IO-202

导语：2026 年 6 月 12 日，迈威生物宣布其自主研发的注射用 6MW5311临床试验申请正式获得美国 FDA 许可，用于治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）及多发性骨髓瘤（MM）。 作为全球首款进入临床阶段的 LILRB4/CD3 双特异性 T 细胞衔接器（TCE），6MW5311 以其独创的 "2+1 非对称结构 + 空间位阻" 分子设计，为长期困扰 TCE 领域的细胞因子释放综合征（CRS）难题提供了全新的工程化解决方案。 一、为什么是 LILRB4？—— 髓系肿瘤的 "理想靶点" 在 AML 免疫治疗的靶点选择中，特异性与安全性始终是一对难以调和的矛盾。CD33、CD123 等老牌靶点虽表达广泛，但因在正常造血干细胞上也有表达，骨髓抑制毒性成为难以突破的剂量限制瓶颈。而 LILRB4 的发现，为单核细胞系 AML 开辟了一条全新的靶向路径。表达谱近乎完美：肿瘤高表达，造血干细胞零表达 LILRB4（白细胞免疫球蛋白样受体 B4，又称 ILT3/CD85k）是一种胞内含 ITIM 结构域的免疫抑制性受体。多项独立研究证实，LILRB4 在急性单核细胞白血病（M5）和急性粒 - 单核细胞白血病（M4）细胞表面高度特异性表达，而在正常造血干细胞（HSC）上不表达。 图1 LILRB4 在 AML 各亚型中的表达分布 这一表达特征具有重要的临床意义：靶向 LILRB4 的药物在高效杀伤白血病细胞的同时，不会损伤正常造血干祖细胞，从机制上规避了长期骨髓抑制的风险。更关键的是，LILRB4 不仅表达在分化的白血病细胞上，在白血病干细胞（LSC）群体中同样存在表达，这意味着该靶点有潜力清除疾病复发的根源。双重作用机制：直接杀伤 + 解除免疫抑制 LILRB4 并非单纯的表面标志物，而是直接参与肿瘤免疫逃逸的功能性分子。2018 年《Nature》发表的研究首次完整揭示了APOE-LILRB4-SHP2-uPAR-ARG1 信号轴： 免疫抑制通路：LILRB4 通过胞内 ITIM 结构域招募 SHP-2 磷酸酶，上调精氨酸酶 1（ARG1）表达，消耗微环境中的精氨酸，从而抑制 T 细胞增殖与活化 肿瘤浸润通路：通过激活 NF-κB 通路上调尿激酶受体（uPAR），增强白血病细胞的迁移和浸润能力，导致髓外浸润发生率升高 因此，6MW5311 作为靶向 LILRB4 的 TCE，不仅能通过 CD3 招募 T 细胞直接杀伤肿瘤细胞，还能通过阻断 LILRB4 信号通路解除免疫抑制，实现 "杀伤 + 去抑制" 的双重抗肿瘤效应。直击临床痛点：M4/M5 预后差，维奈克拉耐药 单核细胞系 AML（M4/M5）约占成人 AML 的 20%~30%，这部分患者往往预后更差，髓外浸润和中枢神经系统白血病发生率高。更严峻的现实是，LILRB4 阳性的 AML 细胞与维奈克拉耐药显著相关 —— 这意味着当前 AML 一线治疗的基石方案，对 LILRB4 高表达的患者疗效有限。 目前，靶向 LILRB4 的单抗药物 IO-202 已进入 II 期临床，初步验证了该靶点的安全性和可行性。而 TCE 形式的 6MW5311，凭借更强的肿瘤细胞杀伤能力，有望实现比单抗更优的深度缓解。 二、2+1 架构 + 空间位阻：三重工程化设计破解 TCE 安全性困局 T 细胞衔接器（TCE）是双抗领域最成熟的技术路径之一，通过一端结合肿瘤抗原、一端结合 CD3ε，将 T 细胞直接招募至肿瘤细胞附近并激活其杀伤功能。然而，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性始终是限制 TCE 临床应用和患者耐受的核心障碍。传统 TCE 的安全性困局 传统的 1+1 对称结构 TCE（如博纳吐单抗）虽然疗效确切，但存在两大固有缺陷： 非特异性 T 细胞激活：游离的双抗分子可通过 CD3 臂结合外周血 T 细胞，引发全身系统性细胞因子释放，导致严重 CRS 低表达靶点杀伤不足：肿瘤抗原表达存在高度异质性，部分细胞表达量低，1+1 结构的单价结合力不足以有效招募 T 细胞形成免疫突触 图2 主流 TCE 分子结构格式对比6MW5311 的创新设计：三重系统优化 迈威生物的 6MW5311 采用了三重工程化设计，从分子层面系统性地解决了上述问题： 1. 2+1 非对称结构 —— 提升肿瘤结合的亲合力 6MW5311 采用二价 LILRB4 结合臂 + 一价 CD3 结合臂的 "2+1" 非对称结构。与传统 1+1 结构相比，二价靶点结合臂通过多价效应（avidity）显著提升了对肿瘤细胞的整体结合力，即使是 LILRB4 低表达的肿瘤细胞也能有效结合。这对于表达异质性显著的 AML 尤为关键。 图3 2+1 与 1+1 分子结构对比 临床前头对头研究显示，在低表达 LILRB4 的细胞系上，2+1 结构的 6MW5311 仍保持显著杀伤活性，而 1+1 对照分子则几乎无效。 2. 低亲和力 CD3 臂 —— 实现肿瘤表面依赖性激活 6MW5311 的 CD3 结合臂采用了低亲和力设计。单一 CD3 臂与 T 细胞表面 CD3 的结合力较弱，游离状态下难以有效激活 T 细胞；只有当双抗分子通过两个 LILRB4 臂稳定结合在肿瘤细胞表面时，CD3 臂才能以多价效应有效结合并激活 T 细胞。 这种 "肿瘤表面依赖性激活" 的设计理念，从机制上降低了外周血 T 细胞非特异性激活的风险，是缓解 CRS 的核心策略之一。 3. 空间位阻设计 —— 中国原创的 "分子保险栓" 这是 6MW5311 最具独创性的设计亮点。通过在 CD3 结合臂附近引入特定的空间位阻结构，当双抗分子处于游离状态时，空间位阻会物理干扰 CD3 臂与 T 细胞的有效结合；而当 LILRB4 臂结合到肿瘤细胞表面后，分子构象发生变化，空间位阻解除，CD3 臂才能正常发挥功能。 相当于给 CD3 臂装上了一个 "保险栓"—— 只有到达肿瘤微环境后才解锁杀伤功能。这也是目前全球公开资料中，首个将空间位阻策略应用于 TCE 并推进至临床阶段的分子。 三、临床前数据：疗效确切，安全性亮眼 迈威生物在 2023 年 AACR 年会上公布的临床前研究数据，为 6MW5311 的临床转化提供了坚实的科学依据。体外药效：高低表达全覆盖，靶点依赖性良好 研究团队在多株 LILRB4 表达水平不同的 AML 细胞系上进行了系统的杀伤活性验证： 在高表达 LILRB4 的 THP-1、MV-4-11 等细胞系中，特异性杀伤的 EC50 达到 pM 级别 在低表达 LILRB4 的细胞系中，2+1 结构仍保持显著杀伤活性，显著优于 1+1 对照分子 对 LILRB4 阴性的细胞系无明显杀伤，证明靶点依赖性良好，脱靶风险低体内药效：肿瘤完全消退，有效清除白血病干细胞 在 AML 异种移植小鼠模型中，6MW5311 展现了强劲的体内抗肿瘤活性： 单次给药即可显著抑制肿瘤生长 多次给药可实现肿瘤完全消退 在白血病干细胞（LSC）模型中，能够有效清除 CD34+CD38 - 的白血病干细胞群体 清除 LSC 的能力具有重要的临床意义 —— 这意味着 6MW5311 不仅能缩小肿瘤，更有潜力降低复发率，实现更深层次的疾病缓解。安全性：食蟹猴耐受良好，细胞因子释放温和 在食蟹猴的重复给药毒性研究中，6MW5311 展现了令人鼓舞的安全性特征： 给药后细胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α 等）呈轻度、一过性升高，未出现严重 CRS 表现 无明显肝肾功能损伤 外周血正常单核细胞数量呈一过性下降后快速恢复，未观察到长期造血抑制 头对头对比显示，6MW5311 的细胞因子释放水平显著低于同剂量下的传统 1+1 结构 TCE 对照分子，从实验动物层面验证了空间位阻设计的实际价值。 四、赛道全景：LILRB4 靶向药物开发现状与 6MW5311 的差异化价值全球 LILRB4 靶向药物管线全景 截至2026年6月，全球 LILRB4 靶点药物覆盖单抗、双抗、细胞治疗、ADC 四大技术路线，其中进入临床阶段的品种共 4 个： 6MW5311 的差异化优势 与单抗相比，TCE 双抗不依赖于患者内源性 T 细胞的预存免疫状态，而是直接招募并活化外周 T 细胞，杀伤机制更直接，对 "冷肿瘤" 同样有效。同时，6MW5311 的 LILRB4 结合臂理论上还可阻断 LILRB4 下游的免疫抑制信号，兼具 "免疫检查点抑制剂 + T 细胞衔接器" 双重作用。 与 CAR-T 相比，双抗作为 "现货型" 药物，在可及性、生产成本和给药灵活性上具有天然优势，且更适合用于疾病早期或维持治疗阶段。 五、行业意义：AML 免疫治疗的破局之作 6MW5311 的获批临床，不仅仅是迈威生物研发管线的又一进展，更对整个 AML 免疫治疗领域具有标志性意义。TCE 在 AML 领域的沉寂与新生 在血液肿瘤领域，TCE 在 B 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中已取得巨大成功（博纳吐单抗、特立妥单抗、埃纳妥单抗等），但在 AML 领域却进展缓慢。CD33、CD123 等靶点的 TCE 产品纷纷因严重骨髓抑制或不可控的 CRS 而折戟沉沙。 LILRB4 靶点的高度特异性，加上 6MW5311 的三重安全性优化设计，有望打破这一僵局。如果临床成功，这将是全球首个针对髓系肿瘤安全有效的 TCE 产品。中国创新：从 "跟随" 到 "原创" 的跨越 值得关注的是，空间位阻这一 TCE 优化策略，是中国生物医药企业率先提出并推进至临床阶段的原始创新。长期以来，国内双抗企业多以跟踪国际成熟靶点和技术路径为主，而 6MW5311 在分子设计层面的独创性，标志着中国生物药研发正在从 "me-too/me-better" 向 "first-in-class" 稳步跨越。广阔的联合治疗前景 展望未来，6MW5311 与现有标准治疗的联合应用值得期待： 与阿扎胞苷 + 维奈克拉联合：针对 LILRB4 阳性的维奈克拉耐药患者，克服耐药 与造血干细胞移植联合：作为移植后维持治疗，清除微小残留病（MRD） 与免疫检查点抑制剂联合：进一步解除骨髓微环境的免疫抑制状态 结语 从靶点选择的精准性，到分子设计的独创性，再到临床前数据的扎实度，6MW5311 都展现出了一款潜在 best-in-class 产品的特质。作为全球首款 LILRB4/CD3 TCE，它承载着攻克单核细胞系 AML 的临床希望，也代表着中国生物药创新能力的新高度。 后续 I 期临床数据将是检验这一设计理念的关键试金石。如果空间位阻设计的安全性优势能在人体中得到验证，那么这一技术平台不仅能赋能 LILRB4 一个靶点，更可以拓展到更多髓系肿瘤靶点，甚至实体瘤 TCE 的开发中。 让我们共同期待 6MW5311 的临床表现，也期待中国创新药在全球双抗赛道上发出更强音。 参考文献 Huang T, Stafford R, Deng M, et al. A Novel Bispecific LILRB4 x CD3 Antibody with Potent killing of Monocytic Acute Myeloid Leukemia Cells. Dang Y, Huang X, Qin Y, et al. Lbl-043, a Novel LILRB4xCD3 T Cell Engager, for the Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma[J]. Blood, 2024, 144(Supplement 1): 5827. DOI: 10.1182/blood-2024-209139 Albayrak G, Wan PKT, Fisher K, et al. T cell engagers: expanding horizons in oncology and beyond[J]. British Journal of Cancer, 2025, 133: 1241–1249. DOI: 10.1038/s41416-025-03125-y Li G, Li D, Zhu X. Next-generation T cell immunotherapy: overcoming exhaustion, senescence, and suppression[J]. Frontiers in Immunology, 2025, 16: 1662145. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1662145 Bergamaschi C, Gaspar M, Ciucci T, et al. Innovative strategies for T cell engagers for cancer immunotherapy[J]. mAbs, 2025, 17(1): 2531223. DOI: 10.1080/19420862.2025.2531223 Li M, Zhao X. Leukocyte immunoglobulin-like receptor B4 (LILRB4) in acute myeloid leukemia: From prognostic biomarker to immunotherapeutic target[J]. Chinese Medical Journal, 2024, 137(22): 2697-2707. DOI: 10.1097/CM9.0000000000003195 Deng M, Xun G, Kim J, et al. LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration[J]. Nature, 2018, 562(7728): 605-609. DOI: 10.1038/s41586-018-0615-z Zhang N, Zhang CC. LILRB4, an immune checkpoint on myeloid cells[J]. Biomarker Research, 2022, 10: 18. DOI: 10.1186/s40364-022-00367-9 迈威 (上海) 生物科技股份有限公司。自愿披露关于注射用 6MW5311 临床试验申请获得 FDA 许可的公告. 2026-06-12. 证券代码：688062，公告编号：2026-037 迈威 (上海) 生物科技股份有限公司。自愿披露关于注射用 6MW5311 临床试验申请获得国家药品监督管理局受理的公告. 2026-04-15. 证券代码：688062，公告编号：2026-021 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）是LILR家族的重要成员，在生理状态下通过表达于T细胞、浆细胞等多种免疫细胞，参与调控免疫应答。在病理条件下，LILRB4通过调控多种信号通路，影响肿瘤、白血病等疾病的进展，促进肿瘤细胞的免疫逃逸与组织浸润。其表达异常与川崎病、系统性红斑狼疮（SLE）、败血症等多种免疫相关疾病密切相关，近期研究还发现其在精神疾病中可能发挥调节作用。由于LILRB4在免疫调控和多病种中的关键角色，已成为极具潜力的广谱治疗靶点，备受疾病干预策略研究关注。 一、LILRB4的结构与配体 LILRB4属于白细胞免疫球蛋白样受体（LILR）家族，定位于染色体19q13.4基因簇。该家族分为激活型（LILRA1-6）和抑制型（LILRB1-5）。LILRB4为抑制型受体，胞内区含较长尾部及免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs），可招募磷酸酶并传递抑制性信号，参与调控免疫应答 LILRB4是一种I型跨膜蛋白，结构上由胞外域、跨膜域和胞内域三部分组成。其胞外域包含两个免疫球蛋白样结构域（D1和D2），形成独特的双Ig折叠结构，赋予其识别并结合多种配体的能力。跨膜区含有带正电荷的氨基酸残基，可与FcεRIγ等激活型衔接蛋白相互作用。胞内域具有三个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs），分别位于Y389、Y412和Y442位点，能够招募SHP-1和SHP-2等酪氨酸磷酸酶，从而介导下游抑制性信号传导，负向调控免疫细胞活性。 二、LILRB4的表达 LILRB4主要在免疫相关组织中表达，如全血、脾脏、淋巴结和阑尾。其表达细胞以抗原呈递细胞为主，包括单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞，也见于浆细胞、NK细胞及肥大细胞。此外，在AML、CLL等肿瘤细胞以及心肌细胞、血管内皮细胞中可检测到表达。尽管部分非免疫组织如肺、小肠等存在RNA水平表达，但在健康状态下蛋白表达通常难以检出。 三、LILRB4的配体及功能 LILRB4可与多种配体结合发挥功能。可溶性配体包括载脂蛋白E（ApoE）和纤连蛋白（FN），二者促进肿瘤浸润、免疫逃逸并抑制NK细胞活性。膜结合配体包括活化白细胞黏附分子（ALCAM/CD166），可抑制肿瘤生长；以及半乳糖凝集素-8（Galectin-8），通过激活STAT3、抑制NF-κB通路，促进M-MDSC扩增，构建免疫抑制微环境，助长肿瘤进展。这些相互作用凸显LILRB4在免疫调节与肿瘤发展中的关键地位。 四、LILRB4的免疫调节机制 LILRB4通过多种机制抑制免疫细胞活化，促进免疫耐受。在T细胞中，LILRB4与PD-1、LAG-3等共表达，诱导T细胞耗竭，并促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制效应T细胞应答；其可溶性形式可导致CD4+ T细胞无反应性，减少IL-1α、IL-6等促炎因子释放。在NK细胞中，LILRB4与纤连蛋白结合后抑制Syk信号通路，削弱其对肿瘤细胞的杀伤能力。在髓系细胞中，LILRB4通过招募SHP-1抑制巨噬细胞活化，降低TNF-α释放和吞噬功能；与Galectin-8结合后激活STAT3、抑制NF-κB，促进M-MDSC向免疫抑制表型极化，分泌ARG1和IL-10，进一步抑制T细胞功能，共同构建免疫抑制微环境。 LILRB4通过调控免疫耐受微环境促进免疫抑制。其在树突状细胞上高表达，诱导耐受性表型，减少CD80/CD86表达并促进Treg分化。作为抗原捕获受体，参与APCs信号整合，调节适应性免疫应答。与纤连蛋白结合形成“基质检查点”，抑制髓系细胞活化，并通过调控MDSC外泌体miRNA（如抑制miR-1家族）促进肿瘤侵袭，维持肿瘤微环境的免疫耐受状态。 五、LILRB4在多种疾病中的功能与治疗 LILRB4在多种疾病中发挥关键免疫调节作用。在肿瘤中，其通过诱导T细胞耗竭、促进Treg和MDSC扩增、抑制NK细胞活性，构建免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸，常见于AML、NSCLC等。在自身免疫病如SLE和移植排斥中，LILRB4通过诱导耐受性树突状细胞、抑制T细胞活化，发挥保护性免疫抑制作用。此外，其在败血症、川崎病中亦有异常表达。因此，LILRB4成为极具潜力的治疗靶点：在肿瘤治疗中，阻断LILRB4可增强免疫应答；而在自身免疫或炎症性疾病中，激活其通路可能有助于控制过度免疫反应，相关抗体及小分子药物正在研发中，前景广阔。 六、LILRB4的靶向药物开发 靶向LILRB4的治疗策略在多种疾病中展现出广阔前景。单克隆抗体（如h128-3、IO-202）可阻断LILRB4与其配体（ApoE、FN）结合，逆转免疫抑制，已在AML中进入临床研究。CAR-T和STAR-T细胞疗法实现对LILRB4+肿瘤细胞的精准杀伤，增强抗肿瘤免疫。抗体-药物偶联物（ADC）可靶向递送细胞毒药物，高效清除白血病细胞。LILRB4-Fc融合蛋白则用于诱导免疫耐受，治疗GVHD和SLE。此外，FTO或PRMT5抑制剂可通过表观遗传调控下调LILRB4表达，增强免疫治疗敏感性。联合PD-1抑制剂、化疗或细胞疗法可协同增效，重塑免疫微环境，为AML等疾病提供多层次治疗策略。 七、总结 研究表明，LILRB4作为关键免疫抑制受体在多种疾病中异常表达，尤其在急性髓系白血病（AML）中高表达，促进肿瘤浸润并抑制T细胞功能。靶向LILRB4的治疗策略，如阻断性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和CAR-T细胞疗法，已在临床开发中展现出潜力。随着研究深入，LILRB4在肿瘤免疫治疗及自身免疫病干预中的应用前景日益广阔。菲恩生物聚焦LILRB4靶点研究，依托先进的细胞与蛋白技术平台，提供经功能验证的高质量蛋白试剂。产品广泛应用于肿瘤免疫、自身免疫病等领域的机制探索与药物研发，致力于为科研机构及生物医药企业提供可靠工具，加速LILRB4靶向创新疗法的转化与临床应用。