BChE x AChE

去年看着《我爱你》电影中，梁家辉强忍泪水给身患“阿尔茨海默症”的叶童喂饭时，我们只顾着感动，却何曾想过我们的未来，会不会是相同。 也许，电影中讲述的“阿尔茨海默症”远比我们想象中的近。 据世界卫生组织报告显示，中国60岁及以上老年人口比例预计将从2010年的12.4%增长到2040年的28%，老年人口数量将从1.68亿增长到4.02亿。 而随着全球老年化的加速，阿尔茨海默病这一神经退行性疾病正在成为中国老年患者的最大威胁，根据《柳叶刀》最新报告，预计到2050年，全球痴呆症人数将翻2倍，相比于2019年的5700万痴呆症患者，这一数字将增加到1.53亿。 面对如此庞大的患者群体和日益沉重的疾病负担，避免电影中的悲惨故事持续发生，研发出能有效治疗AD的药物成为全球人民的重点关注。 01 困难：基于疾病流派的治疗格局 所谓阿尔茨海默病(AD)，是一种起病隐匿的以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，其广泛流行给社会带来极大的社会负担，长期以来，AD都被认为是一种不治之症。 多年以来，其确切发病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，对于其发病机制目前存在6种主要的疾病假说，分别是Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍氧化应激假说。 数据来源：公开数据整理 而在上述系列疾病假说之上，也就构建了如今临床上对AD治疗的主要格局： 传统治疗方面，临床上应用的主要是FDA早期批注的系列AD治疗药物，主要为胆碱能假说与神经递质类药物，只能用于临时改善症状，根本上却不能改变疾病病程，代表产品为多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚等。 创新疗法方面，近年来FDA获批的AD新药都是从更新的疾病假说机制入手（Aβ假说与tau蛋白假说），试图改变引起症状的脑内变化，去除脑内淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ），减轻早期AD患者的认知功能损害和日常功能损害，虽仍不能实现治愈，但疾病进展方面有了较明显的进步。代表疗法有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三者。 但同时，无论是传统治疗还是创新治疗，其在临床上的局限性却已经存在，据《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》显示，尽管91.36%受访患者感受到治疗带来的益处，但主动停药的问题普遍存在，用药超过1年的比例仅占65.03%。 整体来说，阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点是价格昂贵（64.87%）、疗效不佳（63.79%）、副作用较多（34.74%）。这就说明，至少我国领域患者的治疗规范性存在明显不足，临床上迫切需要一系列解决上述痛点的创新药。 但事实证明，AD创新药的研发并没有想象中那么容易。 02 现实：MNC纷纷折戟于阿尔茨海默症 据美国国立卫生研究院（NIH）的官网信息披露，其实从2015年开始NIH对AD的资助费用就已经在急剧增加。从2015年到2023年，NIH对AD方面的经费投入占比从1.94%增加到7.12%，绝对金额上增加了近6倍。 NIH对各类疾病研究的投入经费 图片来源：阿尔茨海默病及相关病杂志（公众号） 而在另一项研究数据中，美国药物生产与研发协会表示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超300种，失败率超99%。绝大多数药企布局的AD新药都纷纷折戟，MNC正是主力军之一。 回顾过去10余年，全球性制药企业中没有一家公司不曾向阿尔茨海默病发起过挑战，不过他们中的绝大多数都以失败告终。 >>2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumabIII期临床试验失败； >>2014年，罗氏宣告gantenerumab的III期临床试验失败； >>2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点； >>2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。 >>2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验。 其中，以罗氏的gantenerumab为例，从2010年开始临床试验，到2014年宣布试验失败，到2017年再启临床试验，再到2020年再次宣布失败，最后2021年6月最终宣布可以改善一部分阿尔茨海默病患者病情，过程中可谓艰难坎坷不断。 03 趋势：Aβ假说与tau蛋白假说为主导 随着近年来，多种新机制与新靶点药物进入临床试验，针对Aβ、Tau和炎症免疫类药物成为目前AD新药研发进展较快的靶点。 但由于科研界对于AD的发病机制不太清晰，这也导致β淀粉样蛋白假说与Tau蛋白假说两者在新药研究领域争吵不断。 近年随着全球各大药企围绕“β淀粉样蛋白假说”的开发失败案例越来越多，继而导致tau蛋白的药物研发反而逐渐增多，同时越来越多证据表明，tau蛋白病理与AD认知功能下降的关系比Aβ更密切，这使得长期被忽视的tau蛋白假说重新活跃了起来。 在Aβ单抗方面，作为一直以来全球制药企业集中发力的地方，多家医药领域巨头的Aβ单抗进入了临床试验阶段，但其中绝大多数疗法在Ⅲ期临床试验中未能显示出良好治疗效果，仅有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三款成功突围。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 有关人士分析，尽管同为Aβ单抗，但众多疗法之间优先结合的Aβ形式却存在不同，临床表现较好的三款单抗与Aβ单体结合偏弱，与相对分子质量更大的纤维和斑块结合更好，这或许是其临床表现优异的原因之一。 但尽管如此，科学界对于Aβ单抗的探索仍处于初级阶段，获批上市的Aβ单抗也存在不小的问题，未来随着技术与认知的进步，或许还能诞生更多优势疗法。 在抗Tau蛋白免疫疗法上，其临床进度较Aβ单抗稍有落后，多数疗法集中于临床II期，虽然目前失败案例较少，但作为AD临床药物研发中最受关注且最有潜力的方向，或许真正的困难还将在后面。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 从类别上看，现阶段的抗Tau蛋白免疫疗法主要分为主动免疫与被动免疫两类，前者主要代表有ACI-35与AADvac-1，均为疫苗品类，目前在临床阶段均展现出良好的安全性和耐受性，未来可期；被动免疫相较前者，在安全性方面优势更大，其研究方向也更为热点，但目前领域内疗法推进较慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相关临床研究大都以失败告终，推进较快的代表疗法有JNJ-63733657与UCB0107。 04 希望：12款新药国内进入临床 鉴于中国较大人口基数，且老年化水平日益增长，国内已毫无疑问是未来全球最大的AD潜在市场，越来越多AD在研新药管线选择在中国持续推进临床，目前除了已获批上市的AD药物外，初步统计有12款阿尔茨海默病在研新药正在中国开展临床研究，有望及早惠及国内病患群体。 表1 部分国内临床阶段的AD新药 数据来源：药智数据 目前，中国AD适应症临床阶段为III期的新药共有4款，其分别为长春华洋的琥珀八氢氨吖啶、礼来制药的remternetug、诺和诺德的司美格鲁肽、BMS与Karuna的KarXT。其中除司美格鲁肽外，其余三款药物知名度虽不大，但其对AD的临床却不可忽视。 Remternetug，作为礼来除donanemab之外的另一款在研β-淀粉样蛋白的免疫疗法药物新药，其靶点同样是N3pG的淀粉样蛋白亚型，目前正在中国开展3期临床，预计2025年3月完成研究，以评估其对早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。 以目前披露的数据来看，其作为Aβ第二代免疫疗法，其不仅采用了不同的给药途径（静脉注射和皮下注射），试图寻找如胰岛素笔那样实用便捷的用药方式。更关键的是，其初步临床数据显示，其相较多纳单抗在清除β-淀粉样蛋白方面表现更加优秀，仅6个月治疗，41名受试者中有75%的人大脑中β-淀粉样蛋白被清除（多纳单抗需要18个月达到72%的清除率）。 琥珀八氢氨吖啶，作为一款AD传统机制疗法，属于胆碱酯酶抑制剂，但不同于传统治疗药物多奈哌齐，其是一种双重胆碱酯酶抑制剂，不仅抑制乙酰胆碱酯酶，还抑制丁酰胆碱酯酶。这使得它在治疗效果上优于一般的AChE抑制剂。并且其不良事件的发生率低于多奈哌齐，副作用也相对较少，一旦其成功获批，很大程度上将改变现有AD的整体治疗格局。 KarXT，作为Karuna开发的一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，目前其关于治疗“阿尔茨海默病相关的精神行为”的国际多中心（含中国）3期临床研究正在开展，其主要目的是根据神经精神问卷-临床医生等级评定量表（NPI-C）中的幻觉和妄想评分，评价KarXT相较于安慰剂治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状受试者的有效性。 当然，除了上述在中国推进III期临床的创新疗法外，也有不少处于临床I、II期的创新疗法值得关注，比如恒瑞医药的Aβ单抗SHR-1707、卓凯生物的50561片、博芮健制药的BrAD-R13、康诺亚的CM-383等等。 05 结语 很明显，随着全球老年化加剧，就算明知阿尔茨海默病大概率将成为未来新药市场的主要方向之一，但受限于科学界对其研究的不足，就算全球制药企业争相布局，也很难从根本上快速满足AD患者的临床需求。 新药研发折戟或许并不一定是过去式，现在与未来的AD新药或许也仍难改其最终结果。虽道阻且长，但新药研发的最终使命不可弃，唯有不断克服困难，才能寻求到新的突破。 正如修仙小说中那句“修炼之路，本就逆天而行，在诸天万劫下寻求一线生机，超脱天地，若是畏惧劫难，如何能成道”。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

来源：药渡 撰文：踏雪     编辑：维他命 近日，礼来宣布其治疗阿尔茨海默病的药物donanemab（多奈单抗）已在日本获批，日本是donanemab获得批准的第二个主要市场，此前已在美国以Kisunla的品牌名称上市，礼来的阿尔兹海默病药物版图全球化进程加速。 阿尔茨海默病（AD）是全球医药界面临的一大挑战，也是最常见的痴呆症类型。其病因极为复杂，涉及衰老、遗传和环境等多种因素的共同作用。科学界提出了多种病理机制假说，包括胆碱能功能失调、淀粉样蛋白积累、tau蛋白异常、炎症反应、氧化应激、金属离子失衡、谷氨酸兴奋毒性、微生物-肠-脑轴紊乱以及异常自噬等。然而，这些病理因素之间的相互作用仍未完全解明，导致AD的主要诱因依然是个谜。 尽管过去几十年里科学家们进行了大量药物开发的尝试，但由于疗效不足或副作用较多，大多数药物都未能成功。以往获批的治疗药物大多只能暂时缓解症状，且常伴随副作用。最近FDA批准了三种新药——aducanumab、lecanemab和donanemab，它们显示出清除Aβ斑块并减缓认知衰退的潜力，但其长期疗效和安全性仍需进一步验证。 随着研究的深入，尤其是在免疫治疗领域的突破，AD治疗正从传统的单一靶点策略逐渐向小分子治疗模式转变。新一代AD小分子药物通过多种机制，如选择性靶向、双靶点、变构调节、共价结合、PROTACs技术以及蛋白-蛋白相互作用（PPI）调控，来优化药物特性、安全性和疗效。这种多维度的创新正在加速AD药物的开发进程，并减少相关挑战，为患者带来新的希望。 PART. 01 AD的发病机制 可谓是错综复杂的谜团 阿尔茨海默病（AD）的发病机制至今仍未完全明确，是一个复杂且充满谜团的领域。 Aβ的积累是AD的一个标志性病理特征，它源于淀粉样前体蛋白（APP）的逐步裂解，而APP的加工受到许多因素的调控。同时，Aβ的积累与载脂蛋白E（APOE）密切相关，特别是APOEε4等位基因，它是AD最强的遗传风险因素之一。 此外，tau蛋白作为神经原纤维缠结（NFTs）的主要成分，与AD的临床症状密切相关。 除了关键的β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白外，乙酰胆碱缺乏、神经炎症、氧化应激、金属离子失衡、谷氨酸失调、胰岛素抵抗、肠道微生物群异常、胆固醇稳态破坏、线粒体功能障碍和自噬异常等多种因素也可能在其中扮演重要角色（图1）。 图1. AD发病机制示意图 这些病理机制并非独立存在，而是彼此交互，构成了AD发展的复杂网络。理解这些复杂的相互作用，不仅有助于揭示AD的根本原因，也为开发更有效的治疗方法提供了重要线索。 PART. 02 信号通路与AD发病机制的关联 神经炎症信号通路 AD中的多种病理因素，如Aβ、促炎细胞因子和氧化应激，可激活小胶质细胞，启动下游信号通路，如MAPK、NF-κB和PI3K/Akt。这些通路的激活进一步促进小胶质细胞的活化和炎症介质的产生，加剧神经毒性。 溶酶体功能障碍 溶酶体在维持细胞内环境稳定中起着关键作用，其功能障碍与AD的发展密切相关。AD中溶酶体酸化缺陷可能削弱Aβ的清除，导致细胞外Aβ斑块的积累。 胆固醇代谢异常 胆固醇在AD中也扮演着重要角色。胆固醇的合成、运输、代谢和清除失衡可能通过介导Aβ、tau、炎症等病理变化促进AD的进展。 线粒体功能障碍 线粒体是细胞能量的主要来源，其功能障碍在AD中表现为能量代谢缺陷、氧化应激增加、钙离子失衡和线粒体动力学异常等，可导致神经元功能障碍甚至凋亡。 钙信号通路 钙信号在AD中也受到干扰。细胞内钙浓度的升高和钙信号通路的异常可影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器的功能，导致神经退行性疾病的发生。 胰岛素信号通路 胰岛素信号通路与AD密切相关。在AD大脑中，胰岛素信号通路受损，导致糖原合成酶激酶-3（GSK-3）活性增加，tau蛋白磷酸化和Aβ产生增加。 神经营养信号通路失调 神经营养因子在AD中减少，导致神经元的生存、生长和分化受到影响，突触可塑性和神经元信号功能减弱。 血脑屏障功能障碍 血脑屏障的破坏与AD的发展密切相关。血脑屏障的完整性受损、运输功能改变、脑血流量减少和神经炎症等都可能导致AD的病理变化。 PART. 03 AD的诊断标志物： 寻找疾病的线索   影像学标志物 磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等分子成像技术可用于检测AD 患者的脑部结构和功能变化。 结构MRI可评估海马和内嗅皮层萎缩； 18FDG-PET可检测后扣带回和颞顶叶的葡萄糖代谢降低； PET成像可显示Aβ和tau沉积。 然而，这些方法在诊断AD时存在局限性，不能准确区分AD与其他具有相似病理的神经退行性疾病。 脑脊液标志物 脑脊液中的Aβ42、磷酸化tau（P-tau）和总tau（T-tau）等是AD的重要标志物。P- tau181浓度是区分AD与非AD痴呆的最准确指标。 虽然amyloid和tau PET以及脑脊液标志物可特异性指示AD相关病理，但它们之间并不完全等同。研究表明，amyloid PET与脑脊液结果高度负相关，而脑脊液P-tau 与tau PET结果不一致。 血液标志物 血液标志物为AD的诊断提供了一种经济、方便、微创且高度可及的选择。许多脑脊液标志物（如Aβ、P-tau、NfL、GFAP）在血液中也有应用，随着高灵敏度分析平台和检测技术的进步，血液标志物的诊断精度和可靠性不断提高。 PART. 04 传统AD药物的探索之路 传统的阿尔茨海默病（AD）治疗药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（图2）。 图2. FDA/中国批准的AD治疗药物 AChEIs家族中，最早被批准用于AD治疗的药物是他克林。该药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，增加乙酰胆碱的浓度和作用时间，进而提升患者的认知和行为能力。然而，由于他克林的肝毒性问题，它虽在1993年获批，但最终在2013年被市场撤回。尽管如此，他克林在多靶点配体研究中仍具备潜力。 在AChEIs中，后续开发的多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏被称为第二代药物。这些药物不仅在选择性方面更为优越，副作用更少，且药代动力学特性更好，因而成为AD治疗的一线药物。 美金刚是NMDA受体拮抗剂中唯一被FDA批准用于中度至重度AD治疗的药物。美金刚通过调节谷氨酸传递和多巴胺受体的活性，在一定程度上改善了患者的认知功能、日常生活能力和行为表现。此外，美金刚与多奈哌齐的固定剂量组合药物Namzaric，为中度至重度AD患者提供了另一种治疗选择。尽管这些药物在调节神经递质方面表现出色，但它们无法改变疾病的进程，这为新药的设计提供了重要参考。 近年来，研究者们提出了“疾病修饰治疗”的概念，旨在通过干预AD的基本生物机制，阻止疾病进展，并为患者提供持久的治疗益处。2019年，中国有条件批准了一种从海藻中提取的寡糖盐GV-971作为AD的治疗药物。GV-971的作用机制被认为是通过抑制肠道菌群失调引发的神经炎症，并破坏Aβ纤维的形成来抵抗AD。研究显示，GV-971能够依赖性别改变肠道微生物群的组成和丰度，调节微生物代谢和外周炎症，从而减少神经炎症和淀粉样病变。目前，GV-971的两个四期临床试验正在进行中，预计将持续到2025年。 在AD治疗领域，单克隆抗体如Aducanumab、Lecanemab和Donanemab也取得了一定进展。这些抗体主要针对Aβ蛋白，显示出不同的疗效和副作用。Aducanumab在2021年获得FDA加速批准，虽然备受争议，但其清除Aβ斑块和减缓认知衰退的能力不容忽视。随后，Lecanemab在2023年获得批准，Donanemab也于2024年获批。然而，这些药物的使用也伴随着显著的影像学异常风险和高昂的治疗费用。 此外，新兴药物Brexpiprazole也显示出对AD症状的缓解效果。Brexpiprazole原本用于治疗抑郁症和精神分裂症，通过作用于5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素受体，能够有效减轻AD患者的焦虑症状。随着研究的深入，这些新药为AD的治疗提供了多样化的靶点选择，并为阻止或逆转AD的进展带来了新的希望。 PART. 05 突破传统： 下一代AD治疗的潜在药物 传统AD药物的疗效有限，而且在临床试验中失败率较高，主要原因在于疗效不足或副作用过大。这些问题促使新一代AD药物的开发标准不断提高，目标是为患者提供多样化且精准的治疗方案，能够根据个人的独特病理过程量身定制。随着对疾病机制的深入理解和药物开发技术的进步，创新性AD药物的开发正逐步成为现实（表1）。 表1. 下一代的AD治疗药物 选择性抑制剂 随着对病理蛋白质生理功能的理解加深，选择性抑制剂的开发取得了显著进展。这些抑制剂能够特异性地靶向特定的蛋白类别、亚型或结构域，从而在疗效、安全性和耐受性方面提供更显著的优势。 例如，从五味子果实中提取的Kadsuranin和gomisin N分别是五味子素B的两种立体异构体，能够有效抑制GSK-3β。选择性GSK-3β抑制剂OCM-51在减少tau蛋白磷酸化的同时，能够防止β-连环蛋白信号通路的过度激活。 然而，开发选择性抑制剂面临诸多挑战，特别是在高度保守或同源的结合口袋中设计出高选择性的抑制剂。为此，发现目标酶上的额外口袋、优化目标、以及使用计算工具可能成为解决这一难题的新策略。 双靶点抑制剂 由于AD的多因素性质和单靶点药物效果有限，寻找有效的双靶点或多靶点抑制剂成为新的研究方向。这些抑制剂能够对一个或多个靶点产生相加或协同作用，从而提高疗效、延长治疗效果、减少副作用并降低药物剂量。 例如，抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的双靶点药物不仅能通过增加乙酰胆碱水平缓解AD患者的认知障碍，还可以延缓Aβ斑块的形成。Ladostigil是一种AChE/MAO-B抑制剂，在II期临床试验中表现出良好的耐受性和安全性。 虽然多靶点药物对单个靶点的活性可能低于单靶点药物，但通过多靶点调节的协同效应可以获得更好的疗效和更少的不良反应。 变构调节剂 变构调节剂通过与受体的正构位点不同的区域结合，诱导构象变化来调节正构配体的亲和力和/或效力，或直接调节受体活性。这些药物可以产生正、负或中性效应。例如，γ-分泌酶的变构调节剂可促进产生较短、毒性较小的Aβ亚型，而选择性正变构调节剂（PAMs）则靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）亚型，减缓遗忘小鼠模型中的情景/工作记忆衰退。 变构调节剂在AD药物开发中具有巨大的潜力，但同时也面临挑战，需要更多的体外和体内研究来评估化合物的功能效果和影响其特性的因素。 共价抑制剂 共价抑制剂通过与目标蛋白形成共价键，展现出卓越的效力、选择性和作用持续时间。例如，具有丙烯酰胺弹头的化合物59能够与GSK-3β共价结合，显著降低AD小鼠海马中的APP和p-tau蛋白的表达，并改善其空间学习和记忆能力。 尽管共价抑制剂可能存在潜在的毒性问题，但通过优化亲电试剂的反应性和可逆性、设计非共价支架、调整剂量等方式，可以提高其选择性并降低毒性。 PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体） PROTACs利用泛素-蛋白酶体系统精确靶向并降解特定蛋白质，从而提高药物的作用准确性和速度。在AD药物开发中，PROTACs可以靶向tau蛋白、磷酸激酶GSK-3β、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、BET蛋白和转甲状腺素蛋白（TTR）-Aβ相互作用等。然而，PROTACs也面临挑战，如E3连接酶的选择有限、化合物分子量较大导致血脑屏障穿透性差等。 靶向PPI网络 蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）在维持细胞功能中起着至关重要的作用，而异常的蛋白质相互作用与许多疾病的发病机制密切相关。在AD中，Aβ和tau蛋白的错误折叠和聚集涉及复杂的PPI网络。例如，Aβ与白细胞免疫球蛋白样受体B2（LilrB2）的相互作用会负向调节突触和记忆，而Aβ与转甲状腺素蛋白（TTR）的相互作用则可以减少Aβ聚集和毒性。通过阻断或调节这些相互作用，小分子抑制剂有望减轻AD的病理过程。 小 结 总之，AD的发病机制极为复杂，目前仍存在诸多未解之谜。然而，在药物研发等方面却不断涌现新的进展。鉴于此，我们必须继续深入研究阿尔茨海默病的发病机制，致力于开发更加安全、有效的药物，以便为AD患者提供更好的治疗选择。 未来，随着科学技术的持续进步，我们坚信一定能够攻克阿尔茨海默病这个难题，为患者及其家庭带来崭新的希望。 参考资料： 1. Recent advances in Alzheimer’s disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. 2. Perspectives and challenges in patient stratification in Alzheimer’s disease. 3. New approaches to symptomatic treatments for Alzheimer’s disease. 4. Alzheimer’s disease clinical spectrum: diagnosis and management. *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 重磅！这5款mRNA疫苗"即将问世"，谁将率先撞线? 礼来能否反超诺和诺德？后来者将居上乎？ 药企裁员风波持续 | 九月汇总

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