TPH2

New research shows when animals are fed a diet high in saturated fat for nine weeks, their gut bacteria change in ways that influence brain chemicals and fuel anxiety. When stressed out, many of us turn to junk food for solace. But new University of Colorado Boulder research suggests this strategy may backfire. The study found that in animals, a high-fat diet disrupts resident gut bacteria, alters behavior and, through a complex pathway connecting the gut to the brain, influences brain chemicals in ways that fuel anxiety. "Everyone knows that these are not healthy foods, but we tend to think about them strictly in terms of a little weight gain," said lead author Christopher Lowry, a professor of integrative physiology at CU Boulder. "If you understand that they also impact your brain in a way that can promote anxiety, that makes the stakes even higher." Lowry's team divided adolescent rats into two groups: Half got a standard diet of about 11% fat for nine weeks; the others got a high-fat diet of 45% fat, consisting mostly of saturated fat from animal products. The typical American diet is about 36% fat, according to the Centers for Disease Control and Prevention. Throughout the study, the researchers collected fecal samples and assessed the animals' microbiome, or gut bacteria. After nine weeks, the animals underwent behavioral tests. When compared to the control group, the group eating a high-fat diet, not surprisingly, gained weight. But the animals also showed significantly less diversity of gut bacteria. Generally speaking, more bacterial diversity is associated with better health, Lowry explained. They also hosted far more of a category of bacteria called Firmicutes and less of a category called Bacteroidetes. A higher Firmicutes to Bacteroidetes ratio has been associated with the typical industrialized diet and with obesity. The high-fat diet group also showed higher expression of three genes (tph2, htr1a, and slc6a4) involved in production and signaling of the neurotransmitter serotonin -- particularly in a region of the brainstem known as the dorsal raphe nucleus cDRD, which is associated with stress and anxiety. While serotonin is often billed as a "feel-good brain chemical," Lowry notes that certain subsets of serotonin neurons can, when activated, prompt anxiety-like responses in animals. Notably, heightened expression of tph2, or tryptophan hydroxylase, in the cDRD has been associated with mood disorders and suicide risk in humans. "To think that just a high-fat diet could alter expression of these genes in the brain is extraordinary," said Lowry. "The high-fat group essentially had the molecular signature of a high anxiety state in their brain." Lowry suspects that an unhealthy microbiome compromises the gut lining, enabling bacteria to slip into the body's circulation and communicate with the brain via the vagus nerve, a pathway from the gastrointestinal tract to the brain. "If you think about human evolution, it makes sense," Lowry said. "We are hard-wired to really notice things that make us sick so we can avoid those things in the future." Lowry stresses that not all fats are bad, and that healthy fats like those found in fish, olive oil, nuts and seeds can be anti-inflammatory and good for the brain. His advice: Eat as many different kinds of fruits and vegetables as possible, add fermented foods to your diet to support a healthy microbiome and lay off the pizza and fries. Also, if you do have a hamburger, add a slice of avocado. Some research shows that good fat can counteract some of the bad.

04月03日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：心血管，IBD，昼夜节律，紧密连接蛋白，肠神经，肠道运动，肠道生理，Gritstone bio，爱荷华州立大学，乐普医疗，济群医疗，Get Joy。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：肠道菌群+代谢组分析，揭示出代谢胆固醇的肠菌 Cell——[64.5] ① 本研究对弗雷明汉心脏研究队列的1429人进行了粪便宏基因组学和非靶向代谢组学分析，探索肠道菌群对心血管疾病（CVD）的影响和机制；② 多组学分析揭示了与CVD指标相关的微生物和代谢物，并分析了与CVD相关的微生物途径（如类黄酮、γ-丁基甜菜碱和胆固醇代谢）；③ Oscillibacter 菌属物种与粪便和血液胆固醇水平降低相关；④ 结合分子网络和蛋白质语言模型进行功能预测，鉴定出 Oscillibacter 物种编码的保守的胆固醇代谢基因（如 IsmA 和 CgT 的同系物）和衍生产物（如胆甾烯酮和糖基化胆固醇）；⑤ 体外实验证实，源自人肠道的 Oscillibacter 分离株能有效摄取胆固醇并将其转化为胆甾烯酮、糖基化胆固醇和羟基胆固醇等代谢物；⑥ 这些发现为靶向肠道菌群以改善心血管健康提供了新的科学依据。 【原文信息】 Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria 2024-04-02 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.014 Cell：结肠炎中的细胞生物地理学研究 Cell——[64.5] ① 本研究利用MERFISH技术分析了小鼠结肠中的135万个细胞、940个基因的表达谱，揭示了结肠炎和恢复过程中的细胞和空间重塑；② 确定了健康细胞群和炎症相关细胞群的多样性，绘制了它们的空间组织，并揭示了它们在炎症中的极化或招募，炎症相关成纤维细胞（IAF）反应比预期更加多样化；③ 基于细胞群的空间组织特点，定义了25个细胞邻域（neighborhood），并揭示了这些邻域在肠道炎症不同阶段的进展性演变，这种组织重塑一定程度上是由多种IAF定义的，它们具有独特的表达谱、空间定位、细胞间互作和健康成纤维细胞起源；④ 在人类溃疡性结肠炎中发现了类似的特征，表明这些过程在人类中可能是保守的。 【原文信息】 Charting the cellular biogeography in colitis reveals fibroblast trajectories and coordinated spatial remodeling 2024-04-02 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.013 Nature子刊：发育过程中，肠道昼夜节律如何形成？ Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了在果蝇成体肠道中昼夜节律时钟的突然出现及其与环境逐渐同步的过程，为理解昼夜节律在发育和干细胞系中的作用提供了新视角；② 生物钟在成体果蝇肠道中突然开始，并在肠道发育完成后逐渐与环境同步，这种延迟是因为早期阶段的个别细胞缺乏完整的生物钟基因网络；③ 随着肠道的发育，生物钟首先在肠道干细胞中形成，Ecdysone和Hnf4信号的变化影响Clk/cyc的转录活性，从而驱动tim、Pdp1和vri的表达；④ 在成熟肠道中，干细胞谱系的分化暂时中断了不同分化后代中的生物钟活性，类似于早期发育中没有生物的现象。 【原文信息】 The emergence of circadian timekeeping in the intestine 2024-02-27 , doi: 10.1038/s41467-024-45942-4 北肿团队Nature Reviews：紧密连接蛋白claudin 18.2——治疗胃癌新靶点 Nature Reviews Clinical Oncology——[78.8] ① 日本国立癌症研究中心东医院研究学者与北京大学肿瘤医院沈琳教授团队合作，围绕紧密连接蛋白claudin 18.2在胃癌治疗中的潜力进行综述性总结；② Claudin 18.2特异性地表达于非恶性胃黏膜上皮细胞，但在消化系统恶性肿瘤中会异位至肿瘤细胞表面并高表达；③ 两项关键的III期临床试验证明，针对claudin 18.2的抗体zolbetuximab显著提高了晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存期，标志着claudin 18.2成为胃癌治疗的一个有效靶点；④ 除了单克隆抗体外，双特异性抗体、抗体药物偶联物、嵌合抗原受体T细胞和基于mRNA的方法等新型治疗手段在针对claudin 18.2表达的胃癌患者中展现出巨大潜力；⑤ 针对claudin 18.2的治疗策略有望扩展到其他claudin 18.2阳性的实体瘤疾病中。 【原文信息】 Claudin 18.2 as a novel therapeutic target 2024-03-19 , doi: 10.1038/s41571-024-00874-2 肠道紧密连接蛋白Claudin-2或是脓毒症的潜在治疗靶点 PNAS——[11.1] ① 本研究揭示了在脓毒症中，claudin-2的上调和孔径通道通透性的增加是导致菌群失调、肠道损伤、炎症、病原体控制无效和败血症患者死亡率增加的关键中间体；② 脓毒症患者和模型小鼠中，小肠上皮细胞的claudin-2表达被选择性上调，同时细胞间孔径通道的通透性增加；③ 在脓毒症模型中，claudin-2敲除（KO）可阻止孔径通道通透性的增加，减少IL-17的产生、T细胞活化，并限制肠道损伤，这些效应与KO小鼠腹腔液的中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和细菌数量的减少相关；④ claudin-2敲除显著提高了脓毒症小鼠的存活率，且将claudin-2敲除且诱导脓毒症小鼠的盲肠菌群移植给WT健康小鼠的致病性显著低于野生型小鼠；⑤ claudin-2的表达对败血症期间激活的致命级联反应的进展具有显著影响，表明claudin-2可能是败血症患者中非常具有潜力的治疗靶点。 【原文信息】 Claudin-2 upregulation enhances intestinal permeability, immune activation, dysbiosis, and mortality in sepsis 2024-02-27 , doi: 10.1073/pnas.2217877121 浙大团队：小鼠肠神经系统完全源自迷走神经嵴细胞 Gastroenterology——[29.4] ① 浙江大学医学院的王良与国外团队合作发表文章，通过遗传工程鼠胚和细胞迁移实验，揭示了哺乳动物肠神经系统（ENS）完全源自迷走神经嵴细胞（vNCCs），推翻了先前关于骶部神经嵴细胞（sNCCs）也有贡献的观点；② 构建基因改造小鼠，对包括vNCCs的pan-NCCs或不包括vNCCs的骶/躯干部神经嵴细胞（s/tNCCs）进行谱系追踪，发现pan-NCCs和s/tNCCs对已经建立的神经嵴细胞（NCCs）有贡献，但只有pan-NCCs对ENS有贡献；③ 双谱系追踪结合三维重建显示，s/tNCCs以复杂的模式定居在骨盆神经丛和直肠周围组织中，解释了以往对其贡献的混淆；④ 共培养实验显示，自主神经、感觉和神经管外植物向直肠的细胞迁移是非特异性的；⑤ 对ENS前体进行谱系追踪，证明小鼠ENS的起源是独家由vNCCs提供。 【原文信息】 Sacral neural crest-independent origin of the enteric nervous system in mouse 2024-03-05 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.02.034 新方法更有效对肠神经进行计数 Gastroenterology——[29.4] ① 这项研究发现相比于传统的组织切片技术，组织透明化和三维成像技术能更好地分析肠神经系统（ENS）的结构信息，揭示了ENS结构在儿童期间会发生变化，这种三维ENS解剖学可能为人类肠道运动障碍，包括赫什朋病（Hirschsprung disease, HD），提供新的视角；② 对11个人类结肠和1个回肠样本以及已知无肠道问题的远端结肠标本进行清晰、染色和共聚焦显微成像；③ 从新生儿到60岁的人类结肠中，肠神经系统的结构随年龄变化，包括肌间丛面积、ENS神经节面积、肌间丛中神经节所占比例、每平方毫米神经元数量和神经元Feret直径等指标；④ 三维成像的神经元计数显示高度可重复性，新生儿结肠的高ENS密度使得在较小区域内（500 x 500 μm2）也能进行可靠的神经元计数；⑤ HD病的远端肠道缺乏ENS，其样本在近端边缘肠神经元密度上变化了8倍，并在切除的肠道中具有多样的ENS结构。 【原文信息】 Three-dimensional imaging of the enteric nervous system in human pediatric colon reveals new features of Hirschsprung disease 2024-03-15 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.02.045 Cell子刊：肠神经系统如何影响肠道微生物和肠道生理? Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了特定的外周神经元激活对小鼠肠道微生物群落及其代谢产物和宿主生理的影响，为理解肠道神经系统与微生物之间的相互作用提供了新见解；② 通过激活表达乙酰胆碱转移酶（ChAT）或酪氨酸羟化酶（TH）的肠道相关神经元，发现这些神经元的不同亚型在塑造微生物群落结构（包括调节胆汁酸谱和真菌定植方面）发挥着广泛作用；③ 激活ChAT+或TH+神经元均可增加粪便排泄量，但只有ChAT+激活才会导致结肠收缩增加和类似腹泻的液体分泌；④ 这些结果表明，特定的外周神经元亚型激活在不涉及大脑信号的情况下，以不同方式调节小鼠的肠道微生物群落和胃肠生理。 【原文信息】 Peripheral neuronal activation shapes the microbiome and alters gut physiology 2024-03-21 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.113953 外周5-羟色胺神经元或调节肠道蠕动和焦虑样行为 Current Biology——[9.2] ① 本研究揭示了外周5-羟色胺神经元在调节肠道蠕动和焦虑样行为中的作用，为开发新型治疗方法提供了参考；② 通构建一种外周神经元中缺乏产生5-羟色胺酶Tph2、但中枢神经元中的Tph2保持完整的小鼠，发现全身敲除Tph2的小鼠会表现出领土攻击性的增加，而仅在外周神经元中敲除Tph2没有这种现象；③ 与全身Tph2敲除小鼠相似，这些条件性敲除Tph2的小鼠展现处肠道蠕动减少和焦虑样行为降低；④ 这些结果表明，外周5-羟色胺神经元对肠道蠕动和焦虑样行为的控制有重要作用。 【原文信息】 Peripheral serotonergic neurons regulate gut motility and anxiety-like behavior 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.cub.2023.12.072 果蝇前肠通过感官信息协调消化和免疫反应 PNAS——[11.1] ① 本研究分析了果蝇前肠如何通过感官信息协调消化和免疫反应，发现在动物进化过程中，前肠以一种保守的方式协调饮食感知、激素调节和免疫；② 通过GFP标记和Gal4报告基因系列验证了不同细胞类型，发现与前肠相关的神经内分泌细胞通过协调肠道活动与营养、菌群和昼夜周期发挥重要的整合作用；③ 前胃（PV）由多种上皮细胞构成，PV分泌沿肠道排列的围食膜基质，控制消化和肠道菌群的相互作用，在靠近肠细胞的地方会产生大量黏液，类似于哺乳动物的肠黏膜；④ 食道和唾液腺表达的分泌蛋白排列在食道表面，其中一些可能产生前肠共生生态位，容纳特定的肠道菌群。 【原文信息】 Cellular and molecular organization of the Drosophila foregut 2024-03-05 , doi: 10.1073/pnas.2318760121 Gritstone bio公布癌症疫苗GRANITE治疗结直肠癌积极结果 ① 4月2日，Gritstone bio公司宣布，其个体化癌症疫苗GRANITE在结直肠癌临床2/3期试验中显示出积极结果；② GRANITE联合免疫检查点抑制剂及氟嘧啶/贝伐珠单抗作为一线维持治疗，可改善微卫星稳定性结直肠癌（MSS-CRC）患者的疾病无进展生存期（PFS）；③ MSS-CRC患者占结直肠癌患者的80-85%，其肿瘤通常对免疫疗法不敏感；④ 临床试验共104位患者入组，初步分析67位患者数据显示，GRANITE组患者PFS有早期获益趋势；⑤ GRANITE疫苗已获得FDA的快速通道资格，研究预计2024年第三季度获得成熟的PFS数据，2025年上半年获得总生存期数据。 【原文信息】 速递 | 改善结直肠癌患者PFS！有效治疗“冷”肿瘤的mRNA疫苗结果出炉 2024-04-02 , 药明康德 爱荷华州立大学获250万美元NIH资助研究肠-心脏轴 ① 近日，美国爱荷华州立大学科研人员Ajit Vikram博士获得美国国立卫生研究院（NIH）250万美元（约合人民币1808万元）资助，用以研究肠-心脏轴；② 该项目旨在揭示肠道微生物如何影响心脏健康，特别是在心脏超负荷工作条件下的健康问题；③ Vikram的实验室自2017年以来一直在研究肠道微生物如何能够保护心脏免受疾病影响，其近期研究发现，肠道微生物调节的microRNA（miR-204）在应对心脏压力中起着关键作用；④ 未来，研究将结合微生物组学、宏基因组学、代谢组学、免疫学以及microRNA相关知识，以期能发现治疗心力衰竭的潜在治疗靶点。 【原文信息】 Vikram receives $2.5M R01 to examine the heart-gut connection 2024-04-01 , University of Iowa 乐普医疗MWN101两项2期临床完成首例患者给药 ① 3月29日，乐普医疗宣布，旗下上海民为生物自主研发的MWN101注射液两项2期临床试验完成首例受试者给药；② MWN101是国内首个GLP-1/GCGR/GIP-Fc融合蛋白药物，用于治疗2型糖尿病和肥胖或超重；③ 该药物通过血糖依赖性刺激胰岛素分泌、延缓胃排空等机制调节人体代谢和控制血糖；④ 两项2期临床研究旨在评价MWN101治疗2型糖尿病和超重或肥胖患者的有效性、安全性及药代动力学特征。 【原文信息】 乐普医疗:关于自愿披露GLP-1/GCGR/GIP-Fc融合蛋白MWN101完成Ⅱ期临床试验首例受试者给药的提示性公告 2024-03-29 , 股吧 济群医药IBD新药GP-033临床获批 ① 近日，济群医药新药GP-033软胶囊获得国家药监局药品审评中心审评通过和临床批件；② GP-033拟定适应证为：治疗炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎和克罗恩病等；③ GP-033是一种新一代钙调磷酸酶抑制剂，与现有药物相比，GP-033活性强3倍以上，安全性更高，治疗窗更宽；④ 鉴于GP-033的活性和安全性，其在较低剂量下可用于中重度溃疡性结肠的缓解和维持治疗，临床有效性和安全性明显优于经典药物环孢素。 【原文信息】 再下一城！济群医药IBD新药GP-033喜获临床批件 2024-03-30 , 济群医药科技 Get Joy宣布与Phillips Pet Food and Supplies建立合作 ① 3月28日，Get Joy宣布与宠物食品分销商Phillips Pet Food and Supplies建立合作伙伴关系；② 本次合作旨在将Get Joy的犬类健康产品通过直销和零售渠道覆盖全美国；③ Get Joy成立于2019年，专注于研发营养健康产品来提升犬类及其家庭的生活质量；④ 其产品线包括冻干餐、新鲜餐食、冻干食品零食、咀嚼片以及即将推出的补充剂；⑤ 其产品将通过Phillips Pet Food and Supplies在美国的6000多家独立宠物零售商进行销售。 【原文信息】 Get Joy partners with Phillips Pet Food and Supplies 2024-03-28 , Pet Food Industry 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，章台柳，RZN，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？

关注并星标CPHI制药在线       随着现代中药研究的深入，中草药中的活性化学成分逐渐明晰。研究表明，黄芪、高丽人参、铁皮石斛等均具有显著的抗运动性疲劳活性。此外，来源于食物的多种天然物质，如小麦低聚肽、玉米胚肽、杏鲍菇多糖等也被证明具有一定的抗运动性疲劳活性。我国国家食品药品监督管理局颁布的《保健食品检验与评价技术规范实施手册》中明确了抗疲劳保健食品的判定标准为"负重游泳实验结果阳性，且血乳酸、血清尿素氮、肝糖原3项指标中任意两项阳性，可判定该受试样品具有缓解体力疲劳功能的作用。" 目前，天然物质抗运动性疲劳活性的研究主要应用大鼠、小鼠等动物实验，通过负重游泳实验、爬杆实验、前肢握力实验等耐力实验，结合血清中乳酸、血液中尿素氮（BUN）以及肝糖原含量等生理生化指标分析进行评价。       针对运动性疲劳的产生机制（上篇），天然物质的抗运动性疲劳活性的内在机理主要包括抑制神经递质的累积、增加机体能量物质储备、促进脂肪供能、维持氧化还原稳态、减少代谢物堆积和增强线粒体生物合成和修复线粒体损伤等。       01抑制神经递质的累积       大量研究表明，运动过程中，中枢神经系统中5-HT的浓度显著升高加速了运动性疲劳的发生与发展。石菖蒲具有显著的抗运动性疲劳活性，研究发现，膳食补充石菖蒲可以显著下调色氨酸羟化酶-2(TPH2)、5-HT受体1B(5-HT1B)在mRNA和蛋白水平上的表达。TPH2是5-HT合成途径中的限速酶，而5-HT1B可以抑制5-HT的合成和释放。降低细胞内TPH2的浓度以及提升细胞内5-HT1B的浓度均可以抑制运动过程中5-HT在中枢神经系统中的累积，提升运动力竭时间。来源于三色马先蒿的毛蕊花苷以及咖啡因等物质可以通过调节TPH2和5-HT1B的表达，降低中枢神经系统中5-HT的浓度，延缓运动性疲劳。       02增加机体能量物质储备       糖原在机体中主要储存于肝脏和肌肉组织中，是机体进行运动活动的主要能源物质，提高机体内肝脏、肌肉组织中的糖原浓度可以延缓因能量物质耗竭引发的运动性疲劳。研究表明，膳食补充黄芪、红景天、牛大力、牛樟菇等多种中草药来源或食物来源的天然物质均可以提高机体内肝糖原、肌糖原的储备量，改善运动性疲劳。       在肌肉组织中，来源于血液中的葡萄糖以主动运输的方式转运进入细胞内，经过多步酶促反应最终合成糖原分子。葡萄糖转运蛋白1(GLUTI)和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)负责高效地转运葡萄糖进入细胞。当肌肉收缩消耗能量时，GLUT4会促进大量血液中的葡萄糖转运进入肌肉组织。提高GLUT4的表达可以显著提高细胞内的葡萄糖浓度，促进糖原的合成。5'-腺嘌呤核苷酸蛋白激酶(AMPK)是机体能量代谢中的关键调控因子，其可以通过上调GLUT4的表达量，促进葡萄糖的转运。研究发现，凤尾菜的水溶性提取物可以显著上调GLUT4和AMPK的表达，提高肝脏和肌肉中的糖原浓度，延长大鼠的游泳力竭时间。杏鲍菇多糖可以显著增加机体肝糖原与肌糖原的含量，黑灵芝多糖可以明显提高小鼠负重游泳时长，小鼠的肝糖原与肌糖原含量的有明显升高。       03促进脂肪供能       一些天然活性物质可以通过促进脂肪分解供能，减少糖原的消耗，进而延缓运动性疲劳。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1α(PGC-1α)是细胞内葡萄糖和脂肪酸代谢的主要调控因子，一方面，其通过上调GLUTl和GLUT4的表达，促进葡萄糖从血液进入细胞内；另一方面，PGC-1α下调磷酸果糖激酶(PFK)的表达，抑制葡萄糖酵解，上调丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)的表达，抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性，从而抑制葡萄糖氧化产能过程。PGC-1α同时促进脂肪分解供能，其主要通过上调脂肪酸转运蛋白(FAT/CD36)、肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)和中链乙酰CoA脱氢酶(MCAD)的表达，促进长链脂肪酸进人线粒体内进行分解供能。研究发现，膳食补充蛹虫草可以提高脂肪酸的氧化供能效率，减少糖原的消耗。膳食补充2.70 mg/20 g～5.41 mg/20g禾虫的水溶性提取物可以显著上调小鼠肝细胞和肌细胞中PGC-1α的表达，提高肝糖原和肌糖原的储备量，延缓运动性疲劳。       04维持氧化还原稳态       在长时间、高强度的运动过程中，机体常出现氧化应激症状。Nrf2是机体应对氧化损伤的一种重要转录因子，大部分组织中均有表达。正常情况下，Nrf2与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）和泛素连接酶Cullin 3在细胞质中结合并不断被降解；氧化应激发生时，Nrf2脱离Keap1，向细胞核内迁移，然后与核内相关抗氧化基因的启动子如ARE结合后促进其转录及翻译过程，从而产生抗氧化酶或蛋白，清除过量自由基，维持机体氧化还原稳态。急性运动中Nrf2被激活，以此对抗运动过程中产生的过量的活性氧（ROS）；当Nrf2被阻断时，心肌对氧化应激的敏感性增强，加快内源性抗氧化剂GSH的耗尽，造成细胞、组织和器官产生更严重的氧化损伤。研究发现，在持续4周1g/d～2g/d的高丽人参膳食补充后，受试者血液中ROS和丙二醛（MDA）浓度显著下降。在0.3 g/kg和0.9 g/kg的牛樟菇菌丝膳食补充量下，可以显著提升小鼠游泳力竭时间和奔跑力竭时问，其机制与提升肌细胞和肝脏细胞中的GSH-Px和超氧化物歧化酶（SOD）浓度，降低肌细胞和肝细胞中的ROS浓度有关。       05减少代谢物堆积       血液中乳酸、血液中尿素氮（BUN）浓度均是评价天然物质抗运动性疲劳活性的常用指标。乳酸是机体在高强度运动过程中通过糖酵解产生的，常被用于机体葡萄糖无氧代谢的标志物。随着运动负荷不断增加，肌肉组织和血液中的乳酸不断增加。乳酸在肌肉组织和血液中的累积会降低pH值，从而降低糖原分解效率、影响人体骨骼肌的兴奋-收缩耦联过程等，造成运动性疲劳。机体内氨浓度的升高会损害中枢神经系统的功能，影响脑组织内能量代谢和神经递质的传递，造成运动性疲劳。研究表明，多种天然物质具有降低血乳酸、BUN浓度的活性。膨化谷物与蛹虫草混合物可以提高血清中总乳酸脱氢酶(LDH)的活性，从而显著降低小鼠的血乳酸浓度。       06增强线粒体生物合成和修复线粒体损伤       不管是在短期还是长期的体力活动中，运动表现都会受到线粒体氧化磷酸化速率达到稳定状态的滞后程度的影响，运动开始的前几分钟以及运动负荷的逐步增加过程中，氧化磷酸化速率需要一定的时间达到稳定状态。这一过程受到肌肉能量水平、可利用O2的多少以及代谢相关酶的激活的影响。其中，运动引起乙酰基的不足是造成氧化代谢缓慢，运动耐力受限的因素之一。肉毒碱乙酰转移酶（CrAT）是一种线粒体酶，调控乙酰辅酶A和乙酰肉碱的相互转化以及肌肉能量的经济化利用， CrAT介导的缓冲线粒体内乙酰基作用是优化运动性能的关键因子。研究发现，小鼠骨骼肌CrAT基因特异性敲除后，不管在中低强度和高强度运动中小鼠运动能力相比于野生型小鼠显著减弱、糖原消耗明显增加、氧利用效率显著降低。L-肉碱具有增强CrAT mRNA表达的作用，运动前正常小鼠补充L-肉碱有效延长了跑台力竭时间，而CrAT基因敲除的小鼠补充L-肉碱后，运动耐力不受影响。研究表明，中草药来源的黄芪多糖、铁皮石斛提取物和食物来源的杨梅黄酮、花青素、芦丁、番茄红素等天然物质均具有增强线粒体生物合成和修复线粒体损伤的生物活性。杨梅黄酮可通过上调骨骼肌细胞中的PGC-1α，沉默信息调节因子-1(SIRT1)，核呼吸因子-1(NRF-1)和AMPK，促进骨骼肌细胞中线粒体的生物合成，从而实现抗运动性疲劳。       参考资料       [1]倪冰倩，李秀婷，张成楠等.天然物质抗运动性疲劳活性分子机理的研究进展[J].食品研究与开发，2023，44(10):208-214.       [2]陈慧，马璇，曹丽行等.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品科学，2020，41(11):247-258.       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~