LILRB4

栉风 栉风沐雨，砥砺前行 栉风沐雨，砥砺前行 尚健生物新药研发取得突破 2024年已进入尾声，尽管和生物医药产业同仁一道，面临行业的诸多变化和挑战，但尚健生物致力于为全球患者开发优质中国抗体的脚步始终在向前，新药研发达成了多个关键里程碑，公司发展迈入新征程。 这一年，我们实现了围绕抗体全方位布局，单抗、双抗、ADC、抗体融合蛋白等细分领域均有产品进入临床阶段并获得初步验证，可满足不同靶点成药性需求和竞争差异化需求。 这一年，我们首发项目取得突破，首个创新药恩朗苏拜单抗获批上市，实现了尚健新药研发历程中零的突破。 这一年，我们重点开发的靶向CD38抗体SG301启动关键性注册临床，迭代开发的皮下制剂SG301SC在自免领域获得初步临床验证，有望填补国内空白。 这一年，我们多个新分子形式、新分子机制的“全球新”项目临床进展积极。 这一年，我们连续第4年入选《杭州准独角兽企业榜单》，并入选《2024中国药品研发综合实力排行榜》百强（TOP100）。 01 尚健生物研发的首个创新药 恩朗苏拜单抗获批上市 2024年6月28日，尚健生物新药研发达成重大里程碑，恩朗苏拜单抗注射液（商品名：恩舒幸®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的PD-L1表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者，标志着公司迈入新征程。恩朗苏拜单抗注射液具备快起效、强生存、强控制、强缓解、强安全等特点，获CSCO宫颈癌诊疗指南等多个权威指南推荐，并纳入2024年国家医保目录。 02 国产靶向CD38抗体SG301 首个关键性注册临床启动 2024年6月14日，尚健生物自主研发的创新药SG301注射液III期临床研究完成首例受试者首次给药，系该项目开发过程中的重要里程碑。该III期临床研究旨在评价SG301注射液联合泊马度胺和地塞米松在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的有效性和安全性，由苏州大学附属第一医院的吴德沛教授、首都医科大学附属北京朝阳医院的陈文明教授以及苏州大学附属第一医院傅琤琤教授共同牵头，计划在全国约40家中心开展，是用以支持SG301注射液获得上市批准的关键性临床研究。初步的临床数据显示，SG301注射液联合泊马度胺和地塞米松疗效优异且明确、安全性可管理，与临床I期的数据一致。 03 靶向CD38抗体皮下注射液 SG301 SC初步呈现积极进展 SG301 SC皮下注射液是尚健生物在靶向CD38抗体静脉注射液SG301的基础上开发的一款皮下注射剂型，旨在提高给药便捷性、患者依从性以及用药安全性，系国产首个靶向CD38抗体的皮下制剂。该项目目前已经启动系统性红斑狼疮（SLE）、原发性膜性肾病（pMN）等两个适应症的探索性临床研究，初步进展积极，疗效趋势明确、安全性良好。截至2024年12月，系统性红斑狼疮（SLE）临床研究中，所有入组接受SG301 SC用药的患者的血清IgG、dsDNA等指标均不同程度下降，部分患者SLEDAI评分呈降低趋势；原发性膜性肾病（pMN）临床研究中，已入组患者用药1周后PLA2R指标即显著降低。 04 Best In Class潜力免疫激动剂 SG1827初现临床疗效 SG1827是尚健生物通过结构和功能合理优化开发的一款免疫调节剂，主要作用机制之一是为T细胞活化提供共刺激信号，可在促进免疫细胞活化的同时，不引起细胞因子风暴（CRS），有助于提高抗PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的临床获益。由中国医学科学院肿瘤医院李宁院长牵头开展的一期临床研究初步结果显示，SG1827呈现良好的耐受性，当前已完成入组的剂量达到10mg/kg，未发生DLT，未达到MTD，未观察到CRS释放风险；SG1827单药呈现初步疗效，特别是在未经系统的肿瘤免疫治疗的患者上呈现更积极疗效。 05 靶向LILRB4 ADC药物SG2918 全新机制初步获临床验证 SG2918是尚健生物研发的全球首个以LILRB4为靶点的新型抗体偶联药物（ADC）。SG2918的作用机制与传统ADC不同，主要通过特异性结合肿瘤免疫调控因子LILRB4，杀伤肿瘤微环境中的LILRB4阳性免疫抑制细胞，激活机体免疫，发挥抗肿瘤效应。由浙江省肿瘤医院I期临床中心宋正波主任牵头开展的一期临床研究已经递增到第6个剂量组（2.5 mg/kg），SG2918呈现良好的耐受性，无DLT；部分受试者疾病进展得到控制，伴随PD Marker相应改变，MOA得到初步临床验证。 这一年，很艰难；未来仍旧充满挑战和不确定性；但我们初心如磐，砥砺前行；特别感谢团队每一位成员的理解、坚守和努力！ 2025年，我们继续加油！

▎药明康德内容团队编辑  2024年，顶级学术期刊频频涌现的前沿靶点创新成果，为癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等多种疑难杂症的开发注入了强大动力。无论是全新靶点的发掘、对“老”靶点的全新解读与应用，还是一次性网罗多个潜在靶点的研究，这些突破为临床治疗带来了更多可能性。这里，我们将和大家共同回顾10项具有转化前景的重磅靶点突破。 除了本文回顾的代表性靶点研究，学术经纬团队还为大家整理了来自本年度顶刊论文的超过200个潜在靶点，这些靶点涵盖了癌症、神经系统疾病、炎症类疾病、代谢性疾病、罕见病等疾病领域。如果您希望详细了解2024年前沿靶点信息，欢迎扫描或长按下方二维码，填写资料即可领取完整靶点列表及相关报道汇总。 ▲扫描或长按上方二维码并填写问卷，领取2024年前沿靶点列表及报道汇总 具有治疗潜力的全新靶点 IGSF8：新型免疫疗法靶点 在细胞的各种分子中，I型主要组织相容性复合物（MHC-I）可以将细胞内的抗原肽呈递到细胞表面供T细胞识别，因此MHC-I相关机制成为备受关注的癌症研究方向。此前的研究发现，具有MHC-I缺陷的肿瘤通常不会被自然杀伤（NK）细胞杀死，但并不清楚其中的机制。 今年4月，来自寻百会生物（GV20 Therapeutics）的研究团队在《细胞》发表的论文发现，免疫球蛋白超家族中EWI亚家族的成员IGSF8在其中发挥了关键作用，IGSF8可以通过结合NK细胞上的MHC-I受体，抑制NK细胞的肿瘤杀伤性。而敲除IGSF8不仅可以恢复NK细胞的杀伤作用，还可以抑制肿瘤的生长，是一种潜在的新型免疫治疗靶点。值得一提的是，IGSF8（GV20-0251）抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段（NCT05669430）。 ▲IGSF8的研究机制示意图（图片来源：参考资料[1]） CD3L1：全新免疫检查点蛋白 今年4月，复旦大学许杰研究员团队在《细胞》发表的论文发现了一种全新的免疫检查点蛋白：CD3的天然配体CD3L1，而靶向CD3L1的中和抗体显示出了抑制肿瘤生长的显著疗效。在过去，CD3因缺少天然配体而不被看作受体。而新研究打破了这一传统认知，此次研究的焦点CD3L1是首次发现的CD3天然配体，也被称为ITPRIPL1。 在机制上，CD3L1对T细胞有抑制作用，可以促进免疫豁免和肿瘤免疫逃逸。基于CD3L1/CD3免疫检查点信号轴的发现，研究团队进一步开发了CD3L1抗体作为一类全新的检查点抑制剂，并在多个小鼠肿瘤模型中验证了CD3L1抗体在体内激活T细胞并抑制肿瘤生长的显著作用。研究团队表示，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经分别获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段，治疗多种晚期实体肿瘤。 ▲CD3L1及其抗体作用机制示意图（图片来源：参考资料[2]） Cholesin-GPR146：肠道中的降脂新靶点 机体的胆固醇稳态由各种组织相互协调，以保持外源胆固醇吸收、内源胆固醇从头合成的平衡，这对于肠道负责的吸收和肝脏负责的合成过程有着精细调控要求。今年3月，清华大学王一国团队与南方医科大学张惠杰团队合作在《细胞》发表论文，研究揭示了一种全新的肠道激素Cholesin（肠抑脂素），它在调控机体胆固醇稳态中发挥了重要作用。 从机制上来说，Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素，它会响应食物中的高胆固醇水平，与受体GPR146结合，抑制肝脏胆固醇的合成，具有降低人类血浆胆固醇水平的潜在作用。在小鼠模型中，外源注射Cholesin能降低小鼠血浆中的总胆固醇水平，并且对于动脉粥样硬化也有较好的治疗作用，而联合降胆固醇药物——瑞舒伐他汀治疗效果更佳。该研究证实了Cholesin-GPR146轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用，为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病提供了潜在靶点。 ▲肠道来源的Cholesin抑制肝脏胆固醇合成（图片来源：参考资料[3]） “老”靶点的新用途 LILRB4：清除大脑毒性蛋白 白细胞免疫球蛋白类受体B4（LILRB4）通常在单核和巨噬等细胞表面表达，起免疫抑制作用。因此，用于阻断LILRB4的抗体已在临床试验中用于治疗血液瘤和实体瘤，在自身免疫和炎症疾病方面也具有广阔潜力。 今年发表在《科学-转化医学》的新研究发现，阿尔茨海默病患者的脑组织中，中枢神经系统的免疫细胞——小胶质细胞表面也大量表达LILRB4，并且小胶质细胞清除β淀粉样蛋白斑块的能力因此受到抑制。根据这项研究，靶向LILRB4的抗体具有清除大脑毒性蛋白的潜力，有望为神经退行性疾病提供免疫疗法。 ▲在阿尔茨海默病大脑中，β淀粉样蛋白斑块周围的ApoE蛋白（白色）与LILRB4受体（红色）结合（图片来源：参考资料[4]） NK2R：双重功效的减肥新靶点 神经激肽（neurokinin）是哺乳动物中枢和周围神经系统中的一类神经肽，在炎症、伤害性感受、平滑肌收缩、上皮细胞分泌和增殖中起重要作用。作为神经激肽受体家族的一员，NK2R主要被内源性神经激肽A（NKA）激活。靶向抑制NK2R的受体拮抗剂被认为有治疗哮喘、肠易激综合征、焦虑等适应症的潜在应用，但尚未有成功上市的案例。 根据哥本哈根大学团队在《自然》发表的论文，在代谢领域，NK2R有望成为降食欲、促代谢的新靶点。相比于GLP-1类疗法，新策略在降低食欲的同时还能增加能量消耗，以此实现一箭双雕的效果。研究团队开发出了模拟NKA的长效NK2R激动剂，在肥胖小鼠身上取得了单次注射即可在7天内减重10%-15%的效果。 PPARα：“老药”的抗衰老新功效 过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）主要表达于肝、心肌、肾及骨骼肌等组织中，广泛参与体内能量代谢、氧化应激、炎症等多种生物活动。PPARα激动剂已在临床上用于降低血脂、减轻动脉粥样硬化，激活的PPARα也为临床治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等提供了靶点。 根据《自然》子刊Nature Aging的一篇论文，PPARα可能还是调节衰老进程的关键分子。中南大学湘雅医院等机构的研究人员发现，衰老的骨髓单核/巨噬细胞可通过旁分泌细胞外囊泡（EV）向多个组织器官传播衰老信号，而PPARα是细胞外囊泡中miRNA调控衰老和衰老相关组织功能障碍的重要靶点，PPARα及其激动剂在延缓衰老、降低年龄相关疾病风险和延长寿命方面具有潜力。 ▲研究示意图：衰老骨髓单核/巨噬细胞驱动机体衰老（图片来源：研究团队提供） IL-11：抗衰老新靶点 接下来，是两个白细胞介素成员的全新应用场景。白细胞介素IL-11为IL-6细胞因子家族的主要成员，作为一种促炎性细胞因子激活JAK/STAT信号通路，在纤维性炎症状态和癌症中可能发挥关键作用。针对特发性肺纤维化和晚期恶性肿瘤的抗IL-11疗法已进入临床试验。 今年的一项《自然》研究指出，抗IL-11疗法可用于改善衰老动物的健康。在这项研究中，杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员发现IL-11会激活与衰老相关的ERK-AMPK-mTORC1信号通路。使用抗体抑制IL-11，能改善老年小鼠的代谢和肌肉功能，降低癌症的发生率，延长小鼠寿命——幅度将近25%。 IL-4：使卵巢癌对免疫疗法敏感 白细胞介素IL-4在免疫应答、炎症反应、过敏反应以及抗病免疫反应中发挥着重要作用。作为Th2细胞亚型的标志性细胞因子，IL-4广泛参与免疫调节，特别是在过敏反应和自身免疫疾病的发生发展中起着核心作用。通过靶向IL-4受体来抑制IL-4通路的药物已被用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、食管炎等。 一项发表在《细胞》上的研究则发现，阻断IL-4的抗体与抗PD-1疗法同时使用，还可以提高卵巢癌患者对免疫疗法的敏感性。因为卵巢癌细胞分泌的IL-4可以重编程巨噬细胞，使其起到免疫抑制作用，降低T细胞活性，导致卵巢癌对现有的免疫疗法没有反应。临床试验的初步数据显示，IL-4阻断剂dupilumab可以改善卵巢癌患者对抗PD-1疗法敏感度，有望成为联合疗法的新帮手。 ▲研究发现IL-4可以提高卵巢癌患者对免疫疗法的敏感性（图片来源：参考资料[8]） 一项研究，发现多个潜在靶点 最后，让我们来看一类比较特殊的研究。与上述针对单个靶点的研究不同的是，这些研究应用蛋白质组学、人工智能等工具，同时发现了大量潜在的靶点信息。基于这些发现，未来的研究将深入挖掘这些潜在靶点的治疗前景。 从蛋白质组图谱中，发现26个潜力新靶点 人类蛋白质组-表型组图谱就是帮助我们深入理解疾病特征的重要工具。在今年的一篇《细胞》论文中，复旦大学团队全面绘制了人类健康与疾病蛋白质组图谱。这项研究揭示了大量蛋白质-疾病关联和蛋白质-表型关联，并且从中找到超过650种蛋白质与至少50种疾病存在联系。随后，在机器学习模型的帮助下，研究进一步识别出了具有潜在诊断和预测价值的生物标志物。这款模型对9种疾病的预测，以及36种疾病的诊断都取得了出色的结果。 最后，研究为进一步的药物研发提供了重要的靶点信息。该研究提供了对25个已知靶点的37种潜在药物重新利用机会，例如目前在癌症、感染性疾病、心血管疾病、眼科疾病等广泛疾病类型中有治疗潜力的BSG靶点，还可能用于抑郁症疗法的开发。此外，基于进一步的安全性评估，研究确立了如下方表格所示的26个具有治疗潜力且安全性良好的新靶点。作者指出，基于这一开放获取的图谱，未来有望找到更多全新治疗靶点，并且为疾病预测与诊断提供新见解。 揭示数千个潜在抗癌靶点 在另一项同样发表于《细胞》的研究中，贝勒医学院章冰团队、复旦大学高强团队及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明团队合作，整合了来自临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）的原位肿瘤样本基因组与蛋白质组表征分析数据，以及现有的其他公共数据库，为肿瘤治疗靶点提供了信息全景图，同时为癌症诊断、药物再利用以及新药物研发带来了全新见解。 研究通过综合分析，对潜在的成药靶点进行了筛选和评估，总共展示了2863个成药靶点信息（网址：https://targets.linkedomics.org）。其中，评分靠前的肿瘤治疗潜在靶点如下方表格所示。 注：其中5个层级的定义为： 1级：被任何管理机构批准用于任何癌症类型的药物所针对的靶点，这类靶点中超过30%为激酶。 2级：被批准用于治疗癌症之外的药物所针对的靶点，这类靶点中以离子通道、G蛋白偶联受体居多。 3级：处于调查、试验阶段药物所针对的靶点，其中大比例为表观遗传类药物。 4级：一些经常被小分子所靶向的蛋白质。 5级：细胞表面的膜蛋白。 ▲扫描或长按上方二维码并填写问卷，领取2024年前沿靶点列表及报道汇总 参考资料： [1] Li et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target. Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.039 [2] Shouyan Deng et al., ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion. Cell (2024) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019 [3] X.L. Hu, F.Y. Chen et al., A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.024 [4] Jinchao Hou et al, Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj9052 [5] Sass, F., Ma, T., Ekberg, J.H. et al. NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08207-0 [6] Jing Hou et al., (2024) Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence. Nature Aging Doi: https://www.nature.com/articles/s43587-024-00694-0 [7] Anissa A. Widjaja et al., Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-07701-9 [8] Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.006 [9] Deng et al., Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.045 [10] Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.039 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~