TfR1 x CD20

ADC热潮之后，很多制药巨头在布局前沿技术赛道时瞄准了一个共同的方向——双抗。 根据医药魔方数据库，2024年前9个月，全球药企围绕双抗药物达成了31笔交易，数量上比之前三年的每一年都要多。 这其中也不乏制药巨头的重量级押注。8月，默沙东以7亿美元的首付款将同润生物一款处于I期阶段的CD3/CD19双抗CN201收入囊中。7月，诺华与Dren Bio就髓系细胞募集双抗的开发达成合作，交易总额达30亿美元。 与此同时，一些药企也在加快双抗药物的临床开发布局。比如阿斯利康在今年接连启动了TIGIT/PD-1双抗rilvegostomig的4项注册性临床试验，包括联合化疗对比K药的III期头对头研究。 更早下注的玩家已经步入收获。比如，罗氏的眼科双抗法瑞西单抗已成为其业绩增长的核心驱动，上市第2年的销售额便轻松突破25亿美元。强生的埃万妥单抗则在研发端实现了重要突破，联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼，并借此拓展了新适应症。 本文对制药巨头的双抗产品管线进行梳理，并对管线较丰富的几家企业进行分析，揭示它们不同的布局重点与扩张策略。 制药巨头双抗产品及临床管线 罗氏：打造畅销产品，站上赛道制高点 在双抗赛道，罗氏已展现王者风采，强大的已上市产品阵容就是其实力的最好印照。根据医药魔方数据库，全球共有15款双抗获批上市，罗氏独占4款，与Genmab并列为全球拥有最多上市双抗产品的药企。不仅仅是数量上的领先，这些产品的商业化成绩亦斐然。立足于已有产品，罗氏徐徐铺开布局版图。 艾美赛珠单抗是首个非凝血因子类血友病药物，可每4周皮下给药一次。它巧妙地利用双抗的作用模式，同时结合凝血因子IXa（FIXa）和FX来模拟FVIII的凝血功能。凭借创新性与变革性治疗价值，艾美赛珠单抗逐步“征服”广大患者，销售额一路攀升，2024上半年创收21.43亿瑞士法郎（约合24.21亿美元），是全球销售额最高的双抗药物。 新一代FX/FIXa双抗RG6512也已推进至I/II期临床阶段，其与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于艾美赛珠单抗，有望以更低的剂量和更长的给药间隔实现突破。继罗氏之后，诺和诺德也看好血友病双抗的开发前景。Mim8的III期研究已传来捷报，预计年内申报上市。 在血液疾病领域，罗氏还先后推出了两款CD3/CD20双抗莫妥珠单抗和格菲妥单抗，形成差异化布局。莫妥珠单抗被设计成典型的1:1结构，疗效相对温和，更适用于惰性淋巴瘤，而格菲妥单抗具有2:1比例的CD20与CD3结合位点，对表达CD20的恶性B细胞产生更强的靶向作用，可以攻克侵袭性和难治淋巴瘤。 除淋巴瘤外，罗氏还希望借力双抗打破多发性骨髓瘤（MM）的现有格局。针对发病率第二高的血液肿瘤，与多数企业押注CD3/BCMA双抗不同，罗氏主要将希望寄托于FCRH5/CD3双抗cevostamab和GPRC5D/CD3双抗forimtamig。I/II期CAMMA 2研究显示，cevostamab针对三重难治性MM患者的总缓解率（ORR）为67%。 法瑞西单抗是当下罗氏增长势头最强劲的双抗产品。今年上半年，法瑞西单抗销售收入几近翻倍，达17.94亿瑞士法郎（+93%，约20.27亿美元），未来销售峰值或将超越巅峰时期的阿柏西普。 法瑞西单抗的成功不是偶然，这依赖于罗氏在眼科赛道的深厚底蕴，此前罗氏已打造出全球首个应用于眼科的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物雷珠单抗。法瑞西单抗同时靶向VEGF-A和血管生成素2（Ang-2）两条不同的信号通路，获批了湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿三大适应症。与单纯抗VEGF疗法相比，法瑞西单抗显著减少了眼部注射给药频率，只需每4个月给药1次。 眼科赛道，罗氏继续向着“进一步提高护理标准”的战略目标前进。两款靶向VEGF的双抗应运而生。下一代Ang2/VEGF-A双抗zifibancimig采用港式给药系统（PDS）尝试进一步延长nAMD治疗间隔；VEGF/IL-1β双抗经玻璃体内给药，用于治疗RVO继发黄斑水肿。 罗氏在实体瘤领域推进最快的双抗是靶向PD-1/LAG-3的tobemstomig，处于II期临床阶段。PD-1与LAG-3的协同作用已经得到充分验证，BMS的双免疗法Opdualag于2022年3月获批上市。围绕tobemstomig，罗氏重点开启了一项单药或联合TIGIT单抗tiragolumab一线治疗尿路上皮癌的注册性临床（NCT05645692）。 另有三款CD3双抗夯实罗氏在实体瘤领域的布局。CD3/HER2靶向的runimotamab主攻乳腺癌和胃癌；CD3/GPC3靶向的ERY974在探索治疗肝细胞癌的可行性；CD3/CLDN6靶向的SAIL66具备FIC潜质，CLDN6靶点尚未成药，其开发过程必定充满挑战，今年7月安进已终止开发同靶点双抗AMG 794。 双抗的身影也出现在罗氏的神经科学布局中。Aβ/TfR靶向的trontinemab是罗氏在阿尔茨海默病领域的一次大胆创新。 从作用机制上，trontinemab就体现出了与众不同之处，它运用罗氏大脑穿梭技术（brainshuttle），将靶向Aβ的单抗（gantenerumab）与可以和转铁蛋白受体1（TfR1）相结合的蛋白域融合，通过TfR1介导的胞吞转运有效协助抗体穿越血脑屏障。早期临床数据显示，与标准Aβ单抗相比，trontinemab能以相对较低的剂量（1.8和3.6mg/kg）快速且稳健地减少淀粉样蛋白斑块。 手握如此丰富的产品管线，罗氏已率先占据双抗赛道的竞争高地。在不断地开疆拓土中，罗氏还将继续扩大优势。 强生：血液肿瘤、实体瘤、自免全面出击 近几年，强生以每年推出1款产品的速度在双抗赛道强势崛起。2021年5月，全球首款c-Met/EGFR双抗埃万妥单抗在美获批EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，其只需5分钟给药的皮下剂型也已申报上市。 埃万妥单抗正在抢占奥希替尼的市场份额，后者2024上半年销售额达32亿美元。MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼，显示出一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变NSCLC的PFS获益。MARIPOSA-2研究则聚焦奥希替尼耐药后的未满足需求。凭借这两项研究，埃万妥单抗接连拓展了2项新适应症。 2022年8月，全球首款CD3/BCMA双抗特立妥单抗首次在欧盟获批上市；一年后，全球首款CD3/GPRC5D双抗塔奎妥单抗也问世了。这两款双抗是强生统治MM业务的重要接力产品。 在MM领域，强生早已建立了霸主地位，从FIC蛋白酶体抑制剂硼替佐米到全球首款CD38单抗达雷妥尤单抗，再到BCMA CAR-T西达基奥仑赛和双抗，产品护城河深厚，持续引领着MM治疗手段的演变。MM这块大蛋糕也有很多玩家竞争，仅双抗这一类型药物的相关管线就达到65项，辉瑞的CD3/BCMA双抗elranatamab已经获批上市。 对于后续的双抗药物储备，强生着重开辟实体瘤，前列腺癌是强生下一个进攻方向。靶向CD3/PSMA的JNJ-8114、靶向CD3/KLK2的JNJ-8343、靶向PSMA/CD28的JNJ-9401都已进入临床阶段。 不过JNJ-8114的一项I期研究（NCT05441501）在今年3月刚刚完成，但却已消失在强生2024Q1的管线图中。此前，强生还放弃了另一款治疗前列腺癌的CD3/TMEFF2双抗管线JNJ-8902。 JNJ-8343建立在强生和Zymeworks 2017年的合作基础上。交易背后，强生看中了Zymeworks的Azymetric和EFECT平台，其中Azymetric平台通过对IgG样抗体的重链和轻链进行专有的氨基酸修饰，从而实现单抗到多抗的转换。 JNJ-9401同样诞生于合作模式。2021年10月，强生与Xencor就CD3/CD20双抗plamotamab和CD28双抗达成一笔超13亿美元的交易。不过并不是所有交易都能走到最后。今年6月，强生已经退回了plamotamab的全球权益。至于CD28双抗的开发，除JNJ-9401外，还延伸出了CD28/CD20双抗JNJ-1493这一产品，剑指非霍奇金淋巴瘤（NHL）领域。 靶向CD3/CD22的JNJ-8780也主要用于NHL，强生于2020年9月启动了该药物的首次临床试验（NCT04540796）。2022年9月，JNJ-8780的临床足迹扩张至中国，然而在2023年10月强生主动终止了这一研究（CTR20222211）。 事实上，之后强生仍开展了有关JNJ-8780的临床试验，不过主要作为联合的选项出现。2023年11月，强生启动了JNJ-1493联合JNJ-8780或CD3/CD20/CD79b三抗JNJ-8543的试验（NCT06139406）。双抗+双抗甚至三抗的组合，还是一个待验证的新方向，也期待强生的突破。 血液疾病领域，强生还布局了一款潜在FIC双抗JNJ-9968，用于治疗骨髓纤维化。该药物靶向CD3/CALR，而CALR（钙网蛋白）是一个极其新颖的未成药靶标，全球在研药物也仅有4款。有研究[1]证实，暴露在表面的CALR可以作为NK细胞的内源性激活剂，向骨髓细胞传递强大的促吞噬信号，协调先天免疫监视的各个方面。 在自免领域，强生也扎下了较深的根基，乌司奴单抗、英夫利昔单抗、古赛奇尤单抗、戈利木单抗等生物制剂每年为其带来了可观的业绩增量。从药物类型来看，这些产品都属于单抗，自免领域双抗药物的迭代也在推进中。 靶向IL-4Rα/IL-31的NM26治疗特应性皮炎（AD）的I期研究于2023年5月启动。一年后，强生又以8.5亿美元现金收购了聚焦于免疫学的Proteologix，目的就是丰富自免双抗管线。收购而来的IL-13/TSLP双抗PX128和IL-13/IL-22双抗PX130均处于临床前阶段，两者主要适应症都覆盖了AD。 针对AD，强生全球免疫疗法负责人David Lee认为双抗有“实现最佳疾病疗效的机会”[2]。AD是一种异质性疾病，不同的患者亚群有不同的致病通路，“目前的AD疗法要么仅能抑制单一致病通路且疗效有限，要么具有广泛的免疫抑制作用，但又会导致严重的安全性问题”，而双抗可以同时针对两种不同的致病通路，可能提供高标准疗效和缓解。 强生在双抗赛道的布局，策略性覆盖了实体瘤、血液学和自免领域这几个优势业务板块。目标明确，火力集中，如此步步为营之下，强生的收获是必然的。 阿斯利康：倾力打造肿瘤免疫双抗“双子星” 阿斯利康在双抗赛道上的布局渐近收获期。靶向PD-1/CTLA-4的volrustomig和靶向TIGIT/PD-1的rilvegostomig这两款肿瘤免疫（IO）双抗均已进入III期临床阶段，共同瞄准NSCLC大适应症，也是阿斯利康着重打造的“双子星”。 在肺癌领域，阿斯利康凭借一个个重磅产品持续引领着临床治疗变革，从一代EGFR-TKI吉非替尼到三代的奥希替尼，PD-L1单抗度伐利尤单抗和HER2 ADC德曲妥珠单抗肺癌适应症的快速拓展，又不断稳固阿斯利康肺癌领导者的地位。阿斯利康与第一三共合力打造的TROP2 ADC药物Dato-DXd也已申报上市，尝试覆盖非鳞状NSCLC人群。 有了小分子、单抗、ADC不同类型的产品之后，阿斯利康并没有停止对新技术的追逐，而且它希望立足现有产品基础打出一套更强的组合拳。双抗就是阿斯利康实现上述目标的重要资产。 透视现有的临床布局，可以发现阿斯利康为IO双抗开辟的版图主要围绕联合治疗展开。一方面是IO双抗与化疗的联合，可能实现比PD-1单抗更强的疗效。2023年10月，阿斯利康启动了volrustomig联合化疗一线治疗PD-L1表达＜50%的NSCLC的III期研究（NCT05984277），头对头K药。今年10月，阿斯利康又登记了rilvegostomig联合化疗一线治疗PD-L1阳性的非鳞状NSCLC的III期头对头研究（NCT06627647），同样对标K药。 在挑战K药的道路上，已经有先行者取得胜利。在一线治疗PD-L1阳性NSCLC的III期HARMONi-2研究中，康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗相较于K药实现了更显著的PFS获益。 另一方面，阿斯利康倾力挖掘更具竞争力的“IO+ADC”组合。比如，rilvegostomig与Dato-DXd的联用。围绕该组合，阿斯利康已先后启动TROPION-Lung10和TROPION-Lung12两项III期研究，分别针对一线治疗PD-L1高表达的非鳞状NSCLC和辅助治疗IB-IIIB期NSCLC场景。 此外，靶向PD-1/TIM-3的sabestomig和靶向EGFR/c-Met的FPI-2053也可能有治疗NSCLC的潜力。Sabestomig已读出单药二线治疗IIIB-IV期NSCLC的I/IIa期研究数据（NCT04931654），19例患者中有2例实现未确认的部分缓解（PR）。 值得一提的是，上述双抗不仅在阿斯利康的肺癌布局中扮演重要角色，也是其进击消化道肿瘤领域的潜在利器。II期GEMINI-Gastric研究显示，接受rilvegostomig联合化疗治疗的40例HER2阴性胃或胃食管交界腺癌患者的确认ORR为52.5%。 靶向CD3/CLDN18.2的AZD5863（HBM7022）主攻胃癌、食管癌和胰腺癌等，由阿斯利康于2022年4月从和铂医药引进来的，交易时其还处于临床前开发阶段。“通过临床前资料，我们发现HBM7022在包括胃癌和胰腺癌在内的实体瘤中表现出强大的潜在功效。”阿斯利康肿瘤研发负责人Susan Galbraith当时表示。敢于在早期就出手押注，也充分说明阿斯利康对于这款中国创新资产的看好。 在实体瘤领域之外，阿斯利康也有两款双抗已推进至III期临床阶段，即gefurulimab和AZD0486。开发gefurulimab的主要目的是为涉及末端补体途径激活的慢性疾病患者提供皮下治疗选择。这是一种迷你双抗（25kD），由一个N端白蛋白结合型VHH和一个C端C5结合型VHH通过柔性linker连接而成。如此设计的巧妙之处在于，较小的分子量可以带来更好的渗透性，与白蛋白的结合能够延长其半衰期。 CD3/CD19靶向的AZD0486由阿斯利康以超12亿美元收购TeneoTwo获得。通过单药或联合BTK抑制剂、CD20靶向疗法治疗，AZD0486有望解锁滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液肿瘤适应症。今年8月，阿斯利康已经启动AZD0486联合CD20单抗利妥昔单抗一线治疗FL的III期试验（NCT06549595），计划招募1005例患者。 随着4款不同作用机制的双抗管线相继进入III期临床阶段，阿斯利康已经成为双抗赛道上实力不容小觑的明星玩家。结合联合治疗的策略打法，这些双抗可能将与更多已上市产品形成紧密捆绑的关系，为未来的市场竞争做好铺垫。 参考资料： [1]Jitka Fucikova, Radek Spisek, et al. Calreticulin and cancer[J]. Cell Research volume 31, pages5–16 (2021) [2]https://www.jnj.com/media-center/press-releases/johnson-johnson-to-acquire-proteologix-inc-to-lead-in-atopic-dermatitis-treatment 推荐阅读 安进双抗业务布局的启示 制药巨头的核药版图 制药巨头ADC布局：辉瑞有钱任性，罗氏抢占先机，AZ异军突起，默沙东雄心勃勃...... Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

*仅供医学专业人士阅读参考癌细胞膜上的促癌蛋白，这回真要遭殃了！近日，由Dana-Farber癌症研究所/哈佛医学院周昕领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项重要研究成果[1]。她们利用癌细胞快速增殖过程中，转铁蛋白受体1（TfR1）大量摄入铁这一特点，开发了专门降解细胞膜蛋白的工具——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs）[1]。这个TransTACs设计的非常巧妙，它是一种异源双特异性抗体，一头结合转铁蛋白受体1，另一头结合靶蛋白；在转铁蛋白受体1的带动下，靶蛋白就会被快速内化，进入溶酶体，被降解；而转铁蛋白受体1最终还会回到细胞膜，继续搬运工作。更厉害是的，无论是单跨膜蛋白，还是多重跨膜蛋白；也不论是天然蛋白，还是合成蛋白（CAR等），TransTACs都能达到超80%的降解效率。在携带耐药EGFR突变的肺癌细胞系中，TransTACs有效抑制癌细胞的生长。不难看出，癌细胞膜上的促癌蛋白，终于迎来敌手了。▲ 论文首页截图近年来，以靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）为代表的蛋白降解技术，发展的如火如荼。然而，目前的蛋白降解技术对细胞膜蛋白降解效果有限，降解效率不足70%，难以达到干预的目标效果。显然，细胞膜蛋白降解技术，需要新突破。周昕团队将突破口放在转铁蛋白受体1（TfR1）上。她们了解到，TfR1控制细胞对铁的吸收，它在大多数人体细胞中的表达水平较低。不过，由于癌细胞和活化T细胞等快速分裂的细胞对铁的需求增加，TfR1的表达水平也会增加。此外，TfR1的内化非常快，每秒可内化500个分子。因此，周昕团队认为，如果将膜上的靶蛋白与TfR1绑定在一起，就有可能实现高效的膜蛋白降解。▲ TransTACs示意图（紫色为靶蛋白）在研究一开始，研究人员首先测量了TfR1在11个非癌细胞系和10个癌细胞系（包括肺癌、乳腺癌、宫颈癌、淋巴瘤和白血病等）细胞表面的水平。总体来看，癌细胞系的TfR1表达水平显著高于正常细胞（P=0.001）。其中，Jurkat和K562白血病细胞的表达水平最高，与正常细胞相比，TfR1的表达水平高出20多倍。A549（EGFR野生型、KRAS突变型）和PC9（EGFR突变型、KRAS野生型）肺癌细胞系的TfR1表达水平比正常细胞高3-11倍。▲ 癌细胞和正常细胞的TfR1表达水平此外，研究人员还注意到，在大多数免疫细胞中TfR1编码基因TFRC的表达水平较低；然而，活化的CD4阳性和CD8阳性T细胞的TFRC表达水平比非活化T细胞高出约6倍。TfR1的这种差异表达，让研究人员想到它有望成为调节癌细胞和T细胞表面受体的靶点。▲ 不同组织健康细胞和癌细胞的TFRC表达水平周昕团队首先尝试的是控制CAR-T细胞表面的CAR（CD19）水平。这个TransTACs将抗TfR1抗体scFv（H7）作为TfR1的结合体，CD19胞外结构域变体（CD19NT.1）作为CAR的结合体。此外，研究人员还引入了稳定的酶解连接子，帮助TfR1在内体中与靶蛋白分开。如此一来，靶蛋白进入溶酶体被降解，TfR1又循环进入细胞膜。经过多次迭代，最终TransTAC1.0诞生，可以降解80%以上的CAR。从实验效果来看，TransTAC1.0可以调节CAR-T细胞的抗肿瘤活性。这意味着，TransTAC1.0有望成为调控CAR-T毒性的工具。▲ 进化过程随后，在TransTAC1.0的基础上，研究人员又构建了靶向PD-L1、EGFR和CD20的TransTACs。从效果来看，靶向PD-L1的TransTAC1.0可以将MDA-MB-231乳腺癌细胞表面85%的PD-L1降解，靶向EGFR的TransTACv1.0可以将A549肺癌细胞表面80-90%的EGFR降解，靶向CD20的TransTAC1.0可以将Raji淋巴瘤细胞膜上98%的CD20降解。这说明，无论是单跨膜，还是多重跨膜；也无论是天然蛋白，还是重组蛋白，TransTACs都可以有效降解。更重要的是，在研究中没有观察到细胞的TfR1水平显著变化。不难看出，TransTACs适用范围广泛，且降解效率高。▲ 各种膜蛋白统统拿下既然TransTACs可以高效降解癌细胞表面的EGFR，那它能不能克服癌细胞对EGFR抑制剂的耐药问题呢？为了回答这个问题，周昕团队使用了三种不同EGFR突变类型的肺癌细胞系（PC9）：Del19、Del19/T790M和Del19/T790M/C797S。前两种突变类型对不同的EGFR抑制剂耐药，第三种对测试的所有EGFR抑制剂（阿法替尼、吉非替尼和奥希替尼）都耐药。好消息是，TransTACs可以克服耐药性，可以抑制所有突变类型的肺癌细胞，而且IC50值很低。▲ TransTACs可以克服肺癌细胞对EGFR抑制剂的耐药性在研究的最后，研究人员还证实，肿瘤细胞高表达TfR1，足以保证TransTACs对肿瘤的靶向特异性。此外，给小鼠长期注射TransTACs，没有观察到体重的变化，也没有发现血液毒性。研究人员还通过给Del19/T790M/C797S异种移植小鼠每2-3周注射一次10mg/kg靶向EGFR的TransTACs，评估了TransTACs的抗肿瘤疗效。从结果来看，在9只小鼠中有4只在第42天时几乎检测不到肿瘤。这说明TransTACs有很强的抗肿瘤效果。▲ TransTACs有很强的抗肿瘤效果总的来说，周昕团队基于肿瘤快速生长的特征，巧妙地设计了一个可以高效降解细胞膜蛋白的工具。他们还证实，这个工具可以用于CAR-T细胞治疗的毒性管理，也可以用于癌细胞对膜蛋白抑制剂的耐药问题。TransTACs有望成为一种新型抗癌疗法。奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题，大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~参考文献：[1].Zhang D, Duque-Jimenez J, Facchinetti F, et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature. Published online September 25, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07947-3本文作者丨BioTalker

撰文丨王聪 膜蛋白（Membrane protein）是众多细胞功能的核心，开发出通用的调控膜蛋白的方法，对于基础研究和疾病治疗应用都具有重大意义。调控膜蛋白的传统方法通常依赖于基因操作，但并非所有细胞或组织都可以进行此类操作。另一种方法是使用抑制剂通过药理学途径阻断其受体活性，但只有一小部分膜蛋白已知具有足够效力和特异性的拮抗剂。此外，某些具有组成性活性的膜蛋白家族无法通过拮抗剂方法进行调节。 近年来，利用异双功能分子进行靶向降解已成为调控膜蛋白水平和活性的新机制。这些分子通常含有一种与目标蛋白（POI）结合的配体，以及另一种膜E3连接酶或内化效应物激动剂，以诱导溶酶体介导的蛋白质降解，例如PROTAC、LYTAC等。虽然这些方法很有前景，但通常会受到一些限制，例如效应分子的组织特异性表达，以及在需要激动剂驱动内化作用时可能出现非预期激活内源性通路等问题。此外，效果有限仍然是一个瓶颈，许多此类方法只能实现不到70%的蛋白质降解，这可能不足以产生所需的治疗效应。 2024年9月25日，Dana-Farber癌症研究中心/哈佛大学医学院周昕团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation 的研究论文。 癌细胞需要大量的铁来快速增殖，这导致其细胞表面转铁蛋白受体1（TfR1）的表达水平显著上调，该受体通过与转铁蛋白结合来介导细胞对铁的吸收。研究团队利用这一现象以及TfR1快速内化的特点，开发了一种新型蛋白降解剂——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC），其通过工程设计，让目标蛋白和TfR1从细胞表面快速共内化，进而使目标蛋白进入溶酶体降解途径，实现对各种膜蛋白的高效降解。 该研究开发的TransTAC代表了一个有前景的双功能抗体新家族，可用于精确调控膜蛋白和肿瘤靶向治疗。 周昕博士，现为Dana-Farber癌症研究中心/哈佛大学医学院助理教授，她的实验室整合了化学生物学、合成生物学和蛋白质工程，以探索和改变细胞如何感知癌症和免疫细胞模型中的信号。设计了生物降解剂、状态特异性蛋白结合剂和变构酶，以研究细胞对细胞外信号的反应，以及这些过程在疾病中如何发生改变。其研究涵盖了四个密切相关的领域：工程结合、设计条件激活、重塑细胞对蛋白质的反应、构建变构蛋白开关。重点关注的通路和疾病模型包括：受体酪氨酸激酶信号通路与非小细胞肺癌耐药机制；T细胞和CAR-T细胞中的免疫检查点受体和受体近端信号机制；自身免疫和癌症中的G蛋白偶联受体。 为了开发一种适用于广泛组织类型的高效膜蛋白降解新方法，研究团队选择了转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1，TfR1）作为一种有潜力的细胞效应物。 TfR1参与细胞内铁的摄取，其在大多数人类细胞中表达量较低。而快速分裂的细胞（例如癌细胞或活化的T细胞）由于对铁的需求增加，TfR1表达水平会显著上调。此前的研究已经将TfR1用于肿瘤成像、药物递送或直接作为癌症治疗靶点，并取得了令人鼓舞的成果。 除了在增殖细胞中过表达外，TfR1的另一个显著特征是它会持续进行由网格蛋白介导的内吞作用，这意味着它不需要激动剂来诱导内化。此外，TfR1的内化速度非常快，可高达每秒500个分子，这表明通过TFR1的靶向内化可能是一种非常高效的方法。 在这项最新研究中，研究团队利用了TfR1的这些特性，并运用蛋白质工程策略开发了一种新型蛋白降解剂——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC）。TransTAC是一种通过工程改造获得的异双特异性抗体，它能通过细胞表面的TfR1高效地将目标蛋白内化，从而使它们进入内吞溶酶体途径，进而实现靶向膜蛋白降解。 研究团队进一步证明，TransTAC能够高效降解各种类型的膜蛋白——单次跨膜蛋白、多次跨膜蛋白、天然膜蛋白或合成膜蛋白，包括表皮生长因子受体（EGFR）、PD-L1、CD20和嵌合抗原受体（CAR）。在不同的细胞系统中实现了超过80%的目标膜蛋白降解效率。TransTAC的一个引人关注的特征是靶向内化的快速动力学，在嵌合抗原受体（CAR）的情况下，内化过程在几分钟的时间范围内完成。 研究团队进一步验证，TransTAC能够实现对人类原代CAR-T进行可逆控制，并在小鼠异种移植模型中实现了对携表皮生长因子受体（EGFR）基因突变驱动的耐药性肺癌的靶向降解治疗，从而帮助解决此类癌症缺乏治疗方案的紧迫挑战。 总的来说，该研究开发的转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC）是一种具有巨大潜力的新型双功能抗体，为膜蛋白的精确调控和癌症靶向治疗提供了一条新途径。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-024-07947-3 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇