑制剂可以增强树突状细胞的抗原递呈和T细胞激活能力。此外，还有一些多肽、抗体和 CAR-T 细胞等 LILRB 家族抑制剂正在研究中，预计将在未来的临床治疗中发挥重要作用。总的来说，先天免疫调节剂的发展为癌症治疗提供了新的思路。LILRB 家族抑制剂的研究成果表明，调节先天免疫活性是一种有效的肿瘤治疗策略。其不仅提供了一种新的肿瘤治疗策略，更有望增效或解决现有免疫治疗的耐药问题。以下，笔者以 LILRB 家族近年来的研发动态，一睹先天免疫的研发动态。相知 LILRB 家族先天免疫的新靶标LILRB 家族是一组重要的免疫球蛋白样受体，通过识别和结合不同的配体分子，调节免疫细胞的活化、抑制、增殖和存活。其广泛表达于多种免疫细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、 粒细胞、自然杀伤细胞、T 细胞和 B 细胞等。LILRB 家族通过免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIMs）信号抑制免疫细胞激活，属于激活性亚家族。目前已报告几种人类 LILRB1 和 LILRB2 的配体，包括 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 等经典和非经典 MHC I 类分子、S100A8 和 S100A9、病毒 MHC 同源物 UL18，以及 LILRB1 的几种血管生成素类似蛋白(ANGPTLs)、CD1d、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、寡聚 β-淀粉样蛋白（Aβ）和网状 4 蛋白(RTN4)，LILRB2 则与 ANGPTL 蛋白结合更强，但与 HLA-G 结合较弱。ANGPTL 蛋白也与 LILRB4 和 LILRB5 相互作用，而 LILRB3 的配体尚未确定。LILRB1 或 LILRB2 在先天免疫系统中发挥中丰富的作用，针对巨噬细胞能促进 M2 的极化、扩增 MSDC 细胞、促进抗原递呈细胞的成熟、调节 T 细胞反应、产生白介素等。LILRB 作为多种免疫细胞的免疫检查点，主要抑制先天免疫细胞功能的同时，同时以影响适应性免疫细胞功能， 即发生「别吃我」信号的同时产生「吃不了」的指令。LILRB 亚家族的成员由于其免疫抑制作用被认为是免疫检查点受体，在先天免疫系统中发挥中丰富的作用，针对巨噬细胞能促进 M2 的极化、扩增 MSDC 细胞、促进抗原递呈细胞的成熟、调节 T 细胞反应、产生白介素等。LILRB 作为多种免疫细胞的免疫检查点，主要抑制先天免疫细胞功能的同时，同时影响适应性免疫细胞功能，即发生「别吃我」信号的同时产生「吃不了」的指令。LILRB 的配体，如 HLA-G，可以高度表达在肿瘤细胞上，HLA-G 与 LILRB1 的相互作用已被证明抑制 NK 细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞的功能，从而使肿瘤逃避免疫检测。此外，LILRB 在各种癌细胞类型以及肿瘤微环境中发现的免疫细胞，包括肿瘤相关 巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSCs）上调或表达，被认为对肿瘤生长、血管生成和转移有贡献。LILRB2 的阻断被证明可以增强抗肿瘤免疫反应，减少粒细胞型 MDSC 和调节性 T 细胞的数量，并单独或与抗 PD-L1 治疗结合使用时显著抑制肿瘤进展。综上所述，LILRB 可能代表未来的癌症免疫治疗靶点。来自：Cell signalingLILRB 靶点研发动态当前已有多家企业正在探索开发 LILRB 家族抑制剂，包括默沙东、科望医药、 Agenus 等。具体来看：1、默沙东： LILRB2 单抗 MK-4830 MK-4830 是默沙东研发的一种抗 LILRB2 的 IgG4 抗体。如下图所示，MK-4830 通过靶向 LILRB2 从而激活先天免疫，而 Pembrolizuamb 通过靶向 PD-1 激活适应性免疫，相互不重叠的作用机制有望能更好地改善免疫微环境。来源：默沙东官网MK-4830 联合 K 药的 I 期研究则基本印证了该假说。该研究的剂量拓展阶段初步分析了两药联合的疗效。MK-4830 单药或与 Pembrolizumab 联合应用时均表现出可接受的安全性，未观察到 DLT 或 治疗相关死亡，未达到 MTD。在联合治疗组中，3 或 4 级 TRAEs 的比率为 8%，导致研究停止的 所有原因 AEs 的比率为 2%。MK-4830 单药组观察到的 TRAE 类型以及联合组观察到的 TRAE 率与既往 Pembrolizumab 单药治疗发生率相似。总体而言，MK-4830 联合 IO 治疗窗显然要优于 PD1 和 CTLA4 的联合方案治疗。疗效方面，单用 MK-4830 仅 2%的患者达到客观缓解，联合用药组的 ORR 则是 24%。值得注意的是，当 MK-4830 联合 K 药的 PR 患者中，45% 的患者在之前接受了 PD-1/PD-L1 或联合其他药物的治疗，初步提示 MK-4830 可用于 PD-1/PD-L1 治疗产生的耐药。机理上，MK-4803 可能克服了肿瘤微环境中一些髓系的免疫耐药机制，同时增强了 PD-1 的阻断效果，并通过阻断 HLA-G 与 LILR2 的结合影响单核细胞的重新极化，诱导更多的 T 细胞进行肿瘤微环境杀死肿瘤细胞。当然，先天免疫似乎必须采用联合用药的策略，好在该联合策略安全性良好，且对免疫耐药患者的反应性，值得深入关注。2、Agenus：LILRB1 单抗 AGEN1571 AGEN1571 是 Agenus 公司研发的抗 LILRB1 的高亲和力单特异性抗体。去年在 AACR 公布了其最新的临床前数据。从其作用机制来看，可以说全面地调动了机体免疫系统，包括调节 NF-κB，NFAT 和 IRF 信号通路炎性反应；增强 NK 细胞及 CD8+ T 细胞的毒性作用；促进抗原递呈细胞的成熟和极化。来自：2022 AACR细胞试验亦证实其对 NK 细胞、T 细胞等激活能力，期待进一步的临床数据的结果。来自：2022 AACR3、科望医药：LILRB2 单抗 ES009ES009 是科望医药开发的针对 LILRB2 的单特异性抗体。ES009 作用机制来自：科望医药官网体外研究发现，ES009 可促进单核细胞的活化，以及促进巨噬细胞 M1 型的极化，激活先天免疫。4、Jounce：LILRB2 单抗 JTX 8064JTX 8064 是 Jounce 公司研发的高选择性 LILRB2 抗体。研究发现 JTX-8064 炎症细胞因子的分泌，巨噬细胞 M1 型的转变，与 ES009 类似效果，对于重编程巨噬细胞的调控能力尤为值得关注。除单抗外，当前还有一些双抗、多肽、CAR-T 细胞等 LILRB 家族抑制剂正在研究中。双抗、CAR-T 细胞等在研 LILRB 家族抑制剂（部分）来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）当然，先天免疫检查点的宝库不限于 LILRB 家族，还包括 SIRPα、PVRIG、KIRs 和 NKG2A 等，这些检查点的发现为免疫治疗提供了更多的选择。可预见，未来的免疫治疗的武器不仅 PD-(L)1 或 CTLA-4 等，越来越多的靶点或组合即将出现。免责声明：本文由外部作者供稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！