RYR1

引言 在现代生命科学研究中，揭示生物大分子的元素组成及其在三维空间中的分布是理解它们功能机制的关键。冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术的广泛应用，使研究人员得以可视化复杂的大分子复合物的结构，从而获得前所未有的见解。然而，即使有了这样的技术，在精确定位某些关键元素时仍面临显著的挑战，尤其是金属离子、辅因子、底物和脂质等非蛋白质组分。这些元素在生物活性和细胞调控中扮演着至关重要的角色，比如在酶的催化作用、电子传递、以及维持结构稳定性等过程中起到重要作用。因此，精确确定这些元素的位置及其结合状态，对于深入理解生物大分子的机制是不可或缺的。 现有的冷冻电子显微镜单颗粒分析（single-particle analysis，SPA）在解析大分子复合物结构时，通常依赖大量的先验信息，比如肽链或核苷酸序列、键长和键角等来构建原子模型。然而，当涉及金属离子、辅因子和脂质等非蛋白质成分时，先验信息往往十分有限，导致结构解析存在较大的误差。据研究估计，蛋白质数据库（PDB）中的金属蛋白结构约有三分之一至一半存在金属离子定位错误，这不仅影响对大分子整体功能的理解，还可能导致对其生物化学性质的误判，从而对药物设计和疾病机制研究带来潜在影响。 目前，已有的一些元素分析技术如X射线荧光光谱、X射线吸收光谱和电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等，虽然能够分析纯化复合物的元素组成，但它们无法区分元素是否特异性结合，也难以应对多个结合位点的复合物。此外，能量分散X射线光谱（EDX）和电子能量损失光谱（EELS）虽可以在电子显微镜中提供元素信息，但需要高辐射剂量，对于辐射敏感的生物样品来说会损伤样品的结构，从而影响实验结果。尤其是那些在特定环境下才能保持稳定的大分子，这种高剂量辐射可能会破坏它们的天然状态，使得测得的数据无法真实反映它们在生理条件下的实际情况。因此，开发一种既能保证样品完整性，又能实现高分辨率元素定位的新方法是非常必要的。 为了解决上述问题，10月24日Nature Methods的研究报道“Elemental mapping in single-particle reconstructions by reconstructed electron energy-loss analysis”，研究团队开发了一种称为重建电子能量损失分析（Reconstructed Electron Energy-Loss，REEL）的新方法。REEL结合了扫描透射电子显微镜（STEM）中的电子能量损失光谱（EELS）与类似于SPA的图像处理流程，通过对多个相同颗粒的光谱图像进行三维重建，以实现高剂量累积并精确定位大分子中的元素。该方法通过将多个低剂量图像的信息整合在一起，从而在不损伤样品的前提下实现了元素的高分辨率定位，这对于辐射敏感样品的研究极为重要。 在REEL方法中，研究人员首先使用扫描透射电子显微镜在低于100电子/平方埃（e^- Å^-2）的辐射剂量下采集冷冻保存的单颗粒样本的光谱图像。使用Titan Krios G3显微镜在200千伏加速电压下进行数据采集，配备常规的环形暗场（ADF）探测器和CEOS能量过滤及成像设备（CEFID）能量滤波器，并结合了后置的Dectris ELA混合像素探测器。为了减少采集时间，研究人员使用了高帧速率的探测器，每秒可读取1600万像素。这种高效的数据采集方式极大地降低了样品暴露在辐射中的时间，有助于保护样品的原始结构。 从光谱图像中提取无能量损失部分（即零损失部分），用于生成高强度的参考图像，以确定颗粒的坐标和重建姿态。通过参考图像，研究人员能够在整个能量损失光谱的每个能量区间生成三维重建，进而得到包含三维空间和能量损失维度的四维数据集。 重建电子能量损失分析（REEL）工作流程的步骤（Credit: Nature Methods） 光谱图像采集：在扫描透射电子显微镜-电子能量损失光谱（STEM-EELS）模式下，对冷冻保存的大分子复合物进行光谱图像采集，这些图像不仅包含两个空间维度（x和y），还包括能量损失维度（∆E）。 零损失部分提取：从光谱图像中提取零损失部分，用于生成弹性明场（EBF）图像，作为参考图像。利用这些参考图像可以确定颗粒的位置和重建姿态。 ∆E图像提取与重建：从整个能量损失光谱的每个能量区间提取∆E图像，并将参考图像确定的颗粒坐标和重建姿态应用于这些图像，实现每个能量损失的体积重建，从而生成具有三个空间维度和一个能量损失维度的四维数据集。 本地光谱生成：通过绘制特定体素或体素区域的值与能量损失的关系，可以生成本地光谱，用于进一步分析。 成功验证：从兔子Ryanodine受体1到蚯蚓血红蛋白 研究人员通过两种测试样本——兔子的Ryanodine受体1（RyR1）和蚯蚓血红蛋白（WH）——验证了REEL方法的有效性。通过REEL分析，研究团队成功地将特定元素信号映射到大分子的三维结构中。例如，在RyR1的重建中，研究人员检测到了碳、氧、氮等主要元素的特征边缘，这些信号与已知的分子结构分布高度一致，证明了该方法的准确性和可靠性。这些元素信号的成功检测为进一步研究这些元素在大分子中的功能提供了基础，尤其是在深入探究金属离子和其他关键元素如何影响大分子行为方面。 具体来说，在对RyR1的分析中，研究人员通过检测碳元素信号来明确其分布，并结合已知的结构信息，发现这些碳元素主要集中在蛋白质骨架区域和辅因子的结合位点附近。氧元素的检测结果则显示出它在参与氢键网络和水分子结合中的重要作用，这些特征对于维持RyR1的整体结构稳定性至关重要。氮元素信号的分布也表明，其在构建蛋白质骨架及与配体相互作用中具有不可替代的作用。这些数据的获取使得科学家们能够更加深入地了解大分子内部的元素组成和功能。 此外，研究团队对每个体素进行了详细的背景扣除，以确保获得特定元素的可靠信号。对于碳元素，信号在碳K边缘的显著开始点明确表明了元素信号的强度足够在背景噪声之上显现。经过背景扣除后，碳信号显示出蛋白质区域和溶剂区域之间的明显差异，清晰地反映了元素在大分子复合物中的特异性分布。这种精细的元素分布图不仅揭示了大分子中不同区域的化学特性，还为理解这些元素在生物大分子中的具体角色奠定了基础。例如，碳在酶的活性中心参与了催化反应，而氧则通过参与氢键和其他弱相互作用，帮助维持大分子的空间构象。 通过对蚯蚓血红蛋白（WH）的分析，研究人员进一步展示了REEL方法在复杂多亚基复合物中的应用潜力。WH是一种大型寡聚蛋白复合物，包含多个血红素亚基和非血红素辅因子。通过REEL，研究人员能够精确地定位这些血红素和辅因子的位置，从而为理解WH的氧运输机制提供了新的视角。具体而言，REEL分析显示，血红素亚基的位置与氧结合的区域具有高度重叠，这为理解WH如何高效结合和释放氧气提供了重要的结构依据。此外，非血红素辅因子的定位也揭示了它们在稳定复合物结构和辅助氧运输过程中的重要性。这种能力对于研究其他具有多种辅因子的大分子复合物同样具有重要意义，特别是在解析其功能时，例如金属辅因子如何在催化过程中起到关键作用。 此外，研究人员还通过对不同亚基的元素分布进行比较，发现了WH中不同亚基在功能上的分工与协作。REEL方法揭示了血红素亚基之间的相互作用，以及这些亚基如何通过辅因子的协助实现氧的高效运输。这些发现为理解多亚基复合物的协同性和调控机制提供了重要信息，特别是在涉及氧运输、电子转移以及其他重要的生物过程时。 总之，通过对RyR1和WH的详细分析，REEL方法展示了其在生物大分子结构解析中的强大潜力，特别是对于揭示关键元素的空间分布及其在生物大分子功能中的作用方面。REEL方法不仅验证了其在复杂生物系统中的有效性，还为未来研究复杂大分子复合物中的元素功能提供了新的工具和方法。随着技术的进一步改进，REEL有望在更广泛的生物系统中得到应用，尤其是在需要精确定位关键元素以理解其功能的研究领域中。 REEL方法的优势与局限性 REEL方法的一个显著优势是其在低辐射剂量下进行三维元素映射的能力，尤其适用于冷冻保存的生物样品，这些样品通常对辐射极为敏感。传统的高剂量方法往往会对样品造成不可逆的损伤，影响其原始状态。而REEL方法通过累积低剂量图像信息，能够在保护样品的同时获得高分辨率的元素信息。此外，REEL还可以检测到许多常见的轻元素（如碳、氮、氧），这些元素在传统X射线衍射分析中无法通过异常散射信号检测到。 然而，目前REEL方法尚未达到单原子水平的敏感性。尽管在实验中累积的有效剂量已超过单原子检测所需的最小剂量，但由于样品中冰的背景信号较强，以及单颗粒对准精度的限制，导致敏感性不足。因此，未来需要提高图像质量和数据集规模，以进一步提升方法的分辨率和灵敏度。此外，样品的制备质量也是影响REEL成功的关键因素之一，任何冰污染或样品的不均匀性都会对最终的重建结果产生显著影响。因此，在未来的发展中，需要优化样品的制备流程，以确保高质量的数据采集。 潜在应用与未来发展 随着技术的不断进步，REEL方法在元素映射领域展现出巨大的应用潜力，尤其是在研究生物大分子复合物的结构和功能时。例如，通过检测金属离子、轻元素和脂质的相互作用，REEL可以揭示离子通道和转运蛋白的工作机制，甚至是瞬态相互作用，这对于理解膜蛋白的功能至关重要。离子通道中的金属离子，如钙离子和钠离子，通常在信号传导和电位调节中发挥关键作用，而REEL可以帮助精确定位这些离子，从而更好地理解它们在细胞活动中的功能。 未来，研究团队计划在以下几个方面改进REEL方法：首先，提高数据采集速度并增加数据集的规模，以提高元素检测的灵敏度；其次，结合其他先进成像技术（如STEM相位检索方法）以进一步提高分辨率；最后，使用更快的探测器以实现更高的采集速度，减少辐射损伤的累积效应。通过这些改进，REEL方法有望实现对单原子水平的元素定位，这将为理解许多生物过程提供前所未有的细节。此外，结合机器学习算法进行自动化数据处理和分析，也将极大地提升REEL的效率和适用性，特别是在处理大规模数据集时。 总之，REEL分析为元素的三维定位提供了一种新的技术手段，特别适用于辐射敏感的冷冻生物样品。随着这一技术的进一步发展，我们有望更深入地理解大分子复合物的结构和功能，这将为生物化学和结构生物学领域提供重要的工具和方法。通过与其他结构生物学技术的结合，如冷冻断层扫描（cryo-ET）和核磁共振（NMR），REEL将能够提供更为全面和多尺度的信息，帮助我们揭示从单个原子到复杂生物网络的各种生物学现象。未来，REEL方法在药物设计、生物催化剂开发以及基础生命科学研究中的应用前景广阔，将极大地推动我们对生命系统的理解和探索。 参考文献 https://www.nature.com/articles/s41592-024-02482-5 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

关注并星标CPHI制药在线       运动疲劳是发生于多器官、多细胞和多分子水平上的一连串事件，其产生的内在机制非常复杂。根据各种生理诱发因素的作用途径、位点和方式可以将运动疲劳分为外周疲劳和中枢疲劳。外周疲劳通常被定义为肌肉功能的受损，而中枢疲劳是指大脑无法维持产生所需动力或输出所需能量的驱动力，指的是运动神经元和中枢神经系统内部的过程。       虽然中枢疲劳的产生机制仍不完全清楚，但研究表明，中枢疲劳可能与某些神经递质的消耗或积累有关。5-羟色胺(5-HT)在中枢神经系统中主要作为神经递质发挥生理功能，其以色氨酸作为原料在色氨酸羟化酶(TPH)等酶的催化作用下合成。研究认为，5-HT在神经元中的浓度变化与中枢疲劳密切相关，5-HT在脑组织中的累积会造成中枢疲劳。现有研究成果认为，造成5-HT在神经元细胞中的累积主要是通过血脑屏障氨基酸转运体调节的，5-HT的合成前体色氨酸与支链氨基酸（BCAA）竞争性地通过血脑屏障氨基酸转运体从血液进入神经元，在长时间、高强度运动过程中，血液中的BCAA被大量消耗，造成更多的色氨酸进入神经元，产生更多的5-HT以致过量累积，最终造成中枢疲劳。       多巴胺(DA)是中枢神经系统中含量最丰富的儿茶酚类神经递质。研究表明，DA可以抑制5-HT合成途径中的限速酶TPH的活性，进而抑制5-HT的形成。研究发现，中枢神经系统中5-HT/DA较低时可以提升运动表现，而其比例较高时会降低机体的兴奋度，降低运动的协调性和积极性，造成中枢疲劳。另外，根据巴甫洛夫学派的观点，大脑产生的保护性抑制引发了运动疲劳。在高强度的脑力或体力运动时，大量冲动刺激大脑皮质相应的神经元，产生长时间兴奋，为避免糖原等能量物质过多消耗，当达到一定程度时，大脑皮层会产生保护性抑制作用，产生疲劳感提醒身体停止运动，在长时间高强度的运动中，血浆支链氨基酸的含量会减小，使芳香族氨基酸(AAA)/支链氨基酸(BCAA)值增加，此外，疲劳时大脑中的γ-氨基丁酸含量增加，也会导致大脑皮层产生抑制。       能量耗竭、代谢产物蓄积、氧化应激和Ca2+代谢紊乱是当前疲劳产生机制的主流学说，它们对肌肉和中枢神经系统的影响可能直接导致了疲劳的产生。       1、能量物质耗竭       三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)是人体各项生命活动中的直接能源物质， 此外还有糖类、脂肪、蛋白质等营养物质为机体运动间接供能。运动时，磷酸原系统、乳酸能系统、有氧氧化系统为生命活动提供能量。当能量供应充足时，肌肉组织工作正常，从而完成运动过程，随着运动时间的延长或运动强度的提高，机体逐渐依赖肝脏和肌肉中的糖原分解供能。当糖原产生的能量无法维持需求且得不到及时补充时，机体就会出现外周疲劳。       研究发现，机体运动的持续时间和强度是通过影响能源物质消耗速率从而影响运动疲劳产生：在短时间、高强度的运动中，ATP-CP 系统提供主要能量，体内ATP和磷酸肌酸等高能磷酸物含量下降，当疲劳产生时，肌肉中的磷酸肌酸含量降至运动前的20%，在长时间、低强度的运动中，有氧氧化系统提供主要能量，糖原作为储能物质被分解用以供给运动消耗和维持血糖平衡，长时间的运动会大量消耗糖原，产生运动性疲劳。动物实验发现，当狗运动至疲劳时，血糖含量下降，注射肾上腺素，机体对肌组织的糖利用率提高，使血糖浓度升高，狗的运动能力明显恢复。此外，脂肪水解会产生大量的自由脂肪酸，血浆游离脂肪酸的累积会促进游离色氨酸的增加，过多的色氨酸进入脑内则会引起5-羟色胺水平上升，从而抑制大脑工作能力，加强中枢疲劳。       2、代谢产物积累       相对于静息状态下，运动员在高强度运动时消耗更多能源物质，同时也产生更多的代谢产物(乳酸、NH4+、H+等)，如果这些代谢产物不能被及时清除，将会对正常的物质代谢造成通道堵塞，导致肌肉组织运动功能下降，产生运动性疲劳。在高强度运动中，运动员主要通过乳酸能系统供能，体内糖原(葡糖糖)缺氧分解产生乳酸，随着运动强度的增加，体内乳酸含量持续堆积，剧烈运动时，肌肉乳酸含量可达40 mmol/kg湿重， 血乳酸可达18 mmol/L，乳酸解离产生H+降低内环境pH 值，抑制磷酸化酶和磷酸果糖激酶活性，从而抑制乳酸能系统供能，造成ATP供应不足，产生疲劳感。此外，脑细胞对血液酸碱度的变化非常敏感， 血液pH值下降，可造成脑细胞工作能力下降。研究证实，乳酸含量越高，机体运动功能下降越明显，疲劳恢复期增长。人体运动时肌肉收缩还可产生 NH4+(AMP经脱氨酶催化)， 当体内ATP被大量消耗时，体内氨含量增高，氨含量增高可促进糖酵解反应，产生乳酸和 H+，导致一些酶活性降低甚至失活，乳酸和氨共同作用使身体机能下降，产生疲劳。研究表明，体内NH4+的生成与运动强度呈正相关，在运动过程中，由于氨基酸代谢增强及肌肉中二磷酸腺苷浓度升高，引起血氨浓度上升，抑制柠檬酸脱氢酶活性，影响机体能量代谢及运动平衡，甚至引起肌肉痉挛。研究证实，血氨含量升高后可进入脑组织，对大脑细胞有神经毒性作用，破坏谷氨酸和 γ-氨基丁酸的平衡，导致中枢疲劳产生。       3、氧化-抗氧化系统失衡       长时间、高强度运动会导致机体氧化-抗氧化系统的失衡，引发氧化应激症状，造成细胞内自由基的累积，诱发蛋白质、脂类物质的氧化损伤，最终导致运动疲劳。还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)是机体内一种重要的抗氧化物质，其通过清除自由基维持氧化还原稳态。研究表明，马拉松跑和高强度自行车运动后，运动员血浆中的GSH浓度显著下降30%。       运动过程中自由基的生成与肌肉收缩强度有关。短暂或低强度的肌肉收缩诱导生成的活性氧（ROS）/NO水平具有增强骨骼肌收缩相关蛋白如Ca2＋释放通道蛋白（RyR1）和肌钙蛋白I（troponin I）的S-亚硝基化和S-谷胱甘肽酰化作用，从而提高肌原纤维的钙敏感性及增强骨骼肌收缩力量；而运动产生过量ROS/NO时可引起RyR1超S-亚硝基化致使其与亚基calstabin1分裂，肌原纤维的钙敏感性受到抑制，导致骨骼肌收缩功能及力量输出受损。此外，自由基与物质输送有关。在安静状态下，机体内的氧化应激处于较低水平，适量的自由基具有促进血管舒张的作用，增强O2和营养物质的流通；而过高的自由基水平却会抑制血管扩张并且减少血液流量，引起身体各组织器官如骨骼肌、心脏、皮肤和大脑所需的O2和营养物质的供应不足，加速疲劳的产生。       4、Ca2+代谢紊乱       Ca2+在细胞内神经-肌肉信号传导、有氧运动产生的运动性疲劳中为重要的调控因子。研究发现，高浓度的Ca2+长时间存在于胞浆中可以诱发正常肌细胞的凋亡，肌细胞内钙稳态失调最终会导致肌肉疲劳及损伤。此外，运动引起胞浆Ca2+浓度增加，线粒体具有缓冲调节胞浆Ca2+浓度的功能，当疲劳发生时，引发细胞膜系统脂质过氧化反应， 线粒体膜对Ca2+的通透性增加，大量 Ca2+进入线粒体，出现钙反常，过量的钙离子积累又会抑制线粒体的氧化磷酸化过程，使氧化磷酸化脱耦联，ATP 生成减少，进而造成细胞钙离子代谢紊乱， 形成恶性循环，引起不同程度的肌肉疲劳及损伤。       参考资料       [1]赵静.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品安全质量检测学报，2021，12(09):3565-3571.       [2]倪冰倩，李秀婷，张成楠等.天然物质抗运动性疲劳活性分子机理的研究进展[J].食品研究与开发，2023，44(10):208-214.       [3]陈慧，马璇，曹丽行等.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品科学，2020，41(11):247-258.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. “明星”小分子ziftomenib联合标准治疗的早期数据亮眼，特定初治急性髓系白血病（AML）患者100%获得了完全缓解（CR）。2. 用于治疗遗传性血管水肿（HAE）的在研体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2002早期临床数据亮眼，单次给药后使所有患者的月度发作率平均下降了95%。3. 首个获美国FDA许可进入临床试验的RNA外显子编辑疗法ACDN-01被授予快速通道资格。药明康德内容团队整理Ziftomenib：公布1期临床试验数据Kura Oncology公司公布了ziftomenib联合标准治疗，包括阿糖胞苷/达柔比星（7+3）和维奈托克/阿扎胞苷（ven/aza），治疗NPM1突变型（NPM1-m）和KMT2A重排型（KMT2A-r）急性髓系白血病患者的1期临床试验的初步数据。Ziftomenib是一种针对menin与KMT2A/MLL蛋白复合体之间相互作用的在研候选药物，用于治疗有高度未满足需求，携带特定基因突变的AML患者。在临床前模型中，ziftomenib抑制了KMT2A/MLL蛋白复合体，并表现出强大的抗白血病活性。Ziftomenib已获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗AML。这款在研新药曾被猎药人网站（drughunter.com）列为2022年度10大“明星”小分子之一。截至2024年1月11日的数据，在新诊断的NPM1-m型和KMT2A-r型AML患者中，接受ziftomenib联合7+3治疗的CR率为100%；未接受过menin抑制剂治疗的难治/复发（R/R）性AML患者接受ziftomenib联合ven/aza治疗，CR/完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为56%。安全性方面，连续每天服用200 mg ziftomenib的耐受性良好，其安全性与基础疾病和主要治疗方法的特征一致。NTLA-2002：公布1期临床试验的中期数据Intellia Therapeutics公司在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上公布了其在研体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2002的1/2期临床试验的中期分析结果。NTLA-2002旨在使用CRISPR/Cas9技术对激肽释放酶B1（KLKB1）基因进行编辑，该基因负责编码激肽释放酶前体蛋白。通过让KLKB1失活，NTLA-2002可永久性降低激肽释放酶活性，以达到治愈HAE的目的。NTLA-2002包含靶向致病基因的指导RNA（gRNA），和编码Cas9酶的mRNA，它们共同开展精准编辑。结果显示，在最近一次随访中，单次给药NTLA-2002使所有患者（n=10）的HAE月度发作率平均下降了95%；在16周的主要观察期后，所有血浆激肽（kallikrein）水平降低超过60%以上的患者（n=9）仍然完全没有发作，最长的无发作间隔期已达13.0个月，并且还在持续；在所有在使用NTLA-2002后停止长期HAE预防治疗的患者（n=6）中，自停止治疗后还没有报告过HAE发作。此外，NTLA-2002在所有剂量水平上都有良好的耐受性。报告的最常见的不良事件是轻度、短暂的输液相关反应和疲劳。ACDN-01：IND申请获得FDA许可Ascidian Therapeutics公司宣布其在研RNA外显子编辑疗法ACDN-01的IND申请已经获得美国FDA的许可，并被授予快速通道资格。ACDN-01是一种在体内编辑RNA外显子的RNA编辑疗法。它通过单一载体递送，已在非人类灵长类动物的体内实验以及人类视网膜的体外实验中显示出有效且持久的RNA外显子编辑。与其它只修改一个RNA碱基的RNA编辑器不同，ACDN-01的独特之处在于能够重新书写RNA序列，将导致疾病的RNA序列替换为功能正常的RNA序列，具有使用一种疗法，治疗多种基因突变导致的Stargardt病的潜力。此外，RNA编辑疗法与基于CRISPR的基因组编辑疗法相比，由于不会对基因组序列产生永久影响，可能具有更高的安全性。新闻稿指出，ACDN-01是首个获美国FDA许可进入临床试验的RNA外显子编辑疗法，并且是首款专门针对Stargardt病遗传起源的临床期治疗方法。Ascidian预计在2024年上半年开始招募参与ACDN-01针对Stargardt病及其他ABCA4相关视网膜病变的1/2期临床试验STELLAR的患者。JAG201：IND申请获得FDA许可Jaguar Gene Therapy公司宣布，美国FDA已经批准了其用于治疗遗传性自闭症谱系障碍（ASD）和Phelan-McDermid综合征（PMS）的基因疗法JAG201的IND申请。JAG201旨在通过AAV9载体提供SHANK3基因的功能拷贝，持久地恢复学习和记忆所需的突触功能，从而从根本上治疗ASD和PMS。啮齿动物和非人灵长类动物的临床前研究表明，递送功能性SHANK3可改善神经行为、认知和运动功能异常。该公司计划于2024年下半年在美国启动一项1期试验，针对SHANK3突变或缺失的ASD或PMS成人患者。Deltacel：公布1期临床试验中首例患者的数据Kiromic BioPharma公司公布了其在研γ-δ T细胞（GDT）疗法Deltacel用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的1期临床试验的积极初步数据，该疗法在首例患者中展现出良好的早期疗效结果。Deltacel是一种同种异体细胞治疗产品，由未经修饰的供体来源GDT组成。Deltacel旨在利用GDT的天然效力靶向实体瘤，最初的临床开发重点是NSCLC（约占肺癌病例的80%至85%）。两项临床前研究的数据表明，Deltacel与低剂量放射治疗相结合具有良好的安全性和有效性。积极的初步证据证明了Deltacel在控制NSCLC生长方面的疗效。Deltacel的耐受性仍然良好，进一步证实早期安全性评估结果。首例患者在比佛利山癌症中心（BHCC）接受了治疗，并在开始治疗前三天被确诊为病情进展活跃的患者。接受Deltacel治疗六周后，CT扫描证实了此患者的病情稳定，初步的无进展生存期为一个半月。Risvodetinib：公布1期临床试验数据Inhibikase Therapeutics公司公布了其c-Abl抑制剂risvodetinib治疗老年帕金森病（PD）患者的1期临床试验的数据。结果显示，risvodetinib单次或多次给药在所有受试者中表现出良好的安全性和耐受性。健康受试者中未出现严重不良事件，服用抗PD药物的PD患者也未出现症状恶化。该公司正继续积极招募患者参加其2期试验，以评估risvodetinib对未经治疗的帕金森病患者的治疗效果。ARM210（S48168）：公布1b期临床试验数据ARMGO Pharma公司公布了其靶向ryanodine受体钙释放通道（RyR）的小分子药物ARM210（又称S48168）的1b期研究结果，该药拟用于治疗一种罕见的肌肉疾病——ryanodine受体1型相关肌病（RYR1-RM）。该1b期研究证实了每天服用120 mg和200 mg ARM210在RYR1-RM患者中的安全性和耐受性，并首次在临床上展现了每日服用200 mg ARM210可改善患者疲劳和近端肌力的迹象。此外，该研究还证实了ARM210能够通过修复由突变的RyR1通道造成的细胞内钙泄漏以恢复肌肉功能的作用机制。EC5026：启动1b期临床试验EicOsis Human Health宣布启动一项1b期多剂量递增试验，以评估其小分子候选药物EC5026的安全性。EC5026是一种强效、高选择性的可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂，在调节信号脂质的代谢、响应由创伤或疾病引起的炎症和其他应激反应方面发挥着至关重要的作用。通过抑制sEH，EC5026能阻止天然镇痛和抗炎脂肪酸的分解，从而缓解疼痛，是一种治疗中度至重度疼痛的潜在非阿片类药物。临床前研究表明，EC5026不会产生镇静或其他不良行为，也没有成瘾迹象。VTR-297：IND申请获得FDA许可Vanda Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已经批准了其小分子组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂VTR-297用于治疗甲癣的IND申请。VTR-297具有抗皮癣菌和真菌的活性，最开始是作为一种抗真菌抗生素从酵母菌种Streptomyces hygroscopicus中被分离出来，于1976年首次被描述。自2014年以来，美国FDA尚未批准任何新的甲癣治疗方法。启动VTR-297治疗甲癣的临床研究是研究和开发治疗这种常见疾病的潜在新疗法的一个重要里程碑。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Ascidian Therapeutics Announces First-Ever IND for an RNA Exon Editor as FDA Approves Trial Plan and Fast Tracks ACDN-01 in Stargardt Disease and Other ABCA4 Retinopathies. Retrieved January 30, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ascidian-therapeutics-announces-first-ever-ind-for-an-rna-exon-editor-as-fda-approves-trial-plan-and-fast-tracks-acdn-01-in-stargardt-disease-and-other-abca4-retinopathies-302046287.html[2] ARMGO Pharma Publishes Positive Phase 1b Trial Results of Rycal® ARM210 for the Treatment of Ryanodine Receptor 1 Related Myopathies. Retrieved January 30, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/29/2818472/0/en/ARMGO-Pharma-Publishes-Positive-Phase-1b-Trial-Results-of-Rycal-ARM210-for-the-Treatment-of-Ryanodine-Receptor-1-Related-Myopathies.html[3] Inhibikase Therapeutics Announces Publication Highlighting Results from its Phase 1 Studies with Risvodetinib. Retrieved January 30, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/29/2818972/0/en/Inhibikase-Therapeutics-Announces-Publication-Highlighting-Results-from-its-Phase-1-Studies-with-Risvodetinib.html[4] Kiromic BioPharma Reports Favorable Early Efficacy Results from First Patient in Deltacel-01 Phase 1 Clinical Trial in Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved January 30, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240129301996/en/[5] First Patient Enrolled in Rise Therapeutics' Rheumatoid Arthritis Clinical Trial. Retrieved January 30, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/first-patient-enrolled-in-rise-therapeutics-rheumatoid-arthritis-clinical-trial-302045960.html[5] First Patient Enrolled in Rise Therapeutics' Rheumatoid Arthritis Clinical Trial. Retrieved January 30, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/first-patient-enrolled-in-rise-therapeutics-rheumatoid-arthritis-clinical-trial-302045960.html[6] EILEAN THERAPEUTICS COMPLETES SINGLE DOSE STUDIES AND INITIATES MULTIPLE DOSING OF HEALTHY VOLUNTEERS WITH LOMONITINIB, A SELECTIVE PAN-FLT3/IRAK4 INHIBITOR. Retrieved January 30, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/eilean-therapeutics-completes-single-dose-studies-and-initiates-multiple-dosing-of-healthy-volunteers-with-lomonitinib-a-selective-pan-flt3irak4-inhibitor-302046981.html[7] First Patient Dosed with LIXTE’s LB-100 and GSK’s Immunotherapy Dostarlimab-gxly in Ovarian Clear Cell Carcinoma Trial. 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