SLIT2

引言 在与癌症的博弈中，胰腺导管腺癌（PDAC）始终是难以攻克的堡垒，其五年生存率不足10%，素有“癌王”之称。传统研究聚焦于基因突变与免疫逃逸，却忽视了肿瘤微环境中一个隐秘的“共谋者”——周围神经系统。2月17日《Nature》杂志发布的一项突破性研究“Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer”，首次揭开了胰腺癌操纵神经网络的惊人策略：癌细胞通过分子级别的“神经黑客行动”，将疼痛传感器变为生长加速器，甚至将神经元改造成肿瘤扩散的“特洛伊木马”。 研究团队利用革命性的Trace-n-seq技术，对超过5000个肿瘤相关神经元进行单细胞测序，发现PDAC通过分泌特定信号分子（如Slit2、Lin28b）对神经元进行“基因洗脑”。交感神经的酪氨酸羟化酶（TH）表达激增2.3倍，驱动血管新生；而本应传递痛觉的CGRP+感觉神经元却减少40%，转而分泌促癌因子。更令人震惊的是，这种神经重编程形成独特的“胰腺癌-神经特征”（PCN），即便肿瘤切除后仍持续存在，成为复发的隐形推手。 进一步分析显示，癌细胞通过Ephrin-Eph通路与癌症相关成纤维细胞（CAF）建立“神经网络联盟”，使CAF的增殖速度提升50%。而常规化疗药物白蛋白结合型紫杉醇意外展现出“神经剪刀”功能，其破坏肿瘤神经支配的能力使治疗效果提升16.5倍。这些发现不仅重新定义了肿瘤微环境的复杂性，更揭示了去神经化联合免疫治疗的巨大潜力——在动物模型中，该策略使免疫检查点抑制剂的有效性提升5.7倍，为打破胰腺癌治疗僵局点燃新希望。 该研究如同打开潘多拉魔盒，展现出癌症操纵宿主神经系统的高明手段，也指明了从“对抗癌细胞”转向“破解癌神经网络”的治疗范式革命。在癌细胞与神经元的致命共舞中，科学正逐步揭开这场分子谍战的重重迷雾。 在与癌症的百年战争中，研究人员逐渐意识到：肿瘤不仅是疯狂增殖的细胞团，更像是一个高度组织化的“微型社会”。胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）作为最致命的癌症之一，其五年生存率不足10%。该颠覆性研究揭示了PDAC的“隐藏技能”——它不仅会招募血管和免疫细胞，甚至能直接操控周围神经系统（Peripheral Nervous System, PNS），将神经元变成自己的“帮凶”。 《Nature》杂志刊登的这项跨国研究，通过革命性的单细胞追踪技术Trace-n-seq，首次绘制出胰腺癌神经网络的完整图谱。研究人员发现，癌细胞通过“神经重编程”改变神经元功能，建立肿瘤-神经微环境交互网络，甚至让化疗药物意外成为“神经切断武器”。这些发现不仅刷新了癌症认知，更为治疗开辟了全新路径。 神经追踪黑科技：Trace-n-seq技术解密癌神经网 传统研究局限于肿瘤内的神经末梢，而神经元胞体位于远处神经节，常规测序技术难以捕捉。为此，研究团队开发了“神经元追踪测序技术”（Tracing and Single-Cell Sequencing, Trace-n-seq），其原理如同给神经元装上GPS： 荧光标记：将荧光示踪剂Fast Blue（FB）注射至肿瘤，被神经元轴突摄取后逆向运输至胞体。 精准捕获：分离标记的神经元，通过单细胞测序解析其分子特征。 动态追踪：在胰腺癌小鼠模型中，该技术成功捕获了超过5000个交感神经（Celiac Ganglion, CG）和感觉神经（Dorsal Root Ganglion, DRG）的完整基因表达谱。 实验数据显示，胰腺癌中的交感神经元（TH+）比健康组织多出2.3倍，而感觉神经（CGRP+）的分布密度下降62%（p<0.001）。这种“神经重构”并非随机发生，而是癌细胞精心策划的结果。 胰腺癌的“神经策反三部曲” 1. 神经招募：NEFM神经元成癌组织“特工” 通过3D光片荧光显微镜（Light Sheet Fluorescence Microscopy, LSFM）成像，正常胰腺中神经分布均匀，而PDAC肿瘤内神经纤维混乱增生，形成密集网络。Trace-n-seq数据揭示，癌细胞尤其青睐特定神经元亚型： NEFM神经元（Neurofilament神经元）：在PDAC中比例从健康组织的15%激增至47%（p=0.002），其标志基因Slit2表达上调3倍。 CGRP神经元（痛觉相关）：数量减少40%，功能从传递疼痛转为促癌信号。 这种“亚型转换”使肿瘤获得更多生长因子（如Slit2促进血管生成），同时逃避免疫监视。 2. 基因洗脑：PCN特征锁定癌变神经元 研究团队通过对比健康与PDAC相关神经元的基因差异，发现了“胰腺癌神经特征”（Pancreatic Cancer-Nerve Signature, PCN）： PCN-UP特征（45个基因）：包括神经导向因子Robo1、干细胞因子Lin28b，促进轴突增生。 PCN-DOWN特征（46个基因）：代谢相关基因Gapdh、Got被抑制，神经元进入“节能模式”。 令人震惊的是，即使手术切除肿瘤，残留神经元的PCN特征仍持续存在，成为癌症复发的“定时炸弹”。 3. 建立“神经网络指挥部”：CAF成为关键盟友 通过整合肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的单细胞数据，癌细胞与癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAF）的互动评分提升2.8倍。关键信号通路包括： Ephrin-Eph通路：促进神经与CAF的物理连接。 Gas6-Tyro3通路：激活肿瘤细胞增殖（p<0.01）。 当研究人员在体外共培养神经元与CAF时，CAF的增殖速度提高50%，且分泌更多促炎因子IL-6和TNF-α，形成恶性循环。 破局之战：切断神经连接，激活免疫反击 1. 去神经化疗法：让肿瘤“断网” 通过化学去神经（6-OHDA）或手术切除交感神经节，肿瘤体积缩小3倍（p=0.003）。更关键的是，去神经化后的TME发生巨变： CAF转型：促癌基因下调70%，干扰素信号（Interferon-alpha）激活。 免疫细胞浸润：CD8+ T细胞增加2.5倍，PD-1抑制剂疗效提升5.7倍（p<0.001）。 这解释了为何传统免疫疗法对胰腺癌失效——肿瘤通过神经抑制了免疫微环境。 2. 化疗药的意外技能：紫杉醇竟是“神经剪刀” 研究团队发现，常用化疗药白蛋白结合型紫杉醇（nab-Paclitaxel）不仅能杀死癌细胞，还可破坏肿瘤内神经连接： 治疗4周期后：感觉神经投射减少9.8倍，神经纤维密度下降62%。 联合疗法：紫杉醇+去神经化使肿瘤缩小16.5倍，远超单一疗法（p<0.0001）。 相比之下，奥沙利铂（Oxaliplatin）虽能抑制肿瘤，但对神经无显著影响。这为个体化化疗方案提供了新依据。 未来：从“抗癌”到“控网” 这项研究颠覆了传统癌症治疗的三大认知： 神经是肿瘤的“第六种特征”：未来病理报告或需新增“神经浸润评分”。 去神经化成为联合治疗标配：临床试验中，靶向Robo1或Lin28b的药物正在开发。 化疗药物需重新评估：神经毒性副作用可能暗藏治疗优势。 我们不再只是对抗癌细胞，更要破解它们的通信密码。 在这场神经与癌细胞的暗战中，科学正揭开癌症最隐秘的生存策略，为千万患者点亮新的希望之光。 参考文献 Thiel, V., Renders, S., Panten, J. et al. Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08735-3 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Science | T细胞为何会“疲惫不堪”？代谢与表观遗传的答案 热文 Nature Biotechnology | 免疫治疗新突破：如何精准锁定病变细胞？ 热文 Cell | 突破传统认知：电突触如何动态调控神经网络行为 热文 Nature Biotechnology | 如何解码非编码区的“基因组暗物质”？ 热文 Nature Methods | 如何利用温度精准操控细胞？细胞命运调控的新思路

▎药明康德内容团队编辑  2024年，癌症研究领域再次迎来诸多突破性进展。从全新的癌症发生机制到“不可成药”靶点的突破，再到癌症治疗新策略的涌现，全球科学家正在拓展我们对这一复杂疾病的认知和应对手段，为患者带来新的治疗希望。在这篇年度盘点中，我们将从癌症认知、靶点研究、疗法进展等维度，为您回顾那些可能改变癌症治疗格局的重要成果。 1 4项突破改写癌症认知 对于癌症的发生与转移，2024年的多项研究向传统观点发起挑战。在以下的代表性研究中，我们将看到表观遗传变异和肠道微生物在癌症发生中的关键作用、神经系统对癌症转移的“助攻”机制……这些发现不仅刷新了人们对癌症的基础认知，还为早期干预和诊断提供了新思路。 癌症发生新认知 在过去，科学家认为细胞癌变离不开抑癌基因或原癌基的DNA序列的变异。但来自法国的科学家在今年的一篇《自然》论文中提出，即便驱动基因没有发生突变，仅仅表观遗传上的变异也足以导致细胞癌变。该机制与能够改变基因活性的一类表观遗传因子——Polycomb（多梳蛋白）有关。作为转录抑制因子，Polycomb可以介导基因沉默。即使在没有驱动基因突变的情况下，Polycomb蛋白的可逆损耗也可以参与原癌基因异常，以此诱发癌症。这一发现表明，肿瘤可以通过表观遗传失调引发的细胞命运改变而出现。 肠道细菌与癌症发生的新关联 肠道细菌对癌症发生的影响，成为一个逐渐受到关注的新方向。不少人应该听过幽门螺杆菌的大名，这些定居在胃黏膜的细菌可以促发胃癌，已经被世界卫生组织归为胃癌的I类致癌物。而在今年的《细胞》论文中，来自香港中文大学的于君教授与沈祖尧教授团队发现，除了幽门螺杆菌，咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）同样在胃癌进展中有潜在促进作用。尤其是当咽峡炎链球菌和幽门螺杆菌合并感染时，会显著增加胃部癌前病变和肿瘤的风险，说明两者存在协同促癌的可能。 ▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]） 值得一提的是，另一项发表于《自然》的研究还发现，特定的大肠杆菌具有促进结直肠癌发展的致癌潜力，而阻断细菌对肠道上皮细胞的粘附，有望减轻有毒大肠杆菌诱导的DNA损伤并抑制结直肠癌的发生和发展。 刷新癌转移认知 今年得到更新的不仅有癌症发生机制，还有对癌症转移的认知。来自洛克菲勒大学的研究团队在一篇《自然》论文中首次发现，我们体内的感觉神经也会被癌细胞所劫持，帮助癌细胞扩散。具体来说，SLIT2是一类引导轴突发生的分子，但研究发现SLIT2起源于内皮丰富的肿瘤血管，帮助驱动神经支配发生；此外，名为P物质（substance P）的神经肽也推动了这一过程。不过，这项研究也带来了好消息：一种常用于抗呕吐的药物阿瑞匹坦（aprepitant）可以显著降低肿瘤通过神经进行侵袭的能力。 此外，今年的一篇《科学》论文还发现了一种特殊的癌转移方式，可以帮助癌细胞从乳腺迁徙到相距甚远的大脑。此前的研究认为癌细胞需要突破血脑屏障才能在脑膜定植，但这项研究发现，乳腺癌细胞可以沿着脊椎椎体血管的外表面一路往上爬到软脑膜，从而绕过血脑屏障实现脑转移。转移过程中，乳腺癌细胞逐渐表达了一种特殊的蛋白——整合素α6，而在导静脉表面拥有大量可以与整合素α6结合的粘连蛋白，因此癌细胞可以紧密地攀附在血管上移动。根据这一发现，整合素α6也有望成为新的抗癌靶点。 2 癌症靶点新知 “不可成药”靶点一直是癌症研究的难点和重点。2024年，多项研究突破性地揭示了关键癌症靶点的分子机制，并开发出全新的治疗策略。此外，大量具有治疗潜力的全新靶点也在一系列研究中浮出水面，其中一些已经进入临床阶段。这些对于癌症靶点的突破，正在为个性化和精准治疗铺平道路。 破解常见靶点TET2的致癌之谜 高达60%的成年白血病病例，以及其他一些类型的癌症，都与TET2基因有关。由美国芝加哥大学何川教授与得克萨斯大学徐明江教授领衔的研究团队在《自然》杂志发表论文，揭开了TET2突变的致癌之谜。TET2发生缺陷时，实际上影响的是RNA的甲基化修饰，而不是过去认为的DNA甲基化。TET2缺失会使染色质进一步开放，增加干细胞内的转录，重新开启生长途径。最终，失控的生长可能导致癌症。TET2突变还会增加心脏病、卒中、糖尿病和其他炎症性疾病的风险，这一发现也为多种疾病的治疗提供了潜在靶点。 挑战“不可成药靶点”KRAS 多种癌症的发生都与KRAS突变有关，但由于KRAS蛋白体积小、表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，因此长期被视作“不可成药靶点”。今年4月，Revolution Medicines公司开发的分子RMC-7977登上了《自然》杂志，这个分子靶向的是所有处于激活状态的RAS“原癌蛋白”，包括了在不同位点发生致癌突变的KRAS、NRAS和HRAS。研究针对不同RAS突变的多个临床前癌症模型使用RMC-7977进行治疗，获得了肿瘤消退、且耐受性良好的积极结果，尤其是被称作“癌症之王”的胰腺癌也可以从RMC-7977中受益。 此外，来自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英国邓迪大学的合作团队在《科学》发表论文，设计了一种全新的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下简称“PROTAC”）。在17种最常见的KRAS突变体中，这款名为ACBI3的PROTAC分子可降解并灭活高达13种突变体。与传统的靶向抑制相比，KRAS降解可在更广泛的KRAS突变体中产生更持久的调控作用，并在小鼠实验中有效抑制肿瘤生长。作者指出，这些发现揭示了一条利用小分子降解剂治疗KRAS驱动癌症的全新途径。 癌症治疗新靶点 今年的多项研究提出了具有治疗潜力的全新靶点。在这里，我们将介绍两个已经进入临床研究的潜力靶点。 来自寻百会生物（GV20 Therapeutics）的研究团队在《细胞》杂志的论文中发现，免疫球蛋白超家族的成员IGSF8可在肿瘤中表达，其与自然杀伤（NK）细胞上的MHC-I受体结合，从而抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。这一结果说明，这表明IGSF8是NK细胞检查点和新型免疫治疗靶点。 同样是今年4月的《细胞》期刊，复旦大学许杰研究员团队发现了一种全新的免疫检查点蛋白：CD3的天然配体CD3L1。靶向CD3L1的中和抗体显示出了抑制肿瘤生长的显著疗效。目前，IGSF8（GV20-0251）抗体和CD3L1抗体治疗肿瘤的1期临床试验正在进行。 ▲CD3L1作为配体与CD3ε受体相互作用的机制示意图（图片来源：参考资料[9]） 此外，学术经纬团队为大家整理了来自本年度研究论文的超过200个潜在靶点，这些靶点涵盖了癌症、神经系统疾病、炎症类疾病、代谢性疾病、罕见病等疾病领域。如果您希望详细了解2024年前沿靶点信息，欢迎扫描或长按下方二维码，填写资料即可领取靶点列表及相关报道。 ▲扫描或长按上方二维码并填写问卷，领取2024年前沿靶点列表及报道汇总 3 癌症疗法新进展 癌症疗法同样有着亮眼的新进展。从穿越血脑屏障的抗癌分子到改良版CAR-T细胞疗法，再到正在临床试验中的癌症疫苗，2024年的多项疗法突破为癌症患者带来了新的生存希望。 CAR-T疗法新突破 CAR-T细胞疗法已经成为治愈血液肿瘤的新希望，今年，CAR-T疗法在对抗血液和实体肿瘤方面都取得了新的突破。 CAR-T细胞疗法在治疗白血病时，一部分患者在治疗后会面临复发的问题，这成为了细胞免疫疗法下一阶段亟需解决的问题。来自美国和瑞士的研究人员在《自然》杂志的两篇论文中发现，增强CAR-T细胞的2型免疫功能可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。一种经过改良的2型细胞因子IL-4融合蛋白（Fc-IL-4）可以增强CAR-T疗法或免疫检查点阻断剂的疗效，提高肿瘤小鼠的治愈率，让癌症不再复发。这项发现有望增强现有的免疫疗法，推动开发下一代癌症免疫疗法。 另一项由美国贝勒医学院团队发表的《自然》研究，展示了一种经过双重改造的CAR-T细胞，为实体瘤的治疗带来潜在新疗法。这些CAR-T细胞既能靶向实体瘤常见抗原GPC3，同时也能表达IL-15。新研究将其称作15. CAR-T细胞，其能够比常规的CAR-T细胞更有效地清除实体瘤。临床试验结果显示，15. CAR-T治疗组的12名患者中，有8名展现出疾病控制状态，其中一名患者的肝脏肿瘤中产生了接近完全的肿瘤坏死。这些结果说明，CAR-T疗法同样可以在实体瘤治疗中发挥强大作用。 癌症疫苗临床试验初显成效 癌症疫苗曾被学术经纬读者评选为2022年的年度最受关注科学突破，今年，这一领域也出现了值得关注的新进展。《细胞》杂志发表的新研究展示了一款候选mRNA癌症疫苗，其可以对免疫系统重新编程，在注射后的短短48小时内，即可迅速激活免疫系统的抗癌能力，有效对付抗药性肿瘤。在首次人体临床试验中，研究人员用这款疫苗治疗了极具侵袭性的致命脑瘤——胶质母细胞瘤，4名成年患者参加了试验。这款癌症疫苗在患者引起了胶质瘤特异性免疫反应，患者的无病生存期及生存期都超过预期。 ▲研究示意图（图片来源：参考资料[13]） 穿越血脑屏障的抗癌新分子 胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种侵袭性非常高的恶性脑瘤，并且该肿瘤对靶向疗法和细胞疗法有着较强的抵抗性。《自然》杂志的一篇论文展示了一种名为Gliocidin的分子，它拥有强大的血脑屏障穿透性，还可以精确地靶向肿瘤细胞，通过抑制胶质母细胞瘤DNA和RNA的生成来促进细胞应激和死亡。此外，Gliocidin可以与化疗药物联合使用，这种方式能够显著延长肿瘤小鼠的生存时间，有望成为全新的胶质母细胞瘤治疗策略。 参考资料： [1]V. Parreno et al., (2024) Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07328-w [2]Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.01.004 [3]Padmanaban, V., Keller, I., Seltzer, E.S. et al. Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis. Nature 633, 207–215 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07767-5 [4]Andrew E Whiteley et al., Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adh5548 [5]Zhongyu Zou et al., (2024) RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07969-x [6]Urszula N. Wasko et al., Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07379-z [7]Johannes Popow et al., Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adm8684 [8]Li et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target. Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.039 [9]Shouyan Deng et al., ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion. Cell (2024) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019 [10]Zhiliang Bai et al., Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07762-w [11]Bing Feng et al., The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07962-4 [12]Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08261-8 [13]Mendez-Gomez et al., RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.003 [14]Chen, YJ., Iyer, S.V., Hsieh, D.CC. et al. Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z [15]Maude Jans et al., Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature (2024) Doi: 10.1038/s41586-024-08135-z 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

引言 几十年来，学界持续在恶性组织中发现神经纤维【1-3】。大多数实体瘤受外周神经系统支配，接收来自自主神经（交感神经和副交感神经）和/或感觉神经的信号。原发性肿瘤还可以通过分泌神经营养因子募集神经纤维，这些神经营养因子不仅包括神经营养因子家族成员，还包括轴突引导分子【4,5】。然而，其他基质细胞在调节肿瘤神经支配中的作用尚不清楚。 越来越多的研究关注肿瘤神经支配与肿瘤发生的关系。神经胶质瘤细胞与促进肿瘤生长的神经元可以形成功能性突触【6-8】。自主神经系统已被证明能促进胃和前列腺肿瘤的发生。最近有报道还指出，自主神经和感觉神经在黑色素瘤中具有免疫调节作用【11,12】。健康乳腺组织有丰富的感觉神经纤维【13,14】，病理证据也表明乳腺肿瘤中存在神经支配【2】。肿瘤神经支配与多种癌症患者预后较差有关【1,2】，这表明可能具有调节肿瘤转移的功能，但是，感觉神经支配在乳腺癌转移中的作用仍然知之甚少。 近日，来自美国纽约The Rockefeller University的Sohail F. Tavazoie研究组在Nature上发表题为Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis的文章，通过三维共培养、遗传修饰和体内转移试验等方法，定义一个复杂的旁分泌机制，通过该机制，感觉神经可以直接作用于癌细胞，并驱动乳腺癌转移。 作者近期发现轴突引导分子SLIT2在转移性肿瘤的内皮中表达。与此一致的是，作者观察到，与低转移性肿瘤相比，SLIT2在高转移性乳腺肿瘤的内皮中高表达。鉴于其在轴突引导中的作用，作者，假设内皮来源的SLIT2可能调节原发性乳腺肿瘤的神经支配。为了验证这一假设，作者将4T1乳腺癌细胞原位移植到诱导敲除模型中，他莫昔芬用于驱动内皮特异性的Slit2缺失。内皮源性SLIT2缺失导致肿瘤神经支配，包括感觉神经支配明显减少，而肿瘤腔室中SLIT2的缺失并没有改变肿瘤的神经支配。这些数据表明SLIT2起源于肿瘤血管系统，是乳腺肿瘤神经支配的上游驱动因素。 癌细胞会沿着神经迁移，这一过程被称为神经周围浸润，需要细胞之间直接接触。然而，在三维共培养模型中，作者没有检测到神经元和癌细胞之间的物理相互作用。因此，作者假设DRG神经元可能通过分泌分子介导促转移作用。为了验证这一点，作者从肿瘤- DRG共培养体系中收集培养基（DRG-CM）。与肿瘤纯培养基相比，DRG-CM可以诱导DRG神经元的侵袭和增殖。DRG神经元所分泌神经肽包括CGRP, 神经肽P物质(SP)和galanin，作者发现SP可以促进乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。乳腺癌细胞诱导感觉神经元自发钙活性，引发SP的释放。此外，SP升高的患者肿瘤表现出淋巴结转移扩散的增强。SP作用于肿瘤速激肽受体(TACR1)，驱动TACR1高含量癌细胞亚群的死亡。 为了系统地分析SP驱动转移的分子基础，作者用DNase、RNase A或热失活处理DRG-CM。用RNase A处理DRG-CM显著削弱了DRG-CM促进肿瘤细胞球侵袭的能力，而用DNase或热失活处理则没有。这说明ssRNA可以作为DRG-CM对乳腺癌细胞的促侵袭作用的介质。作者还发现，SP可以诱导一部分癌细胞凋亡和随后的ssRNA释放。在TACR1高含量的癌细胞亚群中，神经肽SP导致细胞死亡，导致ssRNAs的释放，从而驱动转移。在小鼠中，ssRNA通过toll样受体7 (TLR7) 来介导RNA感知和先天免疫响应。作者发现，从垂死细胞释放的ssRNA作用于邻近肿瘤TLR7，从而激活转移基因表达程序。这种SP-和ssRNA诱导的Tlr7基因表达特征与乳腺癌生存结果降低有关。TACR1拮抗剂阿瑞吡坦是一类获批的抗恶心药物。最后，作者还确定阿瑞吡坦可以靶向神经肿瘤轴，在多种模型中抑制了乳腺癌的生长和转移。 综上所述，作者发现神经肽SP促进乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。SP作用于TACR1，驱动癌细胞死亡。从垂死细胞释放的ssRNA作用于邻近TLR7，激活转移基因。作者的研究结果表明，神经元可以通过神经肽SP/细胞外ssRNA传感轴，调节乳腺癌转移进展。 模式图（Credit: Nature） 参考文献 1. Ayala, G. E. et al. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer. Clin. Cancer Res. 14, 7593–7603 (2008). 2. Huang, D. et al. Nerve fibers in breast cancer tissues indicate aggressive tumor progression. Medicine 93, e172 (2014). 3. Oertel, H. Innervation and tumour growth: a preliminary report. Can. Med. Assoc. J. 18, 135–139 (1928). 4. Renz, B. W. et al. β2 adrenergic-neurotrophin feedforward loop promotes pancreatic cancer. Cancer Cell 34, 863–867 (2018). 5. Latil, A. et al. Quantification of expression of netrins, slits and their receptors in human prostate tumors. Int. J. Cancer 103, 306–315 (2003). 6. Osswald, M. et al. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature 528, 93–98 (2015). 7. Venkatesh, H. S. et al. Neuronal activity promotes glioma growth through neuroligin-3 secretion. Cell 161, 803–816 (2015). 8. Venkatesh, H. S. et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature 573, 539–545 (2019). 9. Zhao, C. M. et al. Denervation suppresses gastric tumorigenesis. Sci. Transl. Med. 6, 250ra115 (2014). 10. Magnon, C. et al. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression. Science 341, 1236361 (2013). 11. Balood, M. et al. Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance. Nature 611, 405–412 (2022). 12. Globig, A. M. et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion. Nature 622, 383–392 (2023). 13. Gerendai, I. et al. Transneuronal labelling of nerve cells in the CNS of female rat from the mammary gland by viral tracing technique. Neuroscience 108, 103–118 (2001). 14. Hebb, C. & Linzell, J. L. Innervation of the mammary gland. A histochemical study in the rabbit. Histochem. J. 2, 491–505 (1970). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07767-5 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述