SLIT2

引言 几十年来，学界持续在恶性组织中发现神经纤维【1-3】。大多数实体瘤受外周神经系统支配，接收来自自主神经（交感神经和副交感神经）和/或感觉神经的信号。原发性肿瘤还可以通过分泌神经营养因子募集神经纤维，这些神经营养因子不仅包括神经营养因子家族成员，还包括轴突引导分子【4,5】。然而，其他基质细胞在调节肿瘤神经支配中的作用尚不清楚。 越来越多的研究关注肿瘤神经支配与肿瘤发生的关系。神经胶质瘤细胞与促进肿瘤生长的神经元可以形成功能性突触【6-8】。自主神经系统已被证明能促进胃和前列腺肿瘤的发生。最近有报道还指出，自主神经和感觉神经在黑色素瘤中具有免疫调节作用【11,12】。健康乳腺组织有丰富的感觉神经纤维【13,14】，病理证据也表明乳腺肿瘤中存在神经支配【2】。肿瘤神经支配与多种癌症患者预后较差有关【1,2】，这表明可能具有调节肿瘤转移的功能，但是，感觉神经支配在乳腺癌转移中的作用仍然知之甚少。 近日，来自美国纽约The Rockefeller University的Sohail F. Tavazoie研究组在Nature上发表题为Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis的文章，通过三维共培养、遗传修饰和体内转移试验等方法，定义一个复杂的旁分泌机制，通过该机制，感觉神经可以直接作用于癌细胞，并驱动乳腺癌转移。 作者近期发现轴突引导分子SLIT2在转移性肿瘤的内皮中表达。与此一致的是，作者观察到，与低转移性肿瘤相比，SLIT2在高转移性乳腺肿瘤的内皮中高表达。鉴于其在轴突引导中的作用，作者，假设内皮来源的SLIT2可能调节原发性乳腺肿瘤的神经支配。为了验证这一假设，作者将4T1乳腺癌细胞原位移植到诱导敲除模型中，他莫昔芬用于驱动内皮特异性的Slit2缺失。内皮源性SLIT2缺失导致肿瘤神经支配，包括感觉神经支配明显减少，而肿瘤腔室中SLIT2的缺失并没有改变肿瘤的神经支配。这些数据表明SLIT2起源于肿瘤血管系统，是乳腺肿瘤神经支配的上游驱动因素。 癌细胞会沿着神经迁移，这一过程被称为神经周围浸润，需要细胞之间直接接触。然而，在三维共培养模型中，作者没有检测到神经元和癌细胞之间的物理相互作用。因此，作者假设DRG神经元可能通过分泌分子介导促转移作用。为了验证这一点，作者从肿瘤- DRG共培养体系中收集培养基（DRG-CM）。与肿瘤纯培养基相比，DRG-CM可以诱导DRG神经元的侵袭和增殖。DRG神经元所分泌神经肽包括CGRP, 神经肽P物质(SP)和galanin，作者发现SP可以促进乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。乳腺癌细胞诱导感觉神经元自发钙活性，引发SP的释放。此外，SP升高的患者肿瘤表现出淋巴结转移扩散的增强。SP作用于肿瘤速激肽受体(TACR1)，驱动TACR1高含量癌细胞亚群的死亡。 为了系统地分析SP驱动转移的分子基础，作者用DNase、RNase A或热失活处理DRG-CM。用RNase A处理DRG-CM显著削弱了DRG-CM促进肿瘤细胞球侵袭的能力，而用DNase或热失活处理则没有。这说明ssRNA可以作为DRG-CM对乳腺癌细胞的促侵袭作用的介质。作者还发现，SP可以诱导一部分癌细胞凋亡和随后的ssRNA释放。在TACR1高含量的癌细胞亚群中，神经肽SP导致细胞死亡，导致ssRNAs的释放，从而驱动转移。在小鼠中，ssRNA通过toll样受体7 (TLR7) 来介导RNA感知和先天免疫响应。作者发现，从垂死细胞释放的ssRNA作用于邻近肿瘤TLR7，从而激活转移基因表达程序。这种SP-和ssRNA诱导的Tlr7基因表达特征与乳腺癌生存结果降低有关。TACR1拮抗剂阿瑞吡坦是一类获批的抗恶心药物。最后，作者还确定阿瑞吡坦可以靶向神经肿瘤轴，在多种模型中抑制了乳腺癌的生长和转移。 综上所述，作者发现神经肽SP促进乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。SP作用于TACR1，驱动癌细胞死亡。从垂死细胞释放的ssRNA作用于邻近TLR7，激活转移基因。作者的研究结果表明，神经元可以通过神经肽SP/细胞外ssRNA传感轴，调节乳腺癌转移进展。 模式图（Credit: Nature） 参考文献 1. Ayala, G. E. et al. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer. Clin. Cancer Res. 14, 7593–7603 (2008). 2. Huang, D. et al. Nerve fibers in breast cancer tissues indicate aggressive tumor progression. Medicine 93, e172 (2014). 3. Oertel, H. Innervation and tumour growth: a preliminary report. Can. Med. Assoc. J. 18, 135–139 (1928). 4. Renz, B. W. et al. β2 adrenergic-neurotrophin feedforward loop promotes pancreatic cancer. Cancer Cell 34, 863–867 (2018). 5. Latil, A. et al. Quantification of expression of netrins, slits and their receptors in human prostate tumors. Int. J. Cancer 103, 306–315 (2003). 6. Osswald, M. et al. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature 528, 93–98 (2015). 7. Venkatesh, H. S. et al. Neuronal activity promotes glioma growth through neuroligin-3 secretion. Cell 161, 803–816 (2015). 8. Venkatesh, H. S. et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature 573, 539–545 (2019). 9. Zhao, C. M. et al. Denervation suppresses gastric tumorigenesis. Sci. Transl. Med. 6, 250ra115 (2014). 10. Magnon, C. et al. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression. Science 341, 1236361 (2013). 11. Balood, M. et al. Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance. Nature 611, 405–412 (2022). 12. Globig, A. M. et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion. Nature 622, 383–392 (2023). 13. Gerendai, I. et al. Transneuronal labelling of nerve cells in the CNS of female rat from the mammary gland by viral tracing technique. Neuroscience 108, 103–118 (2001). 14. Hebb, C. & Linzell, J. L. Innervation of the mammary gland. A histochemical study in the rabbit. Histochem. J. 2, 491–505 (1970). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07767-5 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 文章来源：外泌体之家 9月份国内新出的细胞外囊泡/外泌体领域论文不完全统计有390篇。IF>10的有92篇；IF>20的有12篇。本期主要内容包括：癌症相关恶病质、成骨作用、胆固醇在外泌体递释RNA药物中的关键作用、纳米封装的肿瘤囊泡用作自体肿瘤疫苗、胃癌转移、增强非小细胞肺癌的免疫治疗、免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性、肝细胞癌中T细胞介导的抗肿瘤免疫、结直肠癌免疫逃逸、血友病关节软骨缺损的整体修复、抑制血管钙化和衰老、肺部疫苗接种、肾缺血再灌注损伤和纤维化、糖尿病伤口治疗、衰老和年龄相关功能障碍、水凝胶微针贴片促进慢性伤口愈合、工程益生菌递送双纳米抗体、动脉粥样硬化等方面内容。内容十分丰富，不容错过。外泌体之家 1.北京大学詹启敏、王嫣：GRP75触发白色脂肪组织褐变，促进癌症相关恶病质 Chen, X., et al. (2024). "GRP75 triggers white adipose tissue browning to promote cancer-associated cachexia."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 253. IF=40.8 恶病质影响50%-80%的癌症患者，是一种使人虚弱的综合征，导致20%的癌症相关死亡。恶病质的一个关键特征是脂肪组织萎缩，但其如何促成恶病质的发展却知之甚少。该研究在癌症恶病质小鼠模型中证明，白色脂肪组织褐变可能是一种早期发病特征，它发生在体重减轻和骨骼肌萎缩之前。通过分析来自恶病质诱导肿瘤的细胞外囊泡中差异表达的蛋白质，确定了一种分子伴侣——葡萄糖调节蛋白75（GRP75），作为脂肪细胞褐变的关键介质。从机制上讲，GRP75与腺嘌呤核苷酸转位酶2（ANT2）结合形成GRP75-ANT2复合物。稳定的ANT2增强了其与解偶联蛋白1的相互作用，导致后者表达升高，进而促进脂肪细胞褐变。用GRP75抑制剂醉茄素治疗可以逆转这种褐变，并在体内减轻恶病质表型。该研究结果揭示了肿瘤衍生的GRP75在恶病质发展过程中调节白色脂肪组织褐变的一种新机制，并提出了一种以白色脂肪组织为中心的早期恶病质干预潜在靶向方法。 2.解放军总医院唐佩福团队：组蛋白去乙酰化酶抑制可增强来自肌肉的细胞外囊泡，通过miR-873-3p促进成骨作用 Chen, M., et al. (2024). "Histone deacetylase inhibition enhances extracellular vesicles from muscle to promote osteogenesis via miR-873-3p."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 256. 有规律的身体活动被广泛认为可以降低各种疾病的风险，其中骨骼肌通过释放对多个器官和组织有益的生物分子发挥关键作用。然而，许多人，特别是老年人和患有某些临床病症的人，无法进行体育锻炼，这就需要采取替代策略来刺激肌肉细胞分泌有益的生物分子。组蛋白乙酰化和去乙酰化对运动诱导的基因表达有显著影响，这表明靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可以模拟一些运动反应。这项研究探讨了HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）对人骨骼肌成肌细胞（HSMMs）的影响。研究结果表明，TSA诱导的高乙酰化增强了肌管融合，并增加了富含miR-873-3p的细胞外囊泡（EVs）的分泌。这些TSA-EVs通过靶向H2调宁蛋白（CNN2）促进了人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的成骨分化。在体内，对骨质疏松小鼠全身施用TSA-EVs可显著改善骨量。此外，TSA-EVs模拟了运动诱导的EVs的成骨益处，这表明抑制HDAC可以复制运动诱导的对骨骼健康的益处。这些结果表明，TSA诱导的肌肉来源的EVs作为一种治疗策略，在增强骨形成和预防骨质疏松方面具有潜力，特别是对于无法进行运动的人。鉴于各种HDAC抑制剂已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这种方法在骨质疏松治疗的快速临床转化方面具有重大前景。 3.【综述】郑州大学杨帅玺、胡军红、谷晓明：转移前生态位的形成、特征和治疗 Wang, Y., et al. (2024). "Pre-metastatic niche: formation, characteristics and therapeutic implication."  Signal Transduct Target Ther 9(1): 236. IF=40.8 该综述重点关注肿瘤衍生分泌因子、细胞外囊泡和循环肿瘤细胞在形成转移生态位中的作用。 4.中国科学院上海药物研究所甘勇研究员、俞淼荣副研究员与浙江大学胡国庆教授团队合作：胆固醇在外泌体递释RNA药物中的关键作用 Zhuo, Y., et al. (2024). "Direct cytosolic delivery of siRNA via cell membrane fusion using cholesterol-enriched exosomes."  Nat Nanotechnol. IF=38.1 在治疗应用中使用短干扰RNA（siRNA）时，高效的胞质递送是一个重大障碍。该研究表明富含胆固醇的外泌体易于通过膜融合进入癌细胞，实现siRNA的直接胞质递送。分子动力学模拟表明，变形以及与靶细胞膜增加接触有助于膜融合。在体外实验中，与天然的和去除胆固醇的牛奶来源外泌体（MEs）以及传统的转染试剂相比，富含胆固醇的MEs实现了siRNA显著更高的基因沉默效果，诱导了更优的癌细胞凋亡。当对患有原位肿瘤或皮下肿瘤的小鼠进行口服或静脉给药时，富含胆固醇的MEs/siRNA表现出优于脂质纳米颗粒的抗肿瘤活性。总的来说，通过调节外泌体膜的胆固醇含量以促进通过膜融合进入细胞，该研究为基于siRNA的基因治疗提供了一种有前景的方法，为有效、安全和简单的基因治疗策略铺平了道路。 5.南京邮电大学有机电子与信息显示国家重点实验室及化学与生命科学学院汪联辉教授、丁显光教授团队与新加坡国立大学David Tai Leong团队合作：纳米封装的肿瘤囊泡用作自体肿瘤疫苗 Ding, X., et al. (2024). "Non-discriminating engineered masking of immuno-evasive ligands on tumour-derived extracellular vesicles enhances tumour vaccination outcomes."  Nat Nanotechnol. IF=38.1 个性化癌症免疫疗法的成功取决于初始肿瘤抗原向树突状细胞和巨噬细胞的呈递。肿瘤来源的细胞外囊泡（TEVs）含有丰富的肿瘤抗原分子。然而，TEVs 表面存在如分化簇 47（CD47）等抗吞噬信号，这会导致相同的树突状细胞和巨噬细胞无法对其进行吞噬。该研究表明氢氧化铁纳米复合材料可以成功地掩盖 TEV 表面并解除吞噬作用的阻滞，而不影响细胞外囊泡所引发的免疫目标。在被内化后，掩盖物在溶酶体中分解，释放出肿瘤抗原物质。这在动物模型中触发了抗原呈递，并促进了树突状细胞的活化和成熟以及巨噬细胞的重编程，导致肿瘤体积和转移显著减少，在人类恶性胸腔积液临床样本中也是如此。这种直接的掩盖策略消除了临床样本中普遍存在的抗吞噬阻滞，可以普遍应用于所有患者特异性的 TEVs，作为肿瘤抗原剂用于增强免疫治疗。 6.江苏大学张徐、南通大学顾建美、江苏大学李翀：N2 TANs外泌体在体外和体内促进胃癌转移 Zhang, J., et al. (2024). "Exosomal miR-4745-5p/3911 from N2-polarized tumor-associated neutrophils promotes gastric cancer metastasis by regulating SLIT2." Mol Cancer 23(1): 198. IF=27.7 肿瘤细胞重塑肿瘤微环境（TME）细胞的表型和功能，以利于肿瘤进展。先前的研究表明，肿瘤微环境中的中性粒细胞在肿瘤衍生因子的作用下极化为N2肿瘤相关中性粒细胞（TANs），从而促进肿瘤生长、转移、血管生成、治疗抵抗和免疫抑制。外泌体在人类健康和包括癌症在内的疾病中充当关键的细胞间信使。到目前为止，来自N2 TANs的外泌体在胃癌中的生物学作用尚未得到充分表征。该研究首次报告了来自N2 TANs的外泌体在体内外均促进胃癌转移。研究发现来自N2 TANs的外泌体将miR-4745-5p/3911转移到胃癌细胞中，下调SLIT2（slit导向配体2）基因表达。腺病毒介导的SLIT2过表达逆转了N2TANs衍生外泌体对胃癌转移的促进作用。进一步揭示了胃癌细胞通过外泌体HMGB1（高迁移率族蛋白B1）/NF-κB通路诱导中性粒细胞的葡萄糖代谢重编程，该通路介导中性粒细胞N2极化和miR-4745-5p/3911上调。进一步采用微滴式数字PCR（ddPCR）检测人血清样本中N2 TANs外泌体中miR-4745-5p/3911的表达，发现与健康对照者和良性胃病患者相比，胃癌患者中其水平升高。总之，结果表明，N2 TANs通过外泌体miR-4745-5p/3911调节胃癌细胞中的SLIT2促进癌症转移，这为肿瘤微环境细胞衍生外泌体在胃癌转移中的作用提供了新的见解，并为胃癌诊断提供了一个潜在的生物标志物。 7.中国医科大学赵立/刘宏旭研究团队：LAMTOR1降低外泌体PD-L1以增强非小细胞肺癌的免疫治疗效果 Wu, B., et al. (2024). "LAMTOR1 decreased exosomal PD-L1 to enhance immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer." Mol Cancer 23(1): 184.IF=27.7 在利用免疫检查点阻断（ICB）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）方面已经取得了巨大进展。针对在肿瘤细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的疗法在提高患者生存率方面显示出潜力。一个未解决的问题涉及肿瘤微环境（TME）中由外泌体PD-L1诱导的免疫抑制，特别是对于CD8(+)T细胞。研究揭示了LAMTOR1在抑制非小细胞肺癌中外泌体PD-L1以及促进CD8(+)T细胞浸润方面的关键作用。通过与HRS相互作用，LAMTOR1促进PD-L1的溶酶体降解，从而减少外泌体PD-L1的释放。值得注意的是，LAMTOR1促进PD-L1溶酶体降解的能力依赖于一个特定的泛素化位点和一个HRS结合序列。研究结果表明，利用LAMTOR1构建肽可能是一种有前景的策略，以增强非小细胞肺癌免疫治疗的疗效。对LAMTOR1如何抑制外泌体PD-L1释放的发现和理解为改善免疫治疗的潜在治疗策略提供了见解。有必要进行进一步的研究和临床试验，以调查在非小细胞肺癌治疗中靶向LAMTOR1的可行性和有效性。 8. 【综述】中南大学刘傥、黎志宏：癌症相关成纤维细胞衍生的细胞外囊泡介导的癌症治疗抵抗——从生物学机制到临床意义及影响 Lin, Z., et al. (2024). "Cancer therapy resistance mediated by cancer-associated fibroblast-derived extracellular vesicles: biological mechanisms to clinical significance and implications."  Mol Cancer 23(1): 191.IF=27.7 癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中的一种多样化的基质细胞群体，在癌症进展和患者预后中发挥着基础作用。多项证据表明，CAFs在塑造肿瘤微环境的结构和功能方面起着关键作用，在调节肿瘤行为如转移、侵袭和上皮间质转化（EMT）等方面具有众多功能。CAFs可以通过产生细胞外囊泡（EVs）、多种分泌因子和代谢物与癌细胞广泛相互作用。值得注意的是，CAF衍生的EVs已被确定为癌症治疗抵抗的关键介质，并构成了癌症管理中的新型治疗靶点和生物标志物。本综述旨在总结CAF衍生的EVs在介导癌症对化疗、靶向治疗药物、放疗和免疫治疗的抵抗中的生物学作用和详细分子机制。我们还讨论了CAF衍生的EVs作为癌症临床管理中的新型靶点和临床生物标志物的治疗潜力，从而为提高癌症治疗效果和改善患者预后提供一种新的治疗策略。 9.浙江大学Chen Ting、周建维：揭示细胞外囊泡网络——洞察卵巢癌转移和化疗耐药性 Dai, W., et al. (2024). "Unraveling the extracellular vesicle network: insights into ovarian cancer metastasis and chemoresistance."  Mol Cancer 23(1): 201. IF=27.7 卵巢癌（OC）是最常见且致命的妇科恶性肿瘤之一，其高死亡率主要源于其侵袭性、频繁转移以及对标准疗法的抵抗。最近的研究强调了细胞外囊泡（EVs）在这些过程中的关键作用。EVs由生物体分泌，携带多样且具有生物活性的物质，在细胞间通讯中起着至关重要的作用。在功能上，物质的转移协调了多个过程，不仅积极影响原发性肿瘤，还影响局部和远处的转移前微环境。此外，它们独特的生物学特性使EVs成为新型治疗靶点和有前景的药物递送系统，对癌症患者具有潜在的深远影响。本综述总结了EV生物学的最新进展，深入探讨了EVs促成卵巢癌转移和耐药的复杂机制。它还探索了EVs在卵巢癌临床背景下的最新进展和治疗潜力。尽管已经取得了进展，但卵巢癌中的EV研究仍处于起步阶段。因此，本综述提出了现有研究的局限性，并为未来的研究提供了途径。总之，该综述旨在阐明EVs在卵巢癌中的关键作用，并突出它们在该领域的有前景的潜力。 10. 河北大学李振华团队：通过生物正交代谢工程驱动的细胞外囊泡重定向逆转免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性 Fan, M., et al. (2024). "Reversing Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Cardiotoxicity via Bioorthogonal Metabolic Engineering-Driven Extracellular Vesicle Redirecting."  Adv Mater: e2412340. IF=27.4 免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的心脏毒性与高死亡率相关。T细胞在ICI诱导的心脏损伤中起重要作用。抑制局部T细胞活性被认为是减轻ICI相关心脏毒性的有效策略。肿瘤来源的细胞外囊泡（EVs）通过PD-L1过表达促进免疫抑制。在这项研究中，开发了一种生物正交代谢工程驱动的细胞外囊泡重定向（Biomeder）策略，用于原位工程化具有心肌靶向肽的细胞外囊泡。积累的肿瘤来源的细胞外囊泡（TuEVs）通过增加心肌细胞中的PD-L1水平和/或直接抑制T细胞活性来逆转心脏中的免疫环境。更重要的是，发现TuEVs的重定向进一步破坏了肿瘤中的免疫抑制，这有助于抗肿瘤活性。因此，将TuEVs重定向到心脏同时增强了基于ICI的治疗的抗肿瘤疗效和安全性。此外，Biomeder策略成功扩展到预防ICI诱导的1型糖尿病。这种Biomeder技术是一种用于治疗各种ICI相关不良事件的通用方法。 11. 海军军医大学东方肝胆医院付静：质膜蛋白ADCY7的核易位增强了肝细胞癌中T细胞介导的抗肿瘤免疫 Chen, J., et al. (2024). "Nuclear translocation of plasma membrane protein ADCY7 potentiates T cell-mediated antitumour immunity in HCC."  Gut.IF=23 T细胞介导的反应效力是免疫疗法治疗恶性肿瘤有效性的决定因素；然而，由于广泛的免疫抑制微环境，T细胞疗法在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效有限。该研究旨在研究导致肝细胞癌免疫逃逸的关键基因，并提出重塑肝细胞癌微环境的新治疗策略。设计：进行全基因组体内规律间隔成簇短回文重复序列（CRISPR）筛选文库，以确定与免疫耐受相关的关键基因。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、肝细胞癌小鼠模型、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀来探索腺苷酸环化酶7（ADCY7）在肝细胞癌免疫监测中的功能和机制。结果：全基因组体内CRISPR筛选确定了一种新的免疫调节剂-ADCY7。跨膜蛋白ADCY7通过小窝介导的内吞作用进行亚细胞易位，然后在富含亮氨酸重复序列的蛋白59（LRRC59）和输入蛋白β1（KPNB1）的帮助下易位到细胞核。在细胞核中，它作为CCAAT/增强子结合蛋白α（CEBPA）的转录辅因子，诱导CCL5转录，从而增加CD8(+)T细胞浸润以抑制肝细胞癌进展。此外，ADCY7可以作为外泌体分泌并进入邻近的肿瘤细胞以促进CCL5诱导。具有高ADCY7水平的外泌体促进CD8(+)T细胞在肿瘤内的浸润并抑制肝细胞癌肿瘤生长。结论：该研究描述了ADCY7的非常规功能和亚细胞定位，强调了其在肝细胞癌中T细胞介导的免疫中的关键作用以及作为有前景的治疗靶点的潜力。 12. 南方医科大学基础医学院病理学系梁莉教授团队：TSH/TSHR信号通路促进CD8+ T细胞耗竭和结直肠癌免疫逃逸的分子机制 Zeng, S., et al. (2024). "Local TSH/TSHR signaling promotes CD8(+) T cell exhaustion and immune evasion in colorectal carcinoma."  Cancer Commun (Lond). IF=20.1 背景：肿瘤微环境（TME）中CD8(+)T细胞功能障碍导致肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐受。先前已有报道瘦素、类固醇激素和糖皮质激素等激素对T细胞功能的影响。然而，甲状腺刺激激素（TSH）/甲状腺刺激激素受体（TSHR）信号在CD8(+)T细胞耗竭和肿瘤免疫逃逸中的潜在机制仍知之甚少。本研究旨在探讨TSH/TSHR信号对结直肠癌（CRC）中CD8(+)T细胞功能和免疫逃逸的影响。方法：通过免疫荧光和流式细胞术评估CD8(+)T细胞中TSHR的表达水平。功能研究包括在细胞和小鼠模型中调控TSHR表达以研究其在CD8(+)T细胞中的作用。主要通过RNA测序、蛋白质印迹、染色质免疫沉淀和荧光素酶活性测定获得机制方面的见解。使用免疫荧光、流式细胞术和蛋白质印迹研究结直肠癌组织中TSH和TSHR的来源。结果：TSHR在结直肠癌组织中的癌细胞和CD8(+)T细胞中高表达。TSH/TSHR信号被确定为促进CD8(+)T细胞耗竭的内在途径。在CD8(+)肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中条件性删除TSHR通过蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路改善效应细胞分化并抑制程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和甲型肝炎病毒细胞受体2（HAVCR2或TIM3）等免疫检查点受体的表达。结直肠癌细胞通过外泌体分泌TSHR以增加CD8(+)T细胞中的TSHR水平，从而导致肿瘤微环境中的免疫抑制。髓源性抑制细胞（MDSCs）是肿瘤微环境中TSH的主要来源。结直肠癌中TSHR的低表达是免疫治疗反应的预测因子。结论：本研究结果强调了内源性TSH/TSHR信号在结直肠癌中CD8(+)T细胞耗竭和免疫逃逸中的作用。TSHR可能适合作为结直肠癌免疫治疗中的预测性和治疗性生物标志物。 13. 南方医科大学陈滨等：载外泌体的新型可注射黏附水凝胶用于血友病关节软骨缺损的整体修复 Yang, Q., et al. (2024). "Novel injectable adhesive hydrogel loaded with exosomes for holistic repair of hemophilic articular cartilage defect." Bioact Mater 42: 85-111. IF=18 14. 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科袁凌青教授团队：血管壁微环境——内皮细胞源性外泌体通过m6A依赖方式介导褪黑素抑制血管钙化和衰老 Shan, S. K., et al. (2024). "Vascular wall microenvironment: Endothelial cells original exosomes mediated melatonin-suppressed vascular calcification and vascular ageing in a m6A methylation dependent manner." Bioact Mater 42: 52-67. IF=18 15. 徐州医科大学药学院郑爱萍：Fc增强的外泌体具有更好的上皮层传递和肺分布能力，用于肺部疫苗接种 Meng, F., et al. (2024). "Fc-empowered exosomes with superior epithelial layer transmission and lung distribution ability for pulmonary vaccination."  Bioact Mater 42: 573-586. IF=18 16. 中山大学附属第六医院邱剑光主任、王德娟主任团队联合清华大学深圳国际研究生院徐弢教授团队：生物打印间充质干细胞微纤维来源的细胞外囊泡减轻单侧肾缺血再灌注损伤和纤维化 Guo, Q., et al. (2024). "Bioprinted mesenchymal stem cell microfiber-derived extracellular vesicles alleviate unilateral renal ischemia-reperfusion injury and fibrosis by inhibiting tubular epithelial cells ferroptosis." Bioact Mater 40: 649-664. IF=18 17. 中南大学湘雅医院陈灿：可溶解的微针伤口敷料经皮并持续提供抗炎和促血管生成外泌体用于糖尿病伤口治疗 Cao, Y., et al. (2024). "Dissolvable microneedle-based wound dressing transdermally and continuously delivers anti-inflammatory and pro-angiogenic exosomes for diabetic wound treatment."  Bioact Mater 42: 32-51. IF=18 18. 中南大学湘雅医院李长俊：衰老的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡介导的旁分泌衰老来驱动全身衰老和年龄相关功能障碍 Hou, J., et al. (2024). "Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence."  Nat Aging. IF=17 19. 厦门大学颜晓梅：红细胞来源的细胞外小泡通过表面展示唾液酸抑制流感病毒 Cai, N., et al. (2024). "Red Blood Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Inhibit Influenza Virus through Surface-Displayed Sialic Acids."  Angew Chem Int Ed Engl: e202413946. IF=16.1 20. 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所岳文：装载干细胞线粒体微泡的水凝胶微针贴片促进慢性伤口愈合 Yao, W. D., et al. (2024). "Hydrogel Microneedle Patches Loaded with Stem Cell Mitochondria-Enriched Microvesicles Boost the Chronic Wound Healing."  ACS Nano 18(39): 26733-26750. IF=15.8 21. 南京大学宋玉君：工程益生菌时空递送双纳米抗体通过靶向肿瘤源外泌体逆转肿瘤免疫抑制 Qin, S., et al. (2024). "Spatiotemporal Delivery of Dual Nanobodies by Engineered Probiotics to Reverse Tumor Immunosuppression via Targeting Tumor-Derived Exosomes."  ACS Nano 18(39): 26858-26871. IF=15.8 22. 【综述】南方医科大学崔力：肿瘤微环境来源的外泌体——T细胞免疫治疗的双刃剑 Lu, Y., et al. (2024). "Tumor Microenvironment-Derived Exosomes: A Double-Edged Sword for Advanced T Cell-Based Immunotherapy." ACS Nano.IF=15.8 23. 【综述】重庆医科大学刘博：线粒体细胞外囊泡——诊断和治疗肺部疾病的一个有前途的途径 Ding, F., et al. (2024). "Mitochondrial Extracellular Vesicles: A Promising Avenue for Diagnosing and Treating Lung Diseases." ACS Nano 18(37): 25372-25404. IF=15.8 24. 北京上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所向冬喜：细胞外囊泡液体活检用适配体引导的荧光极化平台 Pham, C. V., et al. (2024). "An aptamer-guided fluorescence polarisation platform for extracellular vesicle liquid biopsy." J Extracell Vesicles 13(9): e12502. IF=15.5 25. 南京师范大学郭志刚团队：氧化应激过程中8-氧鸟嘌呤DNA糖基酶-synaptotagmin 7通路增加细胞外囊泡释放并促进肿瘤转移 Ma, Y., et al. (2024). "The 8-oxoguanine DNA glycosylase-synaptotagmin 7 pathway increases extracellular vesicle release and promotes tumour metastasis during oxidative stress."  J Extracell Vesicles 13(9): e12505.IF=15.5 26. 中山大学孙逸仙纪念医院林天歆、陈长昊：含有整合素α6的细胞外囊泡通过与CD151的相互作用促进淋巴结转移前生态位形成的淋巴重塑 Lin, Y., et al. (2024). "Integrin α6-containing extracellular vesicles promote lymphatic remodelling for pre-metastatic niche formation in lymph nodes via interplay with CD151."  J Extracell Vesicles 13(10): e12518.IF=15.5 27. 浙江农业科学院刘燕、鲍国连：外膜囊泡包覆纳米地黄多糖增强对细菌感染的保护性免疫 Huang, Y., et al. (2024). "Enhancing protective immunity against bacterial infection via coating nano-Rehmannia glutinosa polysaccharide with outer membrane vesicles."  J Extracell Vesicles 13(9): e12514.IF=15.5 28. 山东大学刘永军、张娜：靶向glypican-3的巨噬细胞递送载药外泌体在小鼠实体瘤模型中提供了有效的细胞治疗 Liu, J., et al. (2024). "Glypican-3-targeted macrophages delivering drug-loaded exosomes offer efficient cytotherapy in mouse models of solid tumours."  Nat Commun 15(1): 8203. IF=14.7 29. 中国科学院上海药物研究所俞淼荣：内质网靶向递送雷公藤红素和PD-L1 siRNA增强免疫原性细胞死亡和增强癌症免疫治疗 Wang, J., et al. (2024). "Endoplasmic reticulum-targeted delivery of celastrol and PD-L1 siRNA for reinforcing immunogenic cell death and potentiating cancer immunotherapy." Acta Pharm Sin B 14(8): 3643-3660. IF=14.7 30. 中国医学科学院药物研究所吴练秋：半合成硫酸软骨素CS-semi5上调miR-122-5p，通过p38/MMP13途径对骨关节炎产生治疗作用 Li, X., et al. (2024). "Semi-synthetic chondroitin sulfate CS-semi5 upregulates miR-122-5p, conferring a therapeutic effect on osteoarthritis via the p38/MMP13 pathway."  Acta Pharm Sin B 14(8): 3528-3542. IF=14.7 31. 【综述】四川大学与杜兰大学医学院合作：细胞外囊泡在肺癌治疗中的应用进展 Huang, G., et al. (2024). "Recent advances to address challenges in extracellular vesicle-based applications for lung cancer."  Acta Pharm Sin B 14(9): 3855-3875. IF=14.7 32. 台湾大学&长庚大学：Mir221-和mir222富集的adsc-外泌体通过调节BNIP3-MAP1LC3B-BBC3/PUMA通路减轻PM暴露加重的心脏缺血-再灌注损伤 Lee, T. L., et al. (2024). "Mir221- and Mir222-enriched adsc-exosomes mitigate PM exposure-exacerbated cardiac ischemia-reperfusion injury through the modulation of the BNIP3-MAP1LC3B-BBC3/PUMA pathway."  Autophagy: 1-20. IF=14.6 33. 厦门大学朱志教授课题组：细胞外囊泡的聚糖指纹图谱助力癌症液体活检 Zhang, G., et al. (2024). "Fingerprint Profiling of Glycans on Extracellular Vesicles via Lectin-Induced Aggregation Strategy for Precise Cancer Diagnostics." J Am Chem Soc. IF=14.4 前期报道：JACS｜厦门大学朱志教授团队：细胞外囊泡的聚糖指纹图谱助力癌症液体活检 34. 南京鼓楼医院骨科钱邦平/邱勇教授课题组：强直性脊柱炎中韧带组织转运白介素- 17a的细胞外小泡介导韧带-骨串扰 Wang, K., et al. (2024). "Extracellular Vesicles Derived from Ligament Tissue Transport Interleukin-17A to Mediate Ligament-To-Bone Crosstalk in Ankylosing Spondylitis."  Adv Sci (Weinh): e2406876.IF=14.3 35. 上海交通大学医学院附属第六人民医院急诊医学科傅一牧团队：基因工程化铈外泌体通过重塑免疫微环境和修复 DNA 损伤治疗动脉粥样硬化 Wei, P., et al. (2024). "Gene-Engineered Cerium-Exosomes Mediate Atherosclerosis Therapy Through Remodeling of the Inflammatory Microenvironment and DNA Damage Repair." Small: e2404463. IF=13 前期报道：Small｜上海交通大学傅一牧团队：基因工程化铈外泌体通过重塑免疫微环境和修复 DNA 损伤治疗动脉粥样硬化 36. 宁波市中医院陈宁刚/浙江大学高建青：来自水果、蔬菜和中药的PELNs在生物治疗和药物递送中的研究进展 Zhao, B., et al. (2024). "Exosome-like nanoparticles derived from fruits, vegetables, and herbs: innovative strategies of therapeutic and drug delivery."  Theranostics 14(12): 4598-4621. IF=12.4 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

癌症的发展并非孤立事件——它深深植根于一个复杂的体内环境，肿瘤在此环境中与血管和神经交织，逐步扩散。科学研究日益表明，要有效治疗癌症，必须同时关注肿瘤本身及其赖以生存的周边生态系统。 近期，在一项新的研究中，来自洛克菲勒大学的研究人员取得了一项突破性发现：乳腺癌中活跃的感觉神经元不仅加速了肿瘤的成长，还显著促进了癌症的转移。他们揭示，感觉神经元分泌的一种神经肽，通过一种新颖的神经-癌症交流途径，刺激肿瘤生长并促进其扩散。更为重要的是，研究指出，一种已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准、常用于缓解恶心症状的药物，或许能够抑制癌症的转移进程。 相关研究结果于2024年8月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis”。论文通讯作者为洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie教授。 论文第一作者、Tavazoie 实验室博士后研究员Veena Padmanaban 指出：“虽然神经元的过度活动在脑部肿瘤中早有报道，但在乳腺癌这类上皮肿瘤中观察到这一现象尚属首次。这一发现十分振奋人心，因为之前从未有人揭示过外围神经能够释放信号，促进癌症转移。” 刺激癌症中的神经 长久以来，科学家们已知悉癌细胞与神经系统间存在某种关联。实体肿瘤能分泌特定蛋白，吸引神经纤维至肿瘤核心。在多种癌症类型，如头颈癌、乳腺癌、宫颈癌、食道癌、结直肠癌和胰腺癌中，均检测到了神经细胞标记物。 有证据显示，负责调控心跳和血压的自主神经系统中的神经，可能在前列腺癌和胃癌的启动过程中起到辅助作用。然而，乳腺癌，这一全球最常见的癌症类型之一，其神经系统的具体作用，尤其是在促进转移方面的角色，一直是未解之谜。不过，这一谜团似乎找到了解答的线索。 健康的乳腺组织富含感觉神经，并且此前，乳腺肿瘤的神经支配现象已被报道。Tavazoie教授提到：“我们掌握的证据表明，神经支配与乳腺癌的不良预后紧密相关。在深入研究乳腺癌肿瘤的过程中，我们注意到高度转移性肿瘤吸引了更多的感觉神经支配。” 基于这一观察，研究人员利用小鼠模型对比了高转移性和低转移性肿瘤的神经支配情况。随后，他们将癌细胞与感觉神经元共同培养，以评估神经元对乳腺癌细胞的影响，并结合已公开数据，探寻神经标志物与乳腺癌患者转移复发之间的联系。最后，研究人员在乳腺肿瘤中去除了感觉神经。实验结果强有力地证明了，正是神经支配加速了癌细胞转移的发生。 Tavazoie教授强调：“我们的发现显示，感觉神经元不仅促进乳腺癌细胞增殖，还协助癌细胞更有效地转移和侵入其他组织。”这一发现至关重要，因为转移性病变在癌症预后中占据主导地位。Padmanaban补充道：“绝大多数癌症致死的原因是癌症向远端器官的扩散。寻找阻断转移性疾病的手段，是当今生物医学领域面临的重大挑战之一。” 神经-癌症轴 随着研究的深入，一个更加完整的作用机制图景逐渐清晰。研究团队发现，侵袭性肿瘤中神经支配的增加，是由肿瘤血管中SLIT2基因的表达所驱动，该基因编码的蛋白质指导轴突生长，构建神经连接。 研究人员确认，当感觉神经元入驻肿瘤后，开始分泌一种名为P物质的神经肽，通过与癌细胞表面的TACR1受体结合，促进肿瘤生长和转移。此外，这种互动导致部分癌细胞死亡，释放单链RNA（ssRNA），后者与癌细胞上的RNA感应受体结合，激活一系列促转移基因，推动剩余细胞的迁移。 Padmanaban解释：“以往的报道显示，感觉神经元可以直接与某些癌细胞相互作用，但我们的观察揭示了一种神经肽信号传递机制，即神经元释放的信号分子扩散至乳腺癌细胞。我们还发现，这种神经肽直接作用于癌细胞，激发RNA信号级联反应，释放的ssRNA则激活邻近细胞的一系列基因。这一发现出乎预料，其意义可能超越癌症领域，触及更广泛的生物学范畴。” 图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07767-5 这些发现具有深远的临床价值。公开数据表明，促进转移的神经肽水平升高，以及与神经肽和ssRNA相关的基因特征，均与乳腺癌患者的转移风险增加和生存率下降相关联。 研究团队还发现，FDA批准的TACR1拮抗剂——止吐药阿瑞匹坦（aprepitant），在多种乳腺癌小鼠模型中成功抑制了肿瘤生长和转移。Tavazoie教授表示：“鉴于阿瑞匹坦的安全性和已获批状态，肿瘤学专家可能考虑开展临床试验，评估该药物对乳腺癌患者病情发展的影响。” 即便阿瑞匹坦未必是最优治疗方案，这一研究仍为科学家们提供了新的治疗靶标，开启了精准医疗的大门。“我们的工作可能在癌症转移生物学和神经科学之间架起一座桥梁，促使癌症生物学家与神经科学家携手合作，将各自领域的工具带入实验研究，共同推动科学进步。” 参考资料： Veena Padmanaban et al. Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07767-5. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~