IGF2BP3

【导读】感染单纯疱疹病毒1（HSV-1）后，该病毒会部署多种策略，来逃避宿主的先天免疫反应。然而，控制这种现象的机制仍然难以捉摸。在这项研究中，团队发现HSV-1通过在神经胶质瘤细胞的早期感染期间选择性地减少METTL14蛋白，导致总体m6A水平降低。 2024年9月， 复旦大学基础医学院束敏峰团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“HSV-1-induced N6-methyladenosine reprogramming via ICP0-mediated suppression of METTL14 potentiates oncolytic activity in glioma”的研究论文。研究结果确定了ICP0引导的m6A修饰控制抗病毒免疫反应，并表明靶向METTL14/ISG15代表了在神经胶质瘤治疗中增强oHSV-1溶瘤活性的潜在策略。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01107-0 研究背景  01  N6-甲基腺苷（m6A）RNA 修饰是真核mRNA分子的常见特征，该复合物由METTL3、METTL14、WTAP、VIRMA和RBM15组成。IGF2BP3是一种在胚胎发育过程中高度表达的蛋白质，并且在包括多形性胶质母细胞瘤在内的各种癌症中显著上调。m6A在许多病毒的生命周期和细胞对病毒感染的反应中发挥作用。此外，宿主细胞中的m6A表观转录组在病毒感染后发生改变，导致感染增强或宿主耐药性。 溶瘤病毒疗法是一种新兴的癌症治疗方式，它使用复制病毒。溶瘤病毒（OVs）直接引起肿瘤细胞裂解，导致可溶性抗原和危险信号的释放，从而刺激抗肿瘤免疫反应。2015年美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的第一个OV是IMLYGIC，一种用于治疗晚期黑色素瘤的转基因溶瘤HSV-1（oHSV-1）。DELYTACT是第三代oHSV-1，在肿瘤细胞中具有更强的复制能力。根据一项有19名入组患者的2期临床试验的结果，其在日本获得了有条件和限期的上市批准，用于治疗恶性神经胶质瘤，这是成人最常见和最致命的原发性脑恶性肿瘤。 在这项研究中，团队报道了早期HSV-1感染以ICP0依赖性方式选择性地诱导METTL14降解，导致总体m6A水平降低。METTL14诱导的ISG15表达增强（由IGF2BP3介导）在HSV-1感染期间促进抗病毒作用。敲除METTL14，增强了HSV-1的传播和oHSV-1在神经胶质瘤治疗中的溶瘤活性。 图形摘要 研究进展  02  METTL14诱导的ISG15表达增强促进HSV-1感染期间的抗病毒作用 METTL14过表达，导致WT HSV-1和oHSV-1的病毒基因表达在mRNA和蛋白水平上受到抑制。METTL14过表达，导致U87MG神经胶质瘤细胞中oHSV-1-EGFP复制减少。相反，使用shRNA敲低METTL14，促进了WT HSV-和oHSV-1复制。这些结果表明，METTL14减轻了HSV-1的复制。 WT METTL14过表达，适度挽救了HSV-1感染介导的ISG15抑制。METTL14突变体（K156R和K162R）不能被ICP0泛素化，显著阻断了HSV-1诱导的ISG15减少。METTL14 的过表达，显著减弱了shMETTL14诱导的病毒基因表达增强。METT14通过上调ISG15的表达，来抑制HSV-1感染。总之，HSV-1通过ICP0/METTL14/ISG15 通路，减弱抗病毒作用。 METTL14诱导的ISG15表达增强，在oHSV-1感染期间促进抗病毒作用 METTL14敲除增强了oHSV-1在胶质瘤异种移植小鼠中的抗肿瘤活性 体内研究表明，与阴性对照相比，注射METTL14敲低细胞的小鼠，表现出对肿瘤生长的显著促进。oHSV-1抑制颅内神经胶质瘤生长的能力较低。在oHSV-1治疗后，shMETTL14组的肿瘤几乎消失了。oHSV-1显著抑制METTL14和ISG15表达。METTL14敲低，强烈促进了oHSV-1复制。在正常脑组织中，未检测到病毒基因产物（ICP0）。 敲低U87MG细胞中的METTL14，显著增加了oHSV-1的溶瘤活性，其特征是肿瘤大小减小、存活时间延长和病毒基因表达增强。此外，在正常脑组织中未检测到病毒基因产物（ICP0）。这些数据表明，抑制METTL14会增强病毒复制，有助于增加oHSV-1对神经胶质瘤的抗肿瘤作用，并且敲除METTL14不会影响oHSV-1的肿瘤特异性。 抑制METTL14显著增强携带GL261衍生的神经胶质瘤异种移植物的小鼠oHSV-1的抗肿瘤活性 研究结论  03  研究结果强调了HSV-1编码的E3泛素连接酶ICP0在METTL14降解中的重要性，随后导致通过m6A依赖性途径抑制ISG15表达。这强调了oHSV-1治疗，以低METTL14表达为特征的神经胶质瘤的有效性。此外，特异性METTL14抑制剂的开发，显示出作为潜在增强剂的前景，其在神经胶质瘤治疗中与oHSV-1协同作用。 参考资料： 1.Deng, X. ∙ Su, R. ∙ Weng, H. ... RNA N(6)-methyladenosine modification in cancers: current status and perspectives Cell Res. 2018; 28:507-517 2.Huang, H. ∙ Weng, H. ∙ Sun, W. ... Recognition of RNA N(6)-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation Nat. Cell Biol. 2018; 20:285-295 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 子宫内膜癌干细胞(ECSCs)在子宫内膜癌的发生、转移、免疫逃逸、化疗耐药和复发中起着关键作用。然而，EC细胞维持干细胞功能的具体机制尚未阐明。 7月23日，中国医科大学马晓欣研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“WTAP/IGF2BP3 mediated m6A modification of the EGR1/PTEN axis regulates the malignant phenotypes of endometrial cancer stem cells”，本研究中，研究人员发现WTAP和m6A的水平在子宫内膜癌和子宫内膜干细胞中均降低，并且敲低WTAP促进了子宫内膜癌和子宫内膜干细胞的特性，包括增殖，侵袭，迁移，顺铂耐药性和自我更新。WTAP的下调导致EGR1 mRNA的m6A修饰减少，IGF2BP3作为m6A阅读器难以识别和结合失去m6A修饰的EGR1 mRNA，导致EGR1 mRNA的稳定性降低。EGR1水平的降低导致了抑癌基因PTEN表达的降低，从而致使细胞内稳态的失调和丧失，进而培养了EC干细胞的特性。值得注意的是，WTAP, EGR1和PTEN的强制过表达抑制了ECCs和ECSCs的体内致癌作用，而WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN的联合过表达进一步降低了这些细胞的致瘤潜能。 本研究结果揭示了WTAP/EGR1/PTEN通路是子宫内膜癌干细胞维持、化疗耐药和肿瘤发生的重要调节因子，为子宫内膜癌的治疗提供了新的和有前景的治疗途径。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03120-w#Sec34 背景知识 01 子宫内膜癌(EC)是发达地区最常见的妇科恶性肿瘤，全球每年约有76000名女性死于该病。虽然所有年龄组的确诊病例数都有所增加，但40岁以下女性的子宫内膜癌病例数增加了一倍。尽管早期诊断和手术、化疗和免疫治疗策略的整合提高了患者的生存率，但晚期或复发性子宫内膜癌患者的治疗效果仍不理想，预后不良。因此，阐明子宫内膜癌发生发展的机制，寻找靶向治疗药物具有重要意义。 肿瘤干细胞(CSCs)是一类特殊的肿瘤细胞亚群，具有自我更新、多能性、增殖、转移、免疫逃逸和化疗耐药等特点。肿瘤干细胞的鉴定和检测极大地提高了对恶性肿瘤的认识和治疗方法。研究表明，可以从雌激素依赖的人子宫内膜癌细胞系(EC)中提取EC干细胞(ECSCs)。越来越多的文献强调了ECSCs在EC进展中的关键作用，确定了未来研究和潜在治疗干预的关键领域。 近年来，表观遗传机制在肿瘤发生和进化中的关键作用越来越受到人们的重视。n6 -甲基腺苷(m6A)是真核细胞中最常见的转录后RNA修饰，甲基转移酶样3 (METTL3)、甲基转移酶样14 (METTL14)和肾母细胞瘤1相关蛋白(WTAP)共同构成m6A甲基化酶复合体。WTAP有助于m6A甲基化酶复合物的核定位，促进METTL3和METTL14的募集。去甲基化主要包括2种去甲基化酶，肥胖相关蛋白(FTO)和alkB同源物5 (ALKBH5)。WTAP在m6A修饰中发挥重要作用，并在肿瘤发生发展中发挥关键作用。近年来，越来越多的研究表明m6A修饰在肿瘤干细胞中发挥重要作用。 EGR1的下调是维持ECSC表型所必需的 02 TCGA-UCEC配对样本的数据分析显示，与正常组织相比，EC中EGR1的表达显著降低。来自GSE17025数据集的数据也证实了这一发现，该数据集也表明EGR1在EC中的表达降低。研究还显示EC组织中的EGR1水平低于正常组织。EGR1的降低与FIGO分期、淋巴结转移和淋巴转移进展有关。免疫组化评价进一步证实，与正常组织相比，EC组织中EGR1的表达降低。EGR1的下调被认为是维持ECSC表型所必需的。功能分析表明，ECCs和ECSCs中的EGR1过表达增加了细胞对顺铂的敏感性，而EGR1敲低则降低了这种敏感性。CCK-8实验显示，在ECCs和ECSCs中，EGR1过表达会降低细胞增殖，而EGR1敲低则会增加细胞增殖。评估细胞侵袭和转移能力的迁移试验显示，在ECCs和ECSCs中，EGR1过表达阻碍了这些过程，而EGR1敲低促进了这些过程。凋亡分析表明，EGR1过表达增强了细胞凋亡，而EGR1敲低抑制了ECCs和ECSCs的凋亡事件。球体形成试验用于评估ECSC的自我更新能力，结果表明EGR1表达降低是ECSC维持的特征。EGR1的过表达抑制了内皮细胞的自我更新，而EGR1的下调促进了内皮细胞的自我更新。免疫印迹实验进一步验证了这些发现，显示EGR1过表达抑制了干性标志物NANOG和SOX2的表达，而EGR1敲低则增加了。 这些综合的分析阐明了EGR1在调节子宫内膜癌的各种细胞过程中的关键作用，包括对化疗的敏感性，增殖，侵袭，转移，凋亡和维持干细胞特性。 EGR1在子宫内膜癌中表达下调，并促进子宫内膜癌和子宫内膜干细胞的恶性行为 为了证实WTAP, EGR1和PTEN在体内肿瘤生长中的作用，研究人员通过在ECCs和ECSCs中分别过表达WTAP, EGR1和PTEN，或联合过表达WTAP + EGR1或EGR1 + PTEN构建裸鼠移植瘤模型。结果显示，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN组的平均移植瘤体积显著减小，而联合过表达WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN组的平均移植瘤体积最小。同样，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN均可显著降低裸鼠移植瘤的平均重量，且WTAP + EGR1和EGR1 + PTEN联合过表达组的平均重量最低。另外，裸鼠移植瘤免疫组织化学染色显示，与对照组相比，单独过表达WTAP、EGR1或PTEN可显著降低裸鼠移植瘤中Ki-67、NANOG和SOX2的表达，其中WTAP + EGR1组和EGR1 + PTEN组中Ki-67、NANOG和SOX2的表达最低。最后，研究人员总结了WTAP/EGR1/PTEN轴在EC中作为调控EC干细胞干细胞维持的机制图的作用。这些实验结果为WTAP, EGR1和PTEN在子宫内膜癌中调节肿瘤生长和维持干细胞样特征提供了有力的证据。 异种移植模型的结果肯定了靶向WTAP/EGR1/PTEN轴作为一种策略方法来抑制子宫内膜癌的肿瘤进展和干细胞驱动的肿瘤增殖的潜力。 研究小结 03 综上，本研究阐明了WTAP/EGR1/PTEN轴的关键作用，它的抑制导致细胞调节的丧失，从而促进子宫内膜癌的恶性和维持干细胞特性。另外，体内实验加强了WTAP/EGR1/PTEN轴在子宫内膜癌治疗中的临床相关性。该轴的过表达具有良好的减缓EC进展的潜力，突出了该轴作为对抗这种疾病的一个有前景的治疗靶点。本发现为EC的分子基础提供了有价值的见解，并提出了一种新的治疗策略，即通过靶向WTAP/EGR1/PTEN调控机制来抑制其进展。 参考资料： https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03120-w#Sec34 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

引言 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰，在研究领域中引起了广泛关注。它通过调节RNA剪接、翻译、运输和稳定性，对多种生物功能进行调控。值得注意的是，研究表明，RNA甲基化对肿瘤免疫具有显著影响。主要的RNA甲基化类型包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。RNA甲基化参与了肿瘤微环境(TME)的调控。通过影响RNA翻译和稳定性，RNA甲基化通过“写入者”、“擦除者”和“读取者”调节免疫细胞和免疫因子的失调。因此，RNA甲基化在调节肿瘤免疫和介导多种生物行为（包括增殖、侵袭、转移等）中起着关键作用。 6月20日Molecular Cancer发表的综述“The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy”，讨论了几种RNA甲基化的机制和功能，全面概述了它们在肿瘤微环境和免疫细胞中的生物作用和基本机制。通过探讨这些RNA修饰如何介导肿瘤免疫逃逸，还分析了它们在免疫治疗中的潜在应用，为RNA甲基化新靶点的识别和提高癌症免疫治疗效果提供新的见解和策略。 RNA修饰通过对RNA碱基和核糖的化学变化，显著影响基因表达。到目前为止，研究人员已经在各种RNA类别（包括原核生物和真核生物）中鉴定出了超过170种化学修饰。其中，RNA甲基化占所有RNA修饰的60%以上，在转录后基因调控中起着重要作用。主要的RNA甲基化形式包括N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)，这表明它在塑造基因调控的复杂景观中具有广泛存在和重要意义。RNA甲基化由三类蛋白质介导：“写入者”催化甲基基团的添加；“读取者”识别这些修饰；“擦除者”去除这些修饰，每种蛋白质通过独特的机制发挥作用。这些蛋白质调节多种RNA类型和信号通路，包括mRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、小RNA(sRNA)等。 作为一个动态且可逆的过程，RNA甲基化调节着关键的生物过程，如剪接、翻译、运输和RNA稳定性。大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、胃癌(GC)、食道癌(EC)、前列腺癌(PCa)、膀胱癌、卵巢癌、急性髓性白血病(AML)、胰腺癌等，凸显了它在恶性肿瘤中的关键作用。 近年来，许多研究强调了RNA甲基化与各种免疫过程之间的密切关联，特别是在肿瘤免疫背景下。此外，调控蛋白的异常表达与致癌活动和增强的转移特性有关。RNA甲基化还在维持肿瘤微环境(TME)的稳态和代谢重编程中起着关键作用，影响免疫细胞的功能。TME由包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子在内的复杂多细胞基质组成。RNA甲基化通过影响癌基因和转移能力，破坏TME的和谐，损害免疫细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3已知维持高水平的糖酵解，并在HCC中诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。这些相互作用展示了RNA甲基化如何将TME和免疫细胞与肿瘤免疫逃逸的机制联系起来。目前，研究人员正在探索可能抑制METTL3和其他RNA甲基化调节因子的潜在抑制剂，希望这些化合物能用于免疫治疗。 RNA甲基化是一种常见的转录后修饰(post-transcriptional modification)，在基因表达调控中扮演着关键角色。近年来，研究人员发现，RNA甲基化不仅在正常生理过程中重要，而且在肿瘤的发生和发展中也起到关键作用。尤其是它在调控肿瘤免疫和免疫逃逸方面的功能，引起了广泛关注。 RNA甲基化的类型与机制 目前已知的RNA甲基化类型超过170种，其中最主要的包括N6-甲基腺嘌呤(m6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、N1-甲基腺嘌呤(m1A)、N7-甲基鸟嘌呤(m7G)和3-甲基胞嘧啶(m3C)。这些修饰通过特定的蛋白质进行调控： 写入者(Writers)：如METTL3和METTL14等，催化甲基基团的添加。 擦除者(Erasers)：如FTO和ALKBH5等，去除甲基基团。 读取者(Readors)：如YTHDF1和IGF2BP1等，识别并结合甲基化修饰，调控RNA的功能。 其中，m6A是最常见的RNA甲基化形式，广泛存在于mRNA、rRNA、tRNA、长链非编码RNA(lncRNA)和小RNA(sRNA)中。m6A甲基化调控着RNA的剪接、翻译、稳定性和运输等关键生物过程。 RNA甲基化的机制以及RNA甲基化如何调控RNA的命运和生物功能（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化的写入者(Writers)：m6A：METTL3和METTL14；m5C：NSUN2；m1A： TRMT10A；m7G：METTL1。 RNA甲基化的擦除者(Erasers)：m6A：FTO和ALKBH5。 RNA甲基化的读取者(Readors)：IGF2BP1/2/3、YTHDF1/2/3、YTHDC1/2/3、YBX1、ALYREF、CBC、eIF4E等蛋白质可以识别并结合RNA上的甲基化修饰。 RNA甲基化对RNA命运的调控：RNA甲基化可以调控mRNA的剪接、导出、稳定性、降解和翻译等生物功能。 关键蛋白：METTL3 (methyltransferase-like 3)，FTO (obesity-associated protein)，ALKBH5 (AlkB homolog 5)，TET1/2/3 (ten-eleven translocation proteins 1/2/3)，ALKBH1 (α-ketoglutarate-dependent dioxygenase ABH1) RNA甲基化在肿瘤中的作用 大量研究表明，RNA甲基化在多种癌症的发生和进展中起着至关重要的作用。例如，m6A写入者METTL3在肝细胞癌(HCC)中维持高水平的糖酵解，并诱导代谢重编程。这种酶还影响巨噬细胞的极化、树突状细胞的活化、效应T细胞的分化和增殖以及免疫检查点的表达。 METTL3在HCC中的作用：研究表明，METTL3通过上调葡萄糖转运蛋白(GLUT1)的表达，促进糖酵解进程，从而为肿瘤细胞的增殖提供必要的能量条件。此外，METTL3还通过调控HIF-1α的表达，促进缺氧条件下肿瘤细胞的存活和增殖。 NSUN2在食道癌中的作用：NSUN2通过稳定GRB2的表达，增强癌细胞的增殖和迁移能力。另有研究表明，NSUN2能够通过调控CDKN1A的表达，抑制脂肪生成，表明NSUN2在肿瘤代谢重编程中也起到重要作用。 肿瘤微环境(TME)的组成以及RNA甲基化如何通过缺氧、代谢重编程和酸性环境来促进肿瘤免疫逃逸（Credit: Molecular Cancer） 肿瘤微环境的组成：肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质、血管和其他可溶性因子。 RNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用：缺氧诱导因子(HIF)通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化来调控免疫抑制性TME的形成，并促进肿瘤免疫逃逸。RNA甲基化调控生物代谢，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢，导致免疫细胞功能障碍和酸性环境的形成，从而促进肿瘤发生、血管生成和肿瘤细胞增殖。这些变化进一步加重组织缺氧，促进肿瘤进展。 代谢重编程与肿瘤进展：葡萄糖代谢：通过m6A、m5C、m1A和m7G RNA甲基化调控葡萄糖代谢途径，促进肿瘤细胞的糖酵解；脂质代谢：RNA甲基化调控脂质代谢，影响脂肪酸的合成、降解和储存，促进肿瘤细胞的膜结构和能量生成；氨基酸代谢：RNA甲基化调控非必需氨基酸(NEAAs)和必需氨基酸(EAAs)的代谢，影响肿瘤细胞的生长和免疫逃逸。 相互作用与协同作用：缺氧、代谢重编程和酸性环境相互作用，共同促进肿瘤免疫逃逸；缺氧环境激活HIF，进一步调控RNA甲基化，促进肿瘤进展；代谢重编程导致酸性环境的形成，影响免疫细胞功能，加剧肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化与肿瘤免疫 RNA甲基化在肿瘤免疫调控中发挥着重要作用。它通过影响肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞和免疫因子的失调，调节肿瘤免疫逃逸机制。主要机制包括： 调控免疫细胞功能：RNA甲基化通过调控免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的功能，影响肿瘤免疫逃逸。例如，m6A写入者METTL3促进巨噬细胞的M1极化，增强其抗肿瘤能力，而FTO则通过抑制NF-κB信号通路，抑制M1和M2巨噬细胞的极化。 调控TME稳态：RNA甲基化通过调控糖酵解、脂肪代谢和氨基酸代谢，影响TME的代谢重编程，进而影响肿瘤免疫。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，促进糖酵解进程，为肿瘤细胞的增殖提供条件。 调控免疫检查点：RNA甲基化通过调控免疫检查点如PD-1/PD-L1的表达，影响肿瘤免疫逃逸。研究表明，m6A读取者YTHDF1在DCs中上调MHC-II的表达，增强抗原呈递能力，从而增强免疫反应。 RNA甲基化如何参与肿瘤微环境(TME)的代谢重编程，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢（Credit: Molecular Cancer） RNA甲基化在代谢重编程中的作用：RNA甲基化调控与糖酵解相关基因（如GLUT1、Gys2、HDGF）和信号通路（如PI3K-AKT、mTORC1、MAPK、Wnt-β catenin、Hedgehog、NF-κB、IL-6/JAK2/STAT3、cGAS/STING）的表达，通过这些调节因子（如METTL1、METTL3、METTL14、NOP2、NSUN2、FTO、ALKBH3、IGF2BP3、YTHDC1）增强Warburg效应。 葡萄糖代谢：m6A、m5C和m7G甲基化通过调控糖酵解相关基因和信号通路，促进葡萄糖代谢。例如，METTL3通过上调GLUT1的表达，增强糖酵解进程。 脂质代谢：m6A和m5C甲基化加速脂质积累。具体而言，m6A和m5C甲基化调控脂质代谢相关基因（如ACLY和SCD1）的表达，促进脂肪酸的合成和储存。 氨基酸代谢：m6A、m5C和m7G甲基化调控谷氨酰胺、精氨酸、蛋氨酸和赖氨酸的代谢。例如，BCAT1（支链氨基酸转氨酶1）在AML中通过重编程BCAA代谢促进癌症发生。 代谢重编程的影响：这些甲基化修饰影响肿瘤细胞的免疫原性、增殖、免疫逃逸以及肿瘤进展。例如，m6A读取者IGF2BP3通过稳定PRMT1 mRNA，调控蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）的表达，从而影响肿瘤细胞的功能。 YTHDF1在DCs中的作用：通过敲除YTHDF1基因，研究人员发现DCs中的MHC-II表达显著增加，IL-12的分泌也有所增强，从而提升了适应性免疫反应。 METTL3在MDSCs中的作用：研究发现，敲除METTL3基因能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。 FTO在肿瘤中的作用：FTO抑制剂能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 RNA甲基化如何在肿瘤微环境(TME)中调控免疫细胞的生物功能，包括免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡（Credit: Molecular Cancer） 免疫细胞的分化和发育：RNA甲基化在免疫细胞的分化和发育中起重要作用。例如，m6A和m5C甲基化调控CD8+ T细胞的浸润和活化，并介导其功能障碍。 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化：RNA甲基化促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M1型或M2型巨噬细胞的极化；TAMs的M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则具有促肿瘤作用。 树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润：RNA甲基化调控树突状细胞(DCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的增殖和浸润。例如，m6A甲基化通过调控DCs的抗原呈递能力，影响免疫反应。 T细胞的分化和发育：RNA甲基化在T细胞的分化和发育中起重要作用。m1A和m7G甲基化参与CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的活化、浸润和增殖，但这些过程中m1A和m7G的具体调控机制尚需进一步研究。 RNA甲基化在肿瘤免疫反应和逃逸中的作用：RNA甲基化通过影响免疫细胞的分化、发育、浸润、活化、增殖和凋亡，调控肿瘤免疫反应和逃逸。例如，m6A和m5C甲基化通过抑制CD8+ T细胞的浸润和活化，介导其功能障碍，从而促进肿瘤免疫逃逸。 RNA甲基化在免疫治疗中的潜力 随着对RNA甲基化在肿瘤免疫调控中作用的深入研究，研究人员开始探索其在免疫治疗中的应用潜力。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。 靶向METTL3：研究发现，抑制METTL3的表达能够显著减少MDSCs的积累，从而增强CD8+ T细胞的活化和增殖。靶向METTL3的抑制剂有望成为一种新的免疫治疗手段。 靶向FTO：FTO作为一种去甲基酶，其抑制剂已被证明能够通过抑制肿瘤细胞的糖酵解进程，逆转CD8+ T细胞的活化和效应状态。结合FTO抑制剂和抗PD-L1治疗，有望显著提高抗肿瘤免疫反应。 靶向YTHDF1：抑制YTHDF1的表达能够增强树突状细胞的抗原呈递能力，从而增强免疫反应。研究表明，YTHDF1抑制剂有望提高癌症患者对免疫治疗的响应率。 RNA甲基化如何通过其调控因子调节免疫检查点的表达，并且在急性髓性白血病(AML)中，几种小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法的应用（Credit: Molecular Cancer） 共抑制性受体-配体复合物：包括PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80、VISTA等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递负性信号，从而抑制T细胞的抗肿瘤反应。 共刺激性受体-配体复合物：包括CD40/CD40L、ICOS/ICOSL等。这些复合物通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，向T细胞传递正性信号，从而增强T细胞的抗肿瘤反应。 RNA甲基化调控免疫检查点的机制：m6A和m5C甲基化通过调控免疫检查点的表达、翻译和稳定性，影响其对免疫治疗的敏感性。例如，免疫检查点PD-1、CTLA-4、ICOS、VISTA和CD40L通过与肿瘤细胞上的相应配体结合，触发T细胞反应的负性或正性信号。 RNA甲基化的调控因子：参与调控免疫检查点的RNA甲基化调控因子包括METTL3、ALKBH5、FTO和METTL16等。这些调控因子通过调节m6A和m5C甲基化，影响免疫检查点的功能。 小分子抑制剂的应用：针对METTL3和FTO的几种小分子抑制剂，包括STM2457、Alk-04、FB23-2和Dac51等，可以抑制m6A甲基化过程，并应用于AML的治疗。这些小分子抑制剂联合免疫检查点阻断疗法，有望提高AML患者的治疗效果。 RNA甲基化在肿瘤免疫中的作用及其在免疫治疗中的潜力正逐渐被揭示。通过靶向RNA甲基化调控蛋白，有望开发出新的免疫治疗策略，提高癌症治疗的效果。未来的研究需要进一步探索RNA甲基化在肿瘤免疫中的具体机制，并开发更多的RNA甲基化调控剂，以期在临床上取得突破。 参考文献 Li Y, Jin H, Li Q, Shi L, Mao Y, Zhao L. The role of RNA methylation in tumor immunity and its potential in immunotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 20;23(1):130. doi: 10.1186/s12943-024-02041-8. PMID: 38902779; PMCID: PMC11188252. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02041-8 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述