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▎药明康德内容团队编辑本期看点1. Viking Therapeutics公司GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735临床数据亮眼，给药不到一个月患者肝脏脂肪含量比基线降低了47.2%。2. RAS G12C（ON，激活状态）抑制剂RMC-6291治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体肿瘤患者，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疾病控制率达100%。3. 靶向GSPT1的分子胶降解剂（MGD）MRT-2359在1期研究中使靶蛋白表达减少了约60%，与临床前研究结果一致。药明康德内容团队整理VK2735：公布1期临床试验的新数据Viking Therapeutics公司公布了其GLP-1/GIP受体双激动剂VK2735在单剂量递增（SAD）和多剂量递增（MAD）临床1期试验的新数据。VK2735是一款基于多肽的在研胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体的新型双重激动剂，用于各种代谢紊乱的潜在治疗。GIP和GLP-1是调控血糖的天然肠促胰岛素激素。此前公布的数据显示，患者在使用皮下注射VK2735（最高使用剂量为10 mg）28天时，其体重与基线相较下降幅度达7.8%（平均体重下降约16斤）。接受VK2735治疗的队列也显示其平均体重较安慰剂组减轻，幅度最高达6.0%。在第43天随访时间点（VK2735末次给药后21天）时，VK2735组患者与安慰剂组患者相比，其体重下降程度得以维持或改善，且差异具统计学意义。此次公布的数据显示，除了体重减轻之外，VK2735对肝脏脂肪和血浆脂质同样产生了快速且有希望的影响。接受每周一次的VK2735治疗28天后，与基线值和安慰剂组相比，患者的肝脏脂肪含量均有所减少，接受VK2735治疗患者的肝脏脂肪含量比基线时降低了47.2%。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）亚组中，肝脏脂肪含量的降低更为明显，与基线值相比降低了49.7%，安慰剂调整后的降低幅度高达58.5%。这些结果表明，使用VK2735治疗NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者可能会获益。▲接受VK2735治疗28天后患者肝脏脂肪含量的变化（图片来源：参考资料[1]）此外，患者的血浆脂质水平与基线相比同样出现了剂量依赖性的下降，包括载脂蛋白B（ApoB）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇。使用VK2735治疗后，未观察到高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平发生有意义的变化。▲接受VK2735治疗28天后患者血浆脂质的变化（图片来源：参考资料[1]）RMC-6291：公布1/1b期临床试验结果 Revolution Medicines公司公布了其RAS G12C（ON）抑制剂RMC-6291在1/1b期研究中获得的积极数据。RMC-6291的作用方式类似于分子胶，将KRAS G12C和cyclophilin A粘合在一起，形成的三元复合体阻断处于激活状态的KRAS G12C与RAS效应蛋白结合，从而抑制下游信号传导。临床前研究显示，这款KRAS G12C抑制剂在小鼠NSCLC模型中表现出比靶向KRAS G12C（OFF，失活状态）突变体的抑制剂更强的抗癌活性。此次公布的结果显示，RMC-6291已被初步证明具有临床活性，安全性可接受，不同剂量水平的耐受性普遍良好。在之前接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的10例NSCLC患者中，50%的患者获得了部分缓解（PR）的最佳缓解，疾病控制率（DCR）为100%。在7例未接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的NSCLC患者中，43%的患者获得了PR，DCR为100%。在20例未接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的结直肠癌（CRC）患者中，40%的患者获得了PR的最佳缓解，DCR为80%。NSCLC和CRC患者的中位缓解时间分别为1.3个月（范围1.1-4.1）和1.4个月（范围1.2-4.1）。截至数据截止时，有客观缓解的患者中没有出现疾病进展，68%的患者仍在接受治疗。此外，没有观察到表明肝毒性风险增加的安全信号，而某些KRAS G12C（OFF）抑制剂曾有过肝毒性风险增加的报道。MRT-2359：公布1/2期临床试验数据Monte Rosa Therapeutics公司公布了其靶向GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359在MYC驱动的实体瘤（包括肺癌和高级别神经内分泌癌）患者中进行的1/2期研究的中期数据。该公司近期与罗氏（Roche）达成了超20亿美元合作，以开发分子胶降解剂。MRT-2359是一种有效的、选择性的口服生物可利用的MGD。MYC过表达驱动的癌症已被证明依赖于GSPT1。MRT-2359可诱导E3泛素连接酶的组件cereblon与GSPT1之间的相互作用，从而导致GSPT1蛋白的靶向降解，优先破坏MYC驱动的细胞中的蛋白质合成，发挥抗肿瘤活性。此次公布的结果显示，在所有剂量下都能观察到外周血单核细胞和肿瘤中的GSPT1降解，GSPT1蛋白表达减少了约60%，与临床前研究结果一致。此外，还观察到生物标记物阳性肿瘤患者的肿瘤体积缩小。在6名生物标志物阳性的可评估患者中，有两名患者获得了PR，还有1名患者达到了疾病稳定（SD）。此外，1名生物标志物状态不确定的患者也出现了持久的SD。MRT-2359的安全性为进一步的临床开发提供了支持。GDA-201：公布1期临床试验的初步数据Gamida Cell公司公布了其自然杀伤（NK）细胞疗法候选药物GDA-201的多中心1期研究的前三个组别中10名CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者的最新早期数据。GDA-201可以通过增加细胞毒性以及在骨髓和淋巴器官中的扩增数量和留存时间来解决NK细胞疗法的局限性。此外，GDA-201还改善了NK细胞的抗体依赖性细胞毒性和肿瘤靶向性。入组患者之前接受过中位线数为六线的治疗，包括CAR-T细胞疗法和造血干细胞移植。初步结果显示，10名患者中有5名的靶病灶明显缩小。疗效评估显示，2名患者获得了完全缓解（CR），2名患者获得PR，1名患者达到SD。10名接受GDA-201与利妥昔单抗联合治疗的患者均未出现剂量限制性毒性反应。VCN-01：公布1期临床试验数据Synthetic Biologics公布了一项1期临床试验的初步数据，该试验评估了其溶瘤腺病毒新药VCN-01联用PD-L1抑制剂durvalumab治疗头颈部复发性/转移性鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者的安全性、药代动力学、药效学和生物活性。VCN-01是一种基于Ad5的溶瘤腺病毒，旨在在具有功能失调RB1通路的癌细胞中复制，然后表达透明质酸酶以增强病毒在肿瘤内扩散，促进化疗和免疫细胞渗透到肿瘤中。临床试验结果显示，患者生存率的提高与VCN-01诱导的PD-L1上调有关。20名中位治疗线数为4线的患者中有11名患者（61.1%）存活超过12个月。尽管患者处于疾病晚期，客观缓解率为0%，但大多数患者似乎从后续治疗中获益。VCN-01给药后血液中病毒基因组的水平和增加的血清透明质酸酶水平维持了超过6周，肿瘤炎症标志物CD8阳性T细胞增加，肿瘤PD-L1上调，并观察到了肿瘤活检组织中肿瘤表达PD-L1的CPS评分的增加，CPS与患者的总生存期（OS）之间存在统计学相关性（p=0.005）。ARX517：公布1/2期临床试验数据Ambrx Biopharma公司公布了其靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的抗体偶联药物（ADC）ARX517在晚期前列腺癌患者中的积极早期数据。PSMA在超过80%的前列腺癌中高度表达，尤其是在转移性去势抵抗性前列腺癌中，因此是一个很具有潜力的治疗靶点。此次公布的数据显示，在给药剂量≥2.0 mg/kg的队列中，队列6（2.0 mg/kg）中100%（3/3）的患者达到了前列腺特异性抗原（PSA）减少≥50%（PSA50），队列7（2.4 mg/kg）中3人中有2人达到了PSA50，队列8（2.88 mg/kg）的3人中有2人达到了PSA50。在所有队列中均未观察到与药物相关的严重不良事件和剂量限制性毒性反应。药代动力学数据表明该ADC具有很强的稳定性，可防止抗癌有效载荷过早释放。OSE-279 OSE：公布1/2期临床试验的初步数据OSE Immunotherapeutics公司公布了其高亲和力抗PD-1单克隆抗体OSE-279治疗晚期实体瘤患者的首个1/2期临床试验的积极结果。数据显示，在首批13例8种肿瘤类型的患者中，OSE-279具有可控的安全性和初步疗效。在11名接受过至少一次基线后肿瘤评估的患者中，有1名肝细胞癌患者在单次使用OSE-279（300 mg）后证实获得了PR（肿瘤缩小81%），2名肛门鳞状细胞癌患者在使用OSE-279（600 mg）后获得了PR（肿瘤缩小46%），2名尚未证实获得PR（肿瘤缩小33%）。此外，3名患者的SD期超过了16周，DCR为55%。药代动力学特征良好，药代动力学和药效学特征与模型一致。Alisertib：公布1/2期临床试验数据Puma Biotechnology公司公布了其AURKA抑制剂alisertib联合帕博利珠单抗治疗Rb缺乏性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的早期试验结果。Alisertib是一种三磷酸腺苷竞争性、可逆性AURKA抑制剂，可导致有丝分裂中断。人类乳头瘤病毒（HPV）是导致HNSCC的常见原因，感染会导致视网膜母细胞瘤蛋白（Rb1）降解。临床前研究表明，AURKA和Rb1之间存在合成致死作用，alisertib已被证明能诱导HPV+癌细胞中的免疫原性细胞死亡。该研究的1期部分招募了10名晚期实体瘤患者，对Rb缺乏没有要求。观察到的剂量限制性毒性主要是血液学毒性，符合预期的安全性特征。其中，1名小细胞肺癌患者的SD期长达245天，1名HPV阳性口咽癌患者的SD期长达209天，1名甲状腺癌胸腺样分化患者的SD期长达811多天。14名免疫疗法和铂类药物耐药的HPV+HNSCC患者参加了2期研究。14名患者中有2名通过新一代测序确认了Rb1缺失。尽管有7名患者达到SD，包括3名无进展生存期（PFS）超过8个月的患者，但未观察到客观缓解。中位PFS为1.4个月，中位OS为13.5个月。安全性方面，未观察到新的安全性信号。Lunresertib（RP-6306）：公布1期临床试验的新数据Repare Therapeutics公司报告了其PKMYT1抑制剂lunresertib单药使用或和ATR抑制剂camonsertib联用的1期临床试验的积极数据。Lunresertib是一种潜在“first-in-class”的精准肿瘤学小分子PKMYT1抑制剂，靶向实体瘤中的CCNE1扩增、FBXW7和PPP2R1A变异。此次公布的结果显示，两药的联合疗法在多种肿瘤类型和所有选定的基因型中都显示出明确的抗肿瘤活性信号。在初步推荐的2期剂量下，所有肿瘤类型的总缓解率为33.3%，子宫内膜、卵巢和宫颈等妇科肿瘤患者（此前曾接受过多线治疗）的RECIST缓解率为50%。安全性方面，lunresertib单药治疗和与camonsertib联合治疗的安全性和耐受性良好。BDTX-1535：公布1期临床试验数据Black Diamond Therapeutics公司公布了其不可逆广谱EGFR抑制剂BDTX-1535在局部晚期或转移性NSCLC患者中的积极早期数据。BDTX-1535是第4代脑渗透性EGFR抑制剂，对胶质母细胞瘤（GBM）中出现的EGFR突变和NSCLC患者中出现的EGFR获得性耐药突变具有活性，而且对突变体具有选择性。它同时可以穿过血脑屏障，从而可以用于治疗GBM和NSCLC的脑转移瘤。此次公布的结果显示，BDTX-1535对不同EGFR突变亚型的NSCLC患者具有持久的活性。在接受不同剂量水平治疗的患者中，观察到所有EGFR突变亚型的靶向变异等位基因被清除，循环肿瘤DNA（ctDNA）显著减少。在13例有内在驱动基因、获得性抗药性或复杂突变的患者中，有5名患者通过RECIST1.1确认获得了PR。1名患者的PR尚未得到证实，但仍在继续接受治疗，且没有肿瘤进展的迹象；6名患者达到SD。观察到脑转移灶减少的证据，其中包括1名曾接受过三线以上治疗的患者。大多数不良事件是轻度或中度的，没有报告新的的安全性或耐受性信号。CAN-3110：公布1期临床试验的新数据Candel Therapeutics公司宣布，其用于治疗复发性高级别胶质瘤（rHGG）的候选溶瘤病毒疗法CAN-3110的首次人体临床试验结果刊发在《自然》杂志上。CAN-3110是潜在“first-in-class”的单纯疱疹病毒-1（HSV-1）溶瘤免疫疗法，具有溶瘤和免疫激活的双重活性。该疗法使用的病毒经过工程化设计，具有复制能力，其负责病毒复制的基因ICP34.5受Nestin特异性启动子的转录控制。Nestin在神经胶质瘤细胞和其他肿瘤组织中高表达，但不在健康成人的大脑中表达，故通过此设计可避免CAN-3110影响邻近的正常细胞。该试验纳入的患者中，86.7%为GBM患者，在标准护理治疗后复发。此次公布的数据显示，单次注射CAN-3110治疗rHGG的耐受性良好，未报告剂量限制性毒性。接受了单次瘤内注射CAN-3110的治疗患者的中位OS有所改善，为11.6个月。抗HSV-1血清学与生存期之间存在相关性。重要的是，CAN-3110治疗与肿瘤微环境和外周血中免疫细胞的显著增加相关。局部和全身免疫反应的激活，包括T细胞组多样性的扩展以及HSV-1免疫状态，都与生存期相关，这表明即使在免疫抑制的肿瘤微环境中，CAN-3110也能增强抗癌免疫反应。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Viking Therapeutics Presents New Data from Phase 1 Clinical Trial of Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist VK2735 in Oral Presentation at ObesityWeek 2023. 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