CD20 x TfR1

1整体表现虎落平阳的肿瘤一哥罗氏，医药板块的业绩在去年上半年一波起色后，又陷于环比停滞，因而市值也就只能在$250b左右徘徊不前。全年指引基本维持不变，收入增长预计在mid single digit、EPS增长也就high single digit，这就很欧洲。2已上市产品过去两年独撑业绩危局的眼科双抗Vabysmo渐有触顶之态，好在Phesgo勉强顶上来，但整个产品梯队中已然看不到大额增量的来源，不过好在LOE的一堆抗体药物已经出清得差不多了，因此整体看起来还能保持同比微涨的趋势。肿瘤板块在彻底挥别老一代传奇重磅品种之后，新生代虽有表现，但仍难达到续写辉煌的水平。HER2复方抗体Phesgo的市场转化率已经爬升到47%，距离公司宣称的50%目标已所剩无几，单季接近CHF600m，应该有在中国通过谈判纳入医保目录的贡献，LTM累计CHF1.9b；ADC药物Polivy在1L DLBCL的份额也爬升至31%，单季CHF358m、LTM累计CHF1.2b；而两款CD20/CD3双抗在末线依然无甚起色，单季合计迟迟无法突破CHF100m，即使距离公司宣称的末线峰值销售额CHF700m也遥遥无期。自免板块最核心的仍是Ocrelizumab，皮下制剂看起来正在兑现预期，持续推动销售额爬坡，单季CHF1.8b、LTM累计CHF6.9b，而且4月已拿到J-code，此外皮下制剂有50%新患此前并没有用过Ocrelizumab，这都验证着皮下制剂确有可能大幅延长Ocrelizumab的生命周期。公司维持着峰值销售额CHF8.5b的预期，其中皮下制剂占CHF2b。前两年事实上ROG业绩的扛把子，终于也开始放缓：眼科双抗Faricimab环比下滑，单季CHF1.2b、LTM累计CHF4.0b，主要是美国市场新患的市场份额已经高达60%、以及基金会赠药的减少，只能靠欧洲和刚进医保的中国市场，公司预计年内还能维持20%左右同比增长；而血友病双抗Emicizumab因美国渠道商采购节奏的影响出现环比回落，欧洲也基本失去增速，只有国际市场还有70%同比增速；SMA药物Risdiplam连续多个季度走平，基因治疗Elevidys获批后短暂单季破CHF100m后又迅速滑落。3在研管线就凭现在这个核心管线进展图，已经有点难以想象ROG曾经是肿瘤霸主，而今的研发重点则迁移到心血管代谢、神经、自免等方向，甚至季报里公然出现了“Roche's commitment to become a leader in CVRM”这种违背祖宗遗训之词。既然都CVRM leader了，任何减肥靶点都不能错过，于是这个季度就以$1.65b upfront + $3.6b milestone拿下了Zealand的Amylin类似物Petrelintide，这是继Carmot之后在减肥领域FoMo心态的又一次淋漓尽致的体现。接下来是神经板块的两个重要管线数据读出：TfR1介导的透脑抗体Trontinemab，公布了1/2期临床中期分析数据，给药28周后1.8和3.6mpk剂量组的Aβ PET转阴比例为65%和81%，并且ARIA发生率较低；α-synuclein单抗Prasinezumab公布了2b期临床PADOVA试验的左旋多巴胺治疗人群的结果，虽然整个试验主要终点未达到显著性，但这个subgroup勉强显著，HR=0.79（0.63, 0.99）、p=0.0431，维持着这个靶点继续走下去的希望。然后是自免板块，在TCE和CAR-T风起云涌的背景下，朴实无华的CD20单抗Obinutuzumab在NEJM上发表了三期临床REGENCY试验结果，给药76周后，Obinutuzumab联合SOC（霉酚酸酯+糖皮质激素）与单纯SOC对比，肾脏缓解率CRR为46.4% vs 33.1%，p=0.0232，sBLA已提交，PDUFA在今年10月；不过另一边Ocrelizumab高剂量组却在治疗RMS的三期临床MUSETTE试验中未能达到主要临床终点。此外还有一个重要管线，二代血友病双抗NXT007进入三期临床（一代Hemlibra年销售额高达CHF4.6b），在NVO的Mim8三期临床已经读出的背景下，ROG也势必要维护在这一细分适应症的地位。那么肿瘤板块呢？主要就看TIGIT单抗Tiragolumab从失败走向失败，联用PD1治疗nsq-NSCLC的SKYSCRAPER-06因未能显著改善OS而被正式终止，联用PD1治疗食管癌的SKYSCRAPER-07也被终止，连同过去几个季度的各种坏消息，TIGIT目前也只剩HCC等少数几个瘤种明面上还在开发……除此以外，值得关注的进展还包括：Susvimo获得FDA批准治疗DME，Glofitamab联用GemOx获得欧洲批准治疗2L+ DLBCL，Mosunetuzumab联用Polivy治疗2L+ DLBCL的三期临床SUNMO试验积极结果公布等。Roche总给人一种值得进商学院教科书的感觉，其兴也肿瘤、其落也肿瘤，最强大的能力铸就了曾经的辉煌、也可能恰恰成为眼下的桎梏。如今的Roche，从巅峰落下后短短几年时间，无论是业绩支柱、还是重点研发方向，几乎已经看不到多少当年在肿瘤领域叱咤风云的影子，不知道在心血管代谢、神经、免疫等领域的救赎，是否还能复现Genentech时代的威仪？罗氏ROG往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：罗氏ROG【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：罗氏ROG

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年4月3日【深度学习】ACS Chem. Neurosci. | 利用深度学习和虚拟筛选发现和表征新的受体相互作用蛋白激酶1抑制剂2025年4月3日【分子模拟】J. Phys. Chem. Lett. | 推进分子模拟：合并物理模型，实验和人工智能来解决多尺度复杂性2025年4月3日【靶点】J. Med. Chem. | 抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略：靶点鉴定、先导物发现、抗肿瘤效力和机制研究2025年4月2日【生成模型】J. Chem. Inf. Model. | 基于亲和预测模型和强化学习的活性分子设计深度生成模型2025年4月2日【分子动力学模拟】J. Chem. Theory Comput. | 分子动力学模拟中蛋白质-脂质相互作用停留时间的贝叶斯非参数分析2025年4月1日【药物发现】ACS Omega | 靶向VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2的新型多血管生成药物的发现：基于受体的药效团建模、虚拟筛选和分子建模研究具体信息，请滑动下方文字1.【深度学习】受体相互作用蛋白激酶1 （Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1）是细胞坏死坏死的关键介质，是多种人类神经退行性疾病和炎症性疾病的有希望的治疗靶点。然而，由于抑制活性欠佳或缺乏选择性，目前报道的RIPK1抑制剂不足以用于临床研究。因此，有必要发现新的RIPK1激酶抑制剂。在这项研究中，我们将深度学习模型，特别是指纹图注意网络（FP-GAT）与基于分子对接的虚拟筛选相结合，从包含1300万种化合物的文库中识别出潜在的RIPK1抑制剂。在获得的43个化合物中，两个化合物（指定为24和41）在10 μM浓度下对RIPK1的酶抑制活性超过50%。化合物24和41的半最大抑制浓度（IC50）分别为2.01和2.95 μM。此外，这些化合物对tsz诱导的HT-29细胞坏死坏死模型具有保护作用，化合物24和化合物41的半最大有效浓度（EC50）分别为6.77 μM和68.70 μM。最后，通过分子动力学模拟和结合自由能计算来阐明化合物24和41与RIPK1结合的分子机制。结果表明Met92、Met95、Ala155和Asp156是新型RIPK1抑制剂的关键残基。综上所述，本工作发现了两个靶向RIPK1的hit化合物，它们可以进一步进行结构修饰，成为有前途的先导化合物。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.5c00180DOI：https://doi.org/10.1021/acschemneuro.5c001802.【分子模拟】蛋白质和蛋白质复合物形成适应性网络，通过动态机制和相互作用调节基本生化途径并定义细胞表型。结构生物学和分子模拟的进展揭示了蛋白质系统如何响应其环境的变化，如配体结合、应激条件或突变和翻译后修饰等扰动，从而影响信号转导和细胞表型。在这里，我们讨论了计算方法，从分子动力学（MD）模拟到人工智能驱动的方法，如何有助于研究从孤立分子到大型组装的蛋白质动力学。这些技术阐明了构象景观、配体结合机制和蛋白质-蛋白质相互作用，并开始支持构建高度复杂系统的多尺度现实表示，范围一直到整个细胞模型。随着低温电子显微镜、低温电子断层扫描和AlphaFold加速蛋白质网络的结构表征，我们建议将人工智能和机器学习与多尺度MD方法相结合，将增强对日益复杂的系统的基本理解，为细胞区室甚至整个细胞的行为预测建模带来令人兴奋的可能性。这些进步确实改变了生物物理学和化学生物学，为在原子分辨率上研究生物分子机制提供了新的机会。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.5c00652DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.5c006523.【靶点】在此，我们发现HDAC11参与AML的发病机制，是AML的潜在治疗靶点。考虑到HDAC11抑制剂的稀缺性，我们开发了结构新颖的HDAC11抑制剂，发现A9是最有效的一种，它在AML细胞中表型表达了HDAC11敲低诱导凋亡、细胞周期阻滞和促进分化的作用。此外，A9不仅通过上调TF和TFRC促进铁的摄取，还通过上调HMOX1促进铁的释放，两者共同导致AML细胞铁稳态被破坏，导致铁凋亡。机制研究表明，a9诱导的HMOX1上调是由于p62-Keap1-Nrf2通路的激活。值得注意的是，A9与化疗药物联合使用可协同降低体外AML细胞活力。A9单独或联合阿糖胞苷的体内抗aml疗效也得到了验证。总之，我们的研究揭示了药物抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02550DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c025504.【生成模型】激酶是许多细胞过程中的关键调节因子，其失调与包括癌症在内的多种疾病有关。因此，蛋白激酶已成为目前主要的药物靶点，大约四分之一到三分之一的全球药物开发工作集中在激酶上。此外，基于深度学习的分子生成方法在探索大化学空间和提高药物发现效率方面也显示出明显的优势。然而，目前许多分子生成模型在考虑特定靶点和生成具有所需性质（如靶点相关活性）的分子方面面临挑战。在这里，我们开发了一个专门的和增强的基于深度学习的分子生成框架，名为KinGen，这是专门为小分子激酶抑制剂的高效生成而设计的。通过整合强化学习、迁移学习和专门的奖励模块，KinGen利用结合亲和预测模型作为奖励功能的一部分，这使得它能够准确地指导具有高目标活性的生物相关分子的生成过程。这种方法不仅保证了生成的分子具有理想的结合性能，而且提高了分子优化的效率。结果表明，KinGen可以生成结构有效、独特和多样的分子。生成的分子与目标的结合亲和力与已知抑制剂相当，达到- 9.5 kcal/mol的平均对接分数，这突出了该模型设计具有增强活性的化合物的能力。这些结果表明，KinGen有潜力作为加速激酶靶向药物发现工作的有效工具。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00074DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c000745.【分子动力学模拟】分子动力学（MD）模拟是研究蛋白质在其环境中的相互作用的通用工具，特别是膜蛋白与周围脂质的相互作用。然而，由于相当大的噪声和长时间结合事件的低频率，即使在数百微秒的模拟数据中，脂质-蛋白质结合动力学的定量分析仍然具有挑战性。在这里，我们应用贝叶斯非参数来计算MD轨迹的剩余分辨停留时间分布。这种分析表征了不同时间尺度上的结合过程（通过其动力学脱轨率量化），并为每个轨迹框架分配了属于特定过程的概率。通过这种方式，我们以无监督的方式对轨迹框架进行分类，并根据过程的时间尺度获得不同的结合姿势或分子密度。我们通过用MARTINI模型进行粗粒度MD模拟来表征胆固醇与六种不同的g蛋白偶联受体（A2AAR、β2AR、CB1R、CB2R、CCK1R和CCK2R）的相互作用，从而证明了我们的方法。非参数贝叶斯分析使我们能够将粗糙的结合时间序列数据与潜在的分子图像联系起来，从而不仅从MD模拟中推断出精确的结合动力学和误差分布，而且还描述了导致大范围动力学速率的分子事件。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01522DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c015226.【药物发现】血管生成现象对于癌细胞中新血管的形成至关重要。癌细胞的发展阻碍了其他健康细胞。本研究的主要目的是探索和破译针对VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药物靶点的多模态天然化合物，以阻止血管生成和进展。建立了基于受体的VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药效团模型，并通过富集参数进行验证。此外，经过验证的假设允许筛选类似药物的天然产品数据库，如SuperNatural 3.0， COCONUT和LOTUS。使用绝对终点法评估常见的具有药效特征的天然化合物的结合亲和力。最后，研究了密度泛函理论来理解蛋白质复合物的化学反应性和稳定性。在所有筛选的天然化合物中，发现17种天然化合物与验证的药效团模型准确匹配，具有较高的适应度得分和对齐分数。以sorafenib （VEGFR2）、NVP-BHG712 （EphB4）、pemiganitib （FGFR-1）和DP1919 （ti0 -2）为对照药物，基于它们的终点结合能、结合相互作用、分子动力学、最佳药代动力学和毒性谱，得出了三个有前景的天然化合物CNP0003920、CNP0243075和CNP0211397。密度泛函理论（DFT）结果表明，鉴定的化合物与蛋白质复合物结合是稳定的。我们的发现可以为开发多模态类似物VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2蛋白提供一个有希望的起点。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c08366DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08366上下滚动查看更多药企动态2025年4月3日【安进】全球首款IgG4-RD新药：安进CD19抗体获批新适应症2025年4月3日【诺华】诺华IgA肾病新药「阿曲生坦」获批上市2025年4月2日【阿斯利康】阿斯利康CD20×TCR×CD8三抗新药国内再获批临床2025年4月2日【罗氏】高剂量奥瑞利珠单抗III期研究未达主要终点2025年4月1日【辉瑞】辉瑞RSV疫苗在欧盟适应症扩大至18岁及以上人群各动态具体信息，请滑动下方文字1.【安进】2025年4月3日，安进宣布CD19抗体Inebilizumab新适应症获得FDA批准上市，成为全球首款也是唯一一款IgG4相关疾病（IgG4RD）新药。链接网址请戳我2.【诺华】4月3日，诺华宣布其高选择性内皮素A受体（ETA）拮抗剂阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）的上市申请已获FDA加速批准，用于降低有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。这意味着，阿曲生坦成为了首个获批用于减少原发性IgA肾病蛋白尿的选择性ETA拮抗剂。链接网址请戳我3.【阿斯利康】4月2日，CDE官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5492在中国获批两项新的临床试验默示许可，拟用于治疗系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病。AZD5492是阿斯利康开发的一款CD20×TCR×CD8三特异性抗体，拟用于治疗B细胞相关疾病。AZD5492是一种不对称的三特异性单克隆IgG1抗体，它含有两个抗CD20的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结构域，以及一个与CD8共受体结合的VHH结构域。链接网址请戳我4.【罗氏】4月2日，罗氏宣布高剂量奥瑞利珠单抗治疗复发性多发性硬化症（RMS）的III期MUSETTE研究未达到主要终点。奥瑞利珠单抗是罗氏与渤健合作开发的一款靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体。这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。链接网址请戳我5.【辉瑞】4月1日，辉瑞宣布欧洲委员会（EC）已批准其二价呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo的新适应症申请，扩展至预防18至59岁人群由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月17-18日 商图举办IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会2025年4月25-30日 美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年6月12-13日 智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会主办方：商图会议时间：2025年4月17-18日会议地点：北京会议主旨：深度解析免疫细胞治疗、干细胞与外泌体治疗、基因编辑及基因治疗、mRNA疫苗及药物、人用与兽用疫苗、免疫治疗抗体及联合治疗等领域的技术挑战与热点，促进国内产学研医的深入交流与合作。链接网址请戳我2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

摘要：系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫疾病，是最常见的风湿性自身免疫疾病之一。它影响自身结缔组织，由自我耐受机制的崩溃引起。在过去二十年中，干细胞疗法已被越来越多地考虑用于各种疾病的治疗方法，包括帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脊髓损伤、多发性硬化症、炎症性肠病、肝病、糖尿病、心脏病、骨病、肾脏疾病、呼吸系统疾病以及血液学异常，如贫血。这归功于干细胞的独特属性，它们能够分裂并分化为受损组织中的专门细胞。此外，它们具有免疫调节特性，影响由免疫异常引起的疾病，如风湿性自身免疫疾病。在本文中，我们回顾了两种主要类型的干细胞，包括间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC）在SLE动物模型或人类患者中的干细胞疗法的疗效。总体而言，MSC和HSC疗法改善了肾脏、肺部、肝脏和骨骼的疾病活动性和严重程度（临床表现的改善）。此外，还发生了免疫参数的变化（免疫参数的改善）。自身抗体水平，包括抗核抗体（ANA）和抗双链脱氧核糖核酸抗体（dsDNA Abs）降低。还检测到Th1/Th2比率（有利于Th2）和Th17/Treg（有利于Treg）的转换。尽管MSC和HSC移植有许多优点，包括疗效、安全性和SLE患者生存率的提高，但在移植后观察到一些并发症，包括疾病复发、感染发生和继发性自身免疫疾病（SAD），这些应在后续研究中解决。 1.引言 在过去二十年中，由于这些细胞的独特属性，干细胞疗法的使用有所增加。干细胞分裂后产生一个新的干细胞并分化为专门细胞。此外，已显示干细胞疗法是一种安全可行的治疗方法。有几种类型的干细胞，如间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC）。在此，我们将回顾系统性红斑狼疮（SLE）中的MSC移植（MSCT）和造血干细胞移植（HSCT）。 干细胞微信群 扫描二维码，符合加群要求者， 即可加入干细胞治疗的微信群！ 2.MSC MSCs由Friedenstein等人首次引入。在此，这些细胞表现为Cd44、CD49b、CD87、CD95、Ly-6C癌症相关成纤维细胞，源自骨髓（BM）。MSC和类似间充质基质细胞的另一种干细胞可在其他组织中找到，包括脐带MSC（UC-MSC）、子宫内膜息肉、月经血和脂肪组织。这些细胞表达分化簇（CD）73、CD90和CD105，而它们对CD34、CD45、CD14、CD11b、CD79α、CD19和人类白细胞抗原（HLA）-DR为阴性。赋予MSC治疗自身免疫疾病优势的特征包括： • MSC的分离和扩增不复杂。 • MSC能够迁移到受损组织进行修复。 • MSC的免疫原性低，因为它们不表达主要组织相容性复合体（MHC）-II，共刺激分子，包括B7-1、B7-2和CD40。因此，它们不被T细胞识别，异体移植后不被排斥。 • MSC抑制CD3+T细胞增殖和细胞因子分泌。 • MSC抑制T细胞增殖和细胞因子分泌。 • MSC防止CD19+ B细胞增殖和自身抗体产生。 • MSC抑制CD45+、MHC-II+、CD1+/CD3-、CD19-、CD14-、CD56-CD66b-树突状细胞（DCs）成熟并防止CD56+ NK细胞的细胞毒性。值得注意的是，MSC的增殖能力和分化能力不同，取决于MSC起源的组织类型。例如，UC-MSC在增殖能力和分化为各种细胞的能力上比BM-MSCs更高。 3.HSC HSC是一种多能干细胞，可分化为多种血细胞系。HSC通常以缺乏血细胞系特异性标记为特征。人类HSC被检测为CD34+、CD59+、CD90/Thy1+、CD38low/-、c-Kit-/low和Lin-。小鼠HSC被认为是CD34low/-、SCA-1+、Thy1+/low、CD38+、c-Kit+和Lin-。HSCT最早于1950年代中期在白血病/淋巴瘤的小鼠模型中引入。向小鼠注射健康的BM组分和X射线调节方案提高了小鼠的生存率。Thomas等人在患有白血病的儿童和成人中进行了第一次HSCT，取得了有希望的结果。HSCT，即骨髓移植（BMT），现在被用作治疗恶性疾病如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤，以及非恶性疾病如免疫缺陷病、血红蛋白病和自身免疫风湿病的治疗方法。MSCT或HSCT可能是对传统治疗（难治性自身免疫疾病）有抵抗力的自身免疫风湿病患者的有效治疗选择。在自身免疫疾病中，HSCT有助于在通过调节方案去除自身反应性CD27+记忆细胞后重新建立免疫系统的耐受性。实际上，适应性免疫系统被重新调整，使其不识别自身抗原并对自身抗原具有耐受性。 4.SLE中的干细胞疗法（SCT） SLE是一种慢性炎症性自身免疫疾病，其中T和B淋巴细胞对核抗原的耐受性崩溃导致细胞因子和针对核成分的自身抗体的产生。这些结果伴随着补体系统在沉积在组织和毛细血管中的免疫复合物上的激活，随后发生炎症、组织功能障碍和损伤。该疾病的不同表现取决于受累组织类型、临床表现、沉积在组织和血管中的免疫复合物的数量以及疾病的严重程度。受累的器官和组织包括肾脏、胃和肠道、肺、心血管系统和皮肤。其他病理条件包括血液学、内分泌、产科和眼科表现。SCT，包括MSCT和HSCT在SLE动物模型或人类患者中的结果将在下一节中回顾（表1，图1）。 图 1. 系统性红斑狼疮（SLE）患者的疾病发病机制、严重性和活动性。 4.1.系统性红斑狼疮动物模型中的MSCT 通常，在系统性红斑狼疮（SLE）动物模型（MRL/lpr, C3.MRL-Fas lpr/J, 和 NZB/W F1）中，MSC的应用显示了小鼠存活率的增加。MSCT恢复了SLE小鼠模型的肾功能。这些功能障碍包括肾脏损伤、肾小管炎症和CD3+细胞的浸润，随后在肾脏组织中沉积补体成分和抗体。MSCT还改善了SLE小鼠模型的肝功能和骨质疏松活动。在另一项关于狼疮小鼠模型的研究中，循环中的自身抗体，特别是抗双链DNA（anti-dsDNA）IgG和IgM抗体，以及抗核抗体（ANA）IgG1、IgG2a、IgG2b和IgM自身抗体在MSCT后减少。此外，在MRL-Faslpr/J小鼠中，与MSCT相关的CD138在浆细胞上的表达显著减少。实际上，CD138+浆细胞的减少导致自身抗体的减少。此外，在NZB/W F1小鼠中，MSCT降低了促炎细胞因子水平，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和IL-12，这些因子在SLE的发展中扮演着不可否认的角色。实际上，MSCT能够逆转在狼疮患者中观察到的STAT4+和T-bet+ Th1/STAT5+, STAT6+, 和GATA-3+Th2比率，并减轻小鼠的疾病严重程度。因此，在脂肪组织来源的间充质干细胞移植（AD-MSCT）后，检测到血清IL-4和IL-10水平的增加。值得注意的是，与更高或更低剂量相比，MSC治疗MRL/lpr小鼠在疾病早期和最佳剂量时更有效。Yu等人的研究结果表明，核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎症体在来自MRL/lpr小鼠和SLE患者的CD14+、CD16+、CD64+、CD68+、CD71+和CCR5+巨噬细胞中被激活，与疾病活动相关。MSC移植后，MRL/lpr小鼠的疾病严重程度减轻，NLRP3炎症体激活被抑制，巨噬细胞中NLRP3和caspase-1的水平降低。此外，在接受MSC移植的SLE患者中观察到血清IL-1β和IL-18水平降低。体外和体内研究表明MSC抑制NLRP3炎症体激活。这些发现为SLE中炎症体信号传导提供了更新的观点。此外，MSC通过抑制NLRP3炎症体激活来改善SLE。用过度表达IL-37（一种抗炎细胞因子）的基因修饰MSC治疗MRL/lpr小鼠，显示出这些细胞的免疫调节特性显著提高。在这里，MSC-IL37或MSCs或IL-37单独的免疫抑制特性显示出工程化MSC-IL37的免疫调节效应比单独的MSCs或IL-37更显著。这表明含有多种抗炎因子/细胞因子的工程化MSC可能比单独的MSC在自身免疫疾病的MSC治疗中更有效。异体BM-MSCT与狼疮小鼠中干扰素γ（IFN-γ）和IL-10的分泌相关；以及TGF-β的上调。此外，检测到血清和外周BAFF表达水平降低。这些变化导致B细胞群下调，自身抗体减少和24小时蛋白尿减少。Park等人表明MSCT诱导产生IL-10的B细胞扩增，以及CD4+FoxP3+细胞（Treg）数量显著增加，导致小鼠模型中自身免疫的改善。Z Gu等人表明单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和高迁移率族蛋白盒1（HMGB-1）在UC-MSCT后MRL/lpr小鼠肾脏中的表达水平增加，导致狼疮性肾炎的改善。 4.2.SLE人类患者中的MSCT 对SLE患者中MSCT的评估显示最小副作用，同时它增加了患者的生存率并减少了疾病活动，以系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）表示。一项评估SLE患者中MSCT安全性和有效性的多中心研究表明，如果MSCs在第一次MSCT后六个月重新注射，MSCT是安全有效的。有趣的是，与自体MSCT相比，异体MSCT在改善SLE方面更有效。这可能是由于SLE患者中MSCs在增殖和免疫调节方面的功能障碍。因此，SLE MSCs也在表型上呈现衰老。在人类患者中，MSCT显著改善了肾功能，包括减少的肾小球肾炎，减少的肾脏蛋白排泄，降低的血清肌酐水平，降低的血尿素氮（BUN）水平和降低的白蛋白水平。在SLE患者中检测到白蛋白水平降低，其中肾功能不全导致肾脏的蛋白尿。另一方面，肾小球滤过率（GFR）得到改善。在患者中MSCT后，包括特别是致病性IgG亚型的抗dsDNA抗体减少，血清补体C3水平降低，补体C4成分轻微增加的免疫参数变化也被检测到。所有这些都显示了免疫系统功能的轻微改善。因此，MSC通过各种机制抑制T淋巴细胞，包括产生转化生长因子-beta（TGF-B）、前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）和色氨酸2和3-氧化酶（IDO）。此外，MSC通过抑制淋巴细胞的分化来抑制自身抗体的产生。抗核抗原的自身抗体产生是SLE的一个重要特征。另一方面，MSC通过抑制抗原呈递细胞（APCs）向T淋巴细胞的抗原递送来抑制。SLE患者MSCT后的长期随访显示MSCT可以改善狼疮患者的血液学并发症，如白细胞减少症、血小板减少症和贫血。FMS样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）是一种诱导细胞因子，有助于SLE的进展，其下降与IL-10+、TGF-β+、MHC-II-、CD80/CD86-和CD40−耐受性DC的产生和分化缺陷相关。FLT3L具有免疫调节特性，其减少已在SLE患者中检测到。异体UC-MSCs的移植显著上调了SLE患者的FLT3L水平和数量，以及耐受性DC的功能。在SLE患者中，FoxP3+CD4+CD25+Treg/STAT3+和ROR-gamma t+ Th17平衡被破坏，但在MSCT后恢复到正常水平。实际上，Treg的数量增加，TH17减少。此外，在患者的血清中，检测到更高水平的抗炎细胞因子（转化生长因子Beta（TGF-β））。已经显示MSC释放的TGF-β增加了SLE患者中FoxP3+CD4+CD25+Treg细胞和诱导性Tregs（iTreg）的产生，而TH17的减少是由于TGF-β和前列腺素E2（PGE2）水平的产生。 血清中较高的干扰素γ（IFN-γ）水平在系统性红斑狼疮（SLE）患者中被检测到，并且与疾病的进展直接相关。此外，IFN-γ水平可以预测间充质干细胞治疗（MSCT）的结果。IFN-γ水平越高，MSCT的效果越好。这可以通过T CD8+对MSCs的影响来解释。CD8+T是IFN-γ的主要产生者，它诱导MSC产生IDO，进而抑制T细胞增殖。Cao等人发现，重复IL-2给药和一次性注射UC-MSCs在治疗后短期内上调血清IL-2和缓解SLE表现上具有可比性。与重复IL-2给药相比，一次性UC-MSCs注射提供了持续的SLE表现缓解，特别是在肾脏病理学上。因此，UC-MSCs通过持续上调血清IL-2来缓解SLE表现，克服了重复IL-2给药的缺点。凋亡在SLE中具有致病作用。Zhang等人进行的研究表明，MSCT减少了凋亡，从而改善了SLE患者的病情。在易患狼疮的小鼠的外周血液中，CD4+T细胞的凋亡减少。Huang等人表明，UC-MSCT增加了SLE易感小鼠体内外CD4 T细胞的凋亡。有趣的是，微核糖核酸（RNAs）在B和T淋巴细胞的各个发育阶段中发挥作用，在SLE患者中显示出变化。例如，已经显示微RNA181-a在SLE患者中减少。将UC-MSCs与SLE患者的T细胞共培养，显示SLE患者的T细胞中微RNA181-a的表达上调。丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路在SLE患者中存在缺陷，并有助于SLE的发病机制。将BM-MSCs与SLE患者的外周血单个核细胞（PBMCs）共培养，减轻了淋巴细胞的激活，并抑制了该通路的信号传导。抑制该通路通过下调病理基因如CD70、整合素αL链（ITGAL）、选择素-1和IL-13来抑制PBMCs的激活。 4.3.HSCT在SLE人类患者中的应用 4.3.1.HSCT准备 对于HSCT，患者最初接受高剂量的化疗和/或放疗。第二步，从骨髓、外周血（PB）或脐带血（UCB）中分离出HSCs。HSCT可以是自体的或异体的。在自体HSCT中，HSCs从患者自己的骨髓或PB中分离出来。通常，在自身免疫性疾病中，HSCs是从患者自己的骨髓或PB中获得的，称为自体干细胞移植（ASCT）。与自体HSCT相比，异体HSCT作为治疗选择的研究较少，因为它可能在患者中引起移植物抗宿主病（GVHD）。患者接受一种称为预处理方案的准备方案。预处理方案的选择非常重要，因为它可以影响移植的成功和随后的疾病改善。在自身免疫性疾病中，非清髓性方案（抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗CD52和环磷酰胺）比清髓性方案（全身放疗（TBI）和环磷酰胺或白消安）更常用。 4.3.2.ASCT中从骨髓分离HSCs 为了收集骨髓HSCs，向患者注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以增加CD34+干细胞的数量。此后，在全身麻醉下，从患者身上取后上髂骨骨髓样本，并从样本中分离出CD34+干细胞。 4.3.3.ASCT中从外周血分离HSCs 通常，少量HSCs从骨髓进入外周血。为了从外周血中分离HSCs，向患者注射两剂G-CSF（皮下注射）和环磷酰胺（静脉注射），以增加HSCs从骨髓到外周的募集。最终结果是外周血中HSCs数量的增加。此后，通过白细胞分离术分离CD34+干细胞。这一程序导致分离细胞的损伤较小。HSCT所需的CD34+干细胞的最小数量为每公斤受体2.0*10^6 CD34+干细胞。HSCs可以冷冻保存直到HSCT时间。 4.3.4.SLE中的自体HSCT 尽管HSCs在易患SLE的小鼠和SLE个体中的功能改变有助于SLE的临床表现，HSCT通常是推荐给难治性SLE的挽救性治疗。根据研究，它是一种安全的治疗方法，可以导致成人和儿童患者的长期缓解。在1997年，Marmont, AM等人首次对常规治疗无反应的SLE患者进行了自体HSCT。研究结果很有希望，并与患者的长期疾病恢复和低死亡率相关。HSCT的疗效是根据几个参数来确定的，包括患者生存、临床表现（器官功能）和实验室参数。 4.3.4.1.患者生存。尽管不同研究报告的HSCT后患者生存率不相似，但结果是有希望的。2019年对难治性狼疮性肾炎患者的研究表明，5年生存率高达91%。另一项研究报告称，接受HSCT治疗的患者7年无病生存率为64.7%，明显高于常规治疗的患者。Leng, XM等人的研究结果表明，在用高剂量免疫抑制剂和自体PBSCT治疗SLE患者后，10年总生存率和10年缓解生存率均为86.0%。然而，在大多数研究中，总生存率和无病生存率较低，分别为80%和50%。另一方面，Alchi, B等人显示总生存率和5年无病生存率分别为81%和29%。总的来说，这些结果表明自体HSCT增加了总生存率和无病生存率。许多研究表明，SLE患者的生活质量低于健康人。Burt, RK等人报告称，在HSCT后5年，患者的生活质量有所提高，包括身体和心理改善，基于36项短表调查（SF-36）得分。SF-36是一种问卷，用于评估健康人群和普通人群中患病者的生活质量。 4.3.4.2.临床表现（器官功能）和实验室参数。自体HSCT后，系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）指数有所改善。SLEDAI根据临床表现如关节炎、血管炎、炎症型皮疹、肌炎和神经系统症状以及免疫学参数如自身抗体滴度，包括ANA、抗dsDNA抗体、抗Smith（Sm）抗体、补体成分水平以及白细胞、血小板和红细胞（RBCs）的数量来衡量SLE患者的疾病活动。此外，尿液蛋白水平和血清白蛋白水平在自体HSCT后也有所改善。肾脏是40-60%的SLE患者中受到严重影响的器官。肾功能可以通过测量肌酐清除率和活检来确定。尽管HSCT前后肌酐清除率保持不变，但活检前后的比较显示，肾炎有所改善，肾脏总体5年生存率为86%。HSCT后，肺功能通过血红蛋白校正的一氧化碳弥散肺活量得到很大改善。心脏功能障碍与SLE患者中的70%患病率相关。对有心脏疾病的SLE患者进行自体HSCT的研究表明，这种方法可以改善心脏症状。总的来说，自体HSCT可以改善器官功能，并影响实验室参数，以改善疾病。 4.3.4.3.HSCT对免疫系统的影响。在HSCT前向SLE患者注射非清髓性预处理方案（免疫消融性），通常包括ATG，导致包括T细胞、B细胞、浆细胞、调节性T细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞在内的免疫细胞耗竭。ATG是一种针对胸腺细胞抗原的多克隆抗体，通过补体依赖性溶解或激活相关的凋亡来耗竭血液中的白细胞、淋巴器官和组织中的白细胞。 HSCT几周后，CD15+CD16+/CD14-中性粒细胞计数增加，疾病恢复。这是由于去除了自身免疫细胞和新产生的免疫细胞中耐受性的诱导。通过非清髓性方案去除自身免疫细胞后，HSCs招募到骨髓并分化为各种免疫细胞。T淋巴细胞的前体从骨髓迁移到胸腺，在那里它们继续发育阶段。因此，产生了新的自体耐受性T细胞，它们不自反应，对自身抗原具有耐受性。一些迁移到胸腺的祖细胞也分化为调节性T淋巴细胞。最后，分化为非自反应的免疫细胞进入血液。 值得注意的是，在预处理方案后，个体血浆中自身抗体水平（特别是抗dsDNA抗体）和针对感染性病原体（腮腺炎、麻疹、破伤风和白喉）的抗体水平降低，这表明骨髓中CD27+,CD23-,CD138记忆B细胞和浆细胞被破坏。值得注意的是，如果自反应性浆细胞没有被完全去除，患者可能会经历疾病的复发。事实上，HSCT后长期无复发的疾病恢复，取决于骨髓中长寿命浆细胞的完全破坏。 HSCT后，CD4+CD25+FoxP3+T细胞数量增加并达到正常水平；然而，这些细胞的抑制活性很小。HSCT后CD8+FoxP3+Treg（CD28+或CD28-）细胞数量也增加。这些调节性细胞通过高表达潜伏相关肽（LAP）、CD103、程序性死亡-1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和TGF-β来协助抑制自反应性CD4+T细胞。 4.3.4.4.预处理方案后HSCT对SLE患者的疗效。Burt等人评估了预处理方案对疾病恢复的影响。在这项研究中，患者被重新注射PB干细胞，并被分为两组接受两种不同类型的预处理方案。一组接受ATG、环磷酰胺和利妥昔单抗（抗CD20）。另一组接受环磷酰胺和阿来替珠单抗（抗CD52）。第二组疾病没有改善，但接受ATG的组在移植后5年有64%的缓解率。预处理方案也影响了HSCs的免疫调节和抗炎特性。因此，预处理方案可能有助于疾病改善。 4.3.5.伴有抗磷脂综合征（APS）的SLE患者和怀孕的SLE女性的HSCT 研究表明，HSCT对SLE和APS患者也有效。APS是一种自身免疫性疾病，其中致病性自身抗体导致静脉和动脉血栓形成，以及母体和胎儿的妊娠发病率。SLE的存在或不存在可以改变临床和血清学表现。因此，该疾病与SLE密切相关。 对同时患有两种疾病（SLE和APS）并接受HSCs移植的人的综述显示，HSCT与自身抗体的减少有关，包括抗dsDNA抗体和抗磷脂抗体。此外，许多患者不需要服用抗凝药物。 SLE女性怀孕与母体和胎儿的许多风险相关。一项研究结果显示，与未接受此治疗的患者相比，接受自体HSCT的SLE孕妇与妊娠相关并发症的发生率降低，如高血压、狼疮性肾炎和产后狼疮发作。 4.3.6.SLE患者HSCT的并发症 考虑到HSCT的许多优势，包括在SLE患者中的安全性和有效性，它可以被视为SLE治疗中的一个替代方案，特别是在难治性SLE患者中[83,104]。然而，在HSCT后观察到一些问题，如疾病复发、感染发生和自体HSCT中的继发性自身免疫病（SAD）（表2）。 4.3.6.1.HSCT后SLE患者的疾病复发。在一些患者中，自身抗体水平的增加和补体成分水平的降低发生，并被认为是与疾病复发相关，然而，SLEDAI指数的评估和肾脏活检对于评估疾病复发更可靠。尽管HSCT后疾病复发的主要原因未知，分泌自身抗体的长寿命浆细胞可能有助于疾病复发。 4.3.6.2.HSCT后SLE患者的感染。通常，由于免疫抑制药物的使用、器官功能障碍和与移植相关的中性粒细胞减少，SLE患者容易受到各种感染。这些患者的感染减缓了疾病的愈合过程。SLE患者移植后最重要的感染包括巨细胞病毒（CMV）感染、败血症、菌血症特别是革兰氏阳性细菌和真菌感染。 4.3.6.3.HSCT后SLE患者的SAD。在接受HSCT治疗的一些SLE患者中，发展出SAD，如甲状腺炎、免疫性血小板减少症（ITP）和自身免疫性溶血性贫血（AIHA），可能是由于对自身免疫疾病的遗传倾向、免疫系统调节受损和预处理方案。Daikeler等人发现，年轻患者、小于62个月的患者以及接受CD34+干细胞和ATG作为预处理方案的患者更容易发生SAD，应密切监测SAD。另一方面，Loh等人报告称，接受PB CD34+干细胞和使用ATG的SLE患者中只有很少一部分发展出SAD。他们指出，性别、使用的ATG类型和CD34+干细胞对SAD的发展影响很小。这种争议表明，关于促成SAD发展的因素的信息不完整，需要更多的研究来解决这个问题。 4.3.6.4.HSCT并发症的管理。考虑到缺乏关于SLE患者HSCT并发症管理的直接信息，从类似情况如自身免疫疾病中提取的间接数据可能对管理SLE中的HSCT并发症有用（表3）。 4.4.异基因造血干细胞移植（Allogeneic HSCT） 异基因造血干细胞移植的数量较低。这是由于异基因造血干细胞移植的限制，包括预处理方案的毒性、供体可用性、植入不良以及移植后期问题，如移植物抗宿主病（GVHD）。在一位患有系统性红斑狼疮（SLE）和镰状细胞性贫血的女性中，采用了减低强度预处理（RIC）和移植后环磷酰胺（PTCy）进行异基因骨髓移植。RIC和PTCy的使用旨在降低GVHD的风险，提高移植的安全性和有效性。在这位患者中，移植后5.5年，植入功能仍然正常。此外，SLEDAI评分得到改善，尿液蛋白与肌酐比值在移植后15个月恢复正常。而且，缓解疗法受到限制。在另一项研究中，高度富集的半相合不匹配异基因造血干细胞用于治疗雌性NZB/W F1小鼠。结果显示，移植可以预防疾病症状的发生并提高总体生存率。此外，自身抗体产生、蛋白尿和胸腺中B细胞的积累减少，表明免疫系统完全或部分被替换。异基因造血干细胞移植可以补偿C1q缺乏的SLE患者中C1q的减少。总的来说，这些结果表明异基因造血干细胞移植可能对SLE患者有效；然而，鉴于关于异基因造血干细胞移植的研究数量有限，未来的研究需要在SLE动物模型和SLE患者中评估HSCT的安全性、有效性、并发症和限制。 4.5.结论 综合这些结果，表明无论是间充质干细胞移植（MSCT）还是造血干细胞移植（HSCT）都能改善SLE动物模型和人类患者的疾病活动性和严重性。这两种治疗都导致了疾病临床表现的改善，并使免疫学参数向疾病改善的方向倾斜。总的来说，这两种治疗方法似乎是安全的；因为很少有并发症的报告。表达各种因子如抗炎细胞因子的工程化MSCs/HSCs或使用MSCs/HSCs和其他因子的联合疗法可能在调节免疫反应和改善疾病方面更有效。尽管许多研究表明MSCT/HSCT在治疗SLE方面具有明显的疗效，但仍有一些问题，包括干细胞应该从哪种组织中提取、自体与异体或异种干细胞的选择、干细胞类型如MSC或HSC、移植结果的预测因素仍然知之甚少，应在接下来的研究中解决，以提高MSCT/HSCT的治疗效率并最小化移植的并发症。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。