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摘要：重组抗体经过数十年的工程改造，已成为高效药物，改变了患者的生活。研究人员已优化了抗体的天然活性的关键特性，包括亲和力和Fc介导的活性，以解决致病因子。此外，抗体已被设计成具有理想的可制造性特性、低免疫原性和良好的耐受性。本章将涵盖这些改进。 1.提高抗体的自然功能以创造治疗药物 抗体的自然功能是结合外来微生物和毒素，中和它们的活性，并促进其从体内清除。与外来目标的结合是由抗体的Fab区域执行的。这可以中和感染性，并通过Fc区域的活动，促进吞噬作用和通过细胞毒性（ADCC）和补体介导的溶解（CDC）过程的抗体介导的杀伤。 2.抗原结合 对治疗性抗体成功至关重要的一个基本特性是它们对目标抗原的高度特异性和亲和力。这种结合是通过抗体的Fab部分介导的，该部分又包含具有高度序列变异的域，称为变异域。在这些变异域内，抗原结合是由互补决定区（CDRs）介导的。治疗性抗体最常见的形式IgG1是一种Y形分子，具有两个相同的Fab区域，每个区域有六个CDRs和一个Fc区域（图1）。正是序列变异的高度、大表面积和双价（两个结合位点）使得具有高特异性和亲和力。 图1 展示了一个IgG1单克隆抗体的示意图。可变域（VH和Vk）以蓝色显示，恒定区域（CH1、CH2和CH3）以灰色显示。 发现治疗性抗体的传统方法是通过用目标抗原免疫动物（主要是小鼠），以产生针对目标的混合B淋巴细胞产生的抗体。在小鼠中，在免疫反应过程中，B细胞的多轮体细胞超突变和克隆选择增加了多克隆抗体池对特定抗原的活性。Köhler和Milstein开发的开创性技术是通过与骨髓瘤细胞融合使B淋巴细胞永生化，以产生分泌抗体候选混合物的单克隆杂交瘤细胞系。这些单克隆抗体虽然对目标高度特异性，但来源于小鼠，具有在人类中引起免疫原性的高潜力，患者会产生抗药物抗体。这种免疫原性既有安全责任，也可能导致通过增加清除而失去效力。为了解决这个问题，开发了技术来制造嵌合体和人源化抗体，通过将小鼠变异区域或CDR残基嫁接到人类抗体框架上。这两种方法都显著降低了免疫原性，并随后增加了临床用途。 发现治疗性抗体的另一种方法是创建转基因小鼠，其内源性小鼠抗体序列的重链和轻链被灭活并替换为等效的人类胚系序列。XenoMouse和HuMab-Mouse是并行开发的。将抗原注射到这些小鼠体内，导致了B细胞的克隆选择，提供了经过体细胞超突变和选择的“完全人类”高亲和力抗体。这些抗体中的一些已经进入临床开发，并继续创造了针对表皮生长因子受体、RANK配体和肿瘤坏死因子的重要药物。 体外方法成功地通过创建大型人类抗体基因库和展示技术来生成人类抗体。概念是让单个抗体克隆在载体上表达和展示，如细菌噬菌体病毒，每个单独的噬菌体编码并表达不同的抗体变体。通过创建大型库，无论是从B细胞抗体库克隆还是合成制造，都可以使用重组目标抗原“拉出”所需的结合物。这项技术首先使用抗体的单链可变片段（scFv）来分离肿瘤坏死因子的高亲和力拮抗剂，以创造药物阿达木单抗。许多噬菌体展示衍生的候选药物已经进入临床开发，并证明了这项技术的成熟和可靠性。 下一代测序已成功用于增强上述方法。它可以用于分析体外和体内衍生的结合克隆库，从而增加对结合物的分析深度。这可以方便地识别具有一系列特性的相关克隆，如亲和力。这些克隆可以被表达和筛选以获得所需的特性，并提高识别治疗性抗体候选药物的成功。 2.1.结合表位和亲和力 识别结合目标抗原上最佳区域或表位的克隆是必要的。无论是期望的生物学作用是阻断和拮抗受体-配体相互作用还是交联和激动膜受体，都是通过功能测定来识别适当的结合物。这些测定可能包括纯化的重组配体和受体、基于细胞的生理测定或体内模型。最好在药物发现过程的早期尽快从克隆库中筛选结合物的功能。 抗体克隆对目标的亲和力范围可以非常广泛（从飞摩尔到微摩尔）。通常优化抗体对目标的结合亲和力以最好地解决目标的生物学问题，典型的治疗性抗体具有强烈的亲和力，通常是单位数纳摩尔或更低。增加亲和力可能会增加治疗的生物学效果，也可以减少注射剂量，实现较少的剂量频率，并降低治疗成本。 工程抗体以优化结合亲和力依赖于实验亲和力成熟，但现在已通过计算模型得到补充。实验体外成熟可以在抗体随机或目标突变中进行。在随机方法中，饱和或错误引导的聚合酶链反应（PCR）用于在CDR序列中引入突变。在目标方法中，创建了丙氨酸扫描或具有多样化特定区域的小库。在这两种情况下，通常使用噬菌体或酵母展示来选择亲和力，然后分离单个克隆，表达和筛选。亲和力的提高可以在中等筛选通量下使用表面等离子共振，或SPR等结合方法检测。可能需要几轮成熟才能达到所需的亲和力；然而，应该注意，在这一过程中，虽然亲和力可能会提高，但抗体的特异性和稳定性可能会降低。高度互动的残基，如芳香族氨基酸，可能会增加纯化抗体对自身和非目标抗原的非特异性结合。这些不良特性需要使用生物物理方法识别，并且这样的克隆需要被淘汰。 2.2.创建具有pH敏感性或“pH开关”的治疗性抗体 可以通过对pH变化敏感的抗体创造临床效益。一个应用是使抗体能够在酸性化的晚期内体室中从抗原解离。这导致与抗体解离的配体进入降解途径，而抗体通过与新生儿Fc受体（FcRn）结合而被回收。这有可能增加抗体在患者体内的循环寿命，并有效降解目标。通过引入可电离的组氨酸残基（例如进入CDRs），然后在中性条件和酸性条件下筛选差异性抗原结合，可以创建对pH变化敏感的结合。 针对IL-6、IL-6R和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型（PCSK9）的抗体都成功地被设计成在pH 7.4下保持高亲和力，并在酸性pH下显示降低的结合。这导致了更有利的剂量方案。 3.改进和优化与Fc受体的相互作用 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）是抗体的一个重要功能，也是限制和控制感染的体液免疫反应的一部分。它也是免疫疗法的一个重要机制，特别是对于使用治疗性抗体治疗癌症，其中ADCC活性可以增强其他机制，如阻断生长因子受体信号传导和作为有毒载荷的靶向剂。 ADCC是一个过程，其中抗体覆盖一个目标细胞并招募效应细胞通过非吞噬机制诱导目标细胞死亡。包括IgG、IgA和IgE在内的几类抗体可以介导ADCC。IgG1是最常用的治疗性抗体亚型。为了执行ADCC，抗体必须同时与其目标和Fc受体结合。有几种FcR类，对于通过髓样细胞清除肿瘤细胞最重要的是FcγRs。这些包括激活型FcγR I（CD64）、FcγR IIA（CD32A）、FcγR IIIA（CD16A）和抑制型FcγR IIB（CD32B）受体。抗体与这些受体的结合触发受体聚集和通过它们的酪氨酸基激活和抑制基序的下游信号传导。能够成为ADCC效应器的髓样细胞包括NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和树突细胞。一旦激活，效应细胞通过外泌含有穿孔素和颗粒酶B的颗粒，诱导目标细胞死亡。此外，激活的效应细胞中Fas配体表达上调，这也可以通过Fas信号介导的过程导致目标细胞凋亡。 已经提出，许多治疗性抗体在其临床活动中使用ADCC作为突出的作用机制。在抗CD20治疗性抗体利妥昔单抗的案例中，激活型FcγR基因的多态性与患者的临床存活相关。这些多态性被证明与Fc介导的ADCC的更高亲和力相关。在接受抗GD2抗体治疗的神经母细胞瘤患者中也发现了类似的相关性。鉴于有证据表明ADCC是杀死癌症患者肿瘤细胞的重要机制，已经出现了增强ADCC活性的新技术。这包括联合使用药物，包括IL-2以增强患者的ADCC，尽管这超出了本章的范围。已经开发了改变抗体结构的方法，最突出的是通过对位点突变增加与激活型FcγR IIIA的结合亲和力，并通过改变Fc糖基化的类型和水平。修改Fc区域的残基以增加对Fc受体的亲和力已经成功，此外，不对称工程Fc部分以创建具有不同重链的异二聚体，产生了更稳定的抗体，具有增强的ADCC功能。在修饰Fc区域的糖中，岩藻糖似乎在改变与Fc受体的结合中起最大的作用。通过突变或在非岩藻糖化细胞系中生产去除岩藻糖，显著改善了Fc受体亲和力，并导致更高水平的ADCC。这正在包括去岩藻糖化的抗CD20治疗性抗体在内的一些抗体的临床开发中探索。 最后，对于一些抗体目标，出于疗效和安全考虑，减少与Fc受体的结合是有益的。已经表明，与肝脏等器官中的Fc受体结合可以导致针对共刺激受体（例如针对CD137，也称为4-1BB）的治疗性抗体的异常激活。这可能导致剂量限制性肝毒性。通过禁用与FcγR的相互作用减少这种相互作用，可以减少这种毒性。此外，当使用抗体激活免疫细胞，如在免疫肿瘤学环境中针对耗竭的肿瘤T细胞，通过靶向检查点抑制受体时，防止随后的T细胞被ADCC破坏是有用的。有几种策略可以减少抗体的ADCC活性，包括使用ADCC活性较低的IgG亚类或在Fc中特定点突变以减少对FcγRs的亲和力。一些IgG亚类，如IgG2和IgG4，与IgG1相比，自然具有较低的FcγR相互作用。此外，已经创建了多种Fc突变以实现这种降低的亲和力，包括去除天然Fc N-糖基化，包括在IgG1的235位点的亮氨酸到谷氨酸的替换。Fc的两种点突变修饰（L234A/L235A），即所谓的LALA Fc突变，几十年前首次被描述，最近进一步描述了完全没有FcγR介导的效应功能的Fc突变。应该注意的是，这些Fc变化增加了引入新的T细胞表位的可能性，随后导致免疫原性和制造困难，因为IgG变得不太稳定。 4.补体激活与灭活 抗体可以通过与补体成分1q（C1q）的相互作用以及通过一系列蛋白水解裂解事件启动补体级联反应来参与体液免疫反应。已经证明，包括ofatumumab和rituximab在内的一些获批抗体在体外具有强大的补体激活能力。此外，为了增强这种潜在强大的细胞杀伤机制，已经报道了多种Fc工程方法。这些通常使用通过点突变或使用IgG3部分增加抗体亲和力的方法。IgG3是四种抗体亚类中具有最强CDC活性的，但血清半衰期相对较短，且制造挑战较大。为了克服这些问题，使用IgG3 CH2/CH3区域替换到IgG1中，并与IgG1亲本分子相比增强了50倍以上的CDC。 与完全ADCC活性的潜在风险一样，为了增加施用抗体的安全性，引入了突变以减少C1q结合和补体激活。这些突变包括L234A/L235A和V234A/G237A/P238S/H268A，可以导致无法检测到的CDC和ADCC活性。 5.提高血清半衰期以减少给药频率 抗体在人体内通常具有7-21天的半衰期（取决于IgG亚类）和目标介导的清除效果。与新生儿Fc受体（FcRn）的结合在细胞运输和血清半衰期中起着核心作用。这种长半衰期主要是由于Fc能够在吞噬后在内体中与FcRn结合并避免溶酶体降解。IgG在生理pH下对FcRn的亲和力较低，但在酸性内体pH（6-6.5）下它们变得质子化，导致pH依赖性结合到FcRn。IgG通过与FcRn结合避免降解，并被回收到血液中。通过阐明共晶结构，已经确定了Fc与FcRn的关键接触残基。位置310的组氨酸是对pH依赖性结合的重要贡献者。将H310突变为其他氨基酸会导致在pH 6.0时无法检测到与FcRn的结合。 对分子相互作用水平的循环机制的理解，促进了通过改变与FcRn的相互作用来尝试提高天然IgG半衰期的方法。这为降低治疗剂量、减少给药频率以及最终降低治疗成本提供了可能性。使用噬菌体展示筛选Fc变体库，鉴定了在pH 6.0增强与FcRn结合的突变。这些突变，称为YTE（M252Y/S254T/T256E），将与人类和狨猴FcRn的结合提高了十倍，并在狨猴药代动力学研究中将半衰期提高了四倍。在一项I期研究中，测试了针对呼吸道合胞病毒的抗体motavizumab-YTE，其工程化增加了与FcRn的亲和力，与亲本motavizumab IgG1相比，半衰期增加了两到四倍。这证明了这种方法的临床效用。另一组突变M428L/N434S被鉴定为在pH 6.0时对FcRn的亲和力增加了11倍，使用抗EGFR和抗VEGF抗体在临床前研究中，提高了小鼠肿瘤模型中的疗效。 6.治疗性抗体的免疫原性 由Köhler和Milstein开发的杂交瘤技术产生的第一代单克隆抗体进入临床开发。第一个获批的治疗性抗体OKT-3，用于预防移植后的同种异体排斥反应，来源于小鼠，像其他早期治疗药物一样，在患者中具有高度免疫原性。产生的抗药物抗体增加了治疗性抗体的清除，中和了它们的结合，并最终限制了疗效。此外，治疗性抗体的重新给药与严重的输注反应相关，这可能部分是通过激活补体系统介导的，补体系统是先天免疫的主要体液防御系统，以及适应性抗体反应。 已经引入了几项创新来分离具有更高人类序列的治疗性抗体（在前一节中介绍）。通过将小鼠恒定区域与人类恒定区域交换，创建了小鼠/人类嵌合治疗性抗体，从而显著降低了免疫原性，失去了小鼠“非自我”表位。下一代治疗性抗体是人源化抗体，通过将小鼠CDRs嫁接到人类单克隆骨架中创建。从这种人源化中获得的进一步益处更有争议，这可能是因为人类和小鼠的变异区域之间的同源性高于恒定区域之间的同源性。事实上，人源化抗体与自然人类多样性的差异可能比与小鼠变异区域的差异更大。 使用噬菌体和转基因系统（其中序列来自人类库）的全人治疗性抗体的出现，为缺乏免疫原性提供了潜力。然而，即使是完全由人类序列衍生的抗体，也可能引起显著的免疫反应。阿达木单抗，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准用于治疗类风湿性关节炎，会在不同疾病设置的患者亚群中诱导高滴度、中和性抗体反应（5-89%）。 治疗性抗体免疫原性的主要驱动因素是氨基酸序列中存在人类T细胞表位。这激活了辅助T细胞，导致产生针对治疗性抗体的抗体，并有效中和治疗效果。可以通过创建突变来“去免疫”，去除T细胞表位，而不会显著降低抗体的结合亲和力。 7.抗体片段 抗体的模块化结构，具有多个域，使得能够创建更小的抗原结合格式。这些较小的单位包括片段抗原结合（Fab）、单链片段变量（scFv）和单域抗体（dAb）。它们可以单独使用或组合创建各种不同的治疗剂，包括与抗体-药物偶联物（ADC）和能够结合多个抗原的多特异性抗体。尽管ADC和双特异性抗体都代表着激动人心的机会，但它们超出了本章的范围。 抗体片段相比传统抗体有几个优势，包括缺乏Fc功能、增加的组织穿透力、更大的稳定性，以及使用成本效益高的微生物系统进行大规模生产。此外，它们的较小结构有助于结合难以接近的表位，例如那些在深蛋白沟中的表位，这在传统单克隆抗体方法中更具挑战性。虽然促进了组织穿透，但它们的较小尺寸和缺乏FcRn结合导致更快的肾脏介导排泄。这可以通过高剂量给药、局部给药或通过半衰期延长技术延长血清滞留来克服，包括与聚乙二醇（PEG）或白蛋白结合域的偶联。 获得市场批准的首批抗体片段之一是聚乙二醇化Fab，Cimzia，针对肿瘤坏死因子-α，用于治疗克罗恩病。它随后被批准用于其他主要自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎。没有Fc活性，Cimzia与抗TNF治疗性抗体相比具有明显的作用机制差异。作为全身给药的替代方案，抗体片段的较小尺寸和更大的稳定性使得使用局部递送到病变组织进行临床研究成为可能。这使得在递送部位有高浓度，由于随后的快速肾脏清除，系统暴露低。Ranibizumab（Lucentis），一种抗VEGF Fab抗体片段，于2006年获得批准，用于局部给药至患有湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者的眼部。然而，由于报告称原始治疗性抗体bevacizumab同样安全有效，但价格约为其1/20，因此引发了争议。 在临床上也测试了用于吸入的抗体片段，包括用于治疗急性呼吸窘迫综合征的抗肿瘤坏死因子受体I域抗体和用于治疗RSV感染的抗呼吸道合胞病毒（RSV）域抗体。 8.提高治疗性抗体的生物物理特性 抗体的生物物理特性可以显著影响临床开发和最终的商业成功。进入商业制造规模的过程漫长、科学复杂且成本高昂。治疗性抗体必须以非常高的纯度生产并且无菌。宿主细胞蛋白的水平必须降低到百万分之一（ppm），DNA到十亿分之一（ppb），病毒水平降低到每百万剂不到一个病毒颗粒。甚至制造一批I期临床级材料的第一步可能需要18-24个月，花费数百万欧元。 全长抗体的大部分生产是在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）中进行的，因为抗体需要复杂的折叠、组装和翻译后修饰。抗体片段的一个优势是它们可以在微生物系统中制造，包括细菌和酵母，从而降低成本和时间表。然而，全长抗体和片段的生产复杂性最终取决于抗体的原始序列，因此，了解可能影响抗体生产和稳定性的因素将在此处进行回顾。 在制造和储存过程中，抗体有多种途径的降解风险。每个治疗性抗体候选物都有独特的特性和风险。在抗体发现过程中识别易降解或不稳定区域将允许重新设计问题区域，而不会失去生物活性。 8.1.聚集 抗体聚集是一种常见且重要的物理降解类型，可能导致活性降低和免疫原性产物的形成。对于更高浓度的配方，如用于皮下注射的>100 mg/ml，蛋白质-蛋白质相互作用变得更加频繁，随着浓度的增加，聚集形成的机会增加。温度、pH、盐、光、摇晃和粘度等外部条件的变化可以暂时暴露疏水残基，促进可能导致聚集的蛋白质-蛋白质相互作用。 8.2.热变性 蛋白质变性是部分或完全展开的天然折叠蛋白质结构。展开可能导致失去抗原结合能力，并暴露易聚集区域。热展开可以通过差示扫描量热法（DSC）观察，典型的IgG抗体分子的DSC曲线包含三个峰，分别确定为Fab、CH2和CH3域。CH2域通常是最不稳定的。溶液的pH值和盐的存在可以增加或减少熔化温度，因此影响稳定性。 8.3.片段化、脱酰胺和氧化 抗体的片段化可以发生在肽主链的酶促或非酶促水解之后，以及包括铰链、CH2/CH3界面和含有天冬氨酸和色氨酸残基的区域。脱酰胺是最普遍的化学降解途径，由谷氨酰胺和天冬氨酸残基的水解引起。它与周围氨基酸残基有很强的关联，并且受到pH值、温度和缓冲液组成的影响。脱酰胺可以影响抗体的活性和稳定性。抗体的氧化也是常见的，特别影响甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、酪氨酸和色氨酸残基。氧化可以影响稳定性和生物活性，可以降低血清半衰期和对纯化基质如蛋白A的亲和力。 8.4.计算设计工具 计算工具允许快速识别容易聚集、降解和化学修饰的特定氨基酸序列和区域。这种计算设计也可以用于创建发现库，其中已内置改进，并在主要克隆中产生改进的开发属性。 要点： 抗体可以制成复杂但高效的治疗药物 可以优化控制其内在生物活性的许多关键特性，以增加治疗性抗体的疗效和安全性 治疗性抗体的可制造性很重要，可以通过定向突变序列产生生物物理责任来改进 下章预告：工程化治疗性抗体以供开发 往期内容： 第二章：抗体：发现及特性的历史 第三章：单克隆抗体和杂交瘤细胞 第四章：抗体展示系统 第五章：转基因动物用于产生人类抗体 第六章：抗体在治疗、诊断和科学中的应用 第七章：双特异性抗体 第八章：抗体偶联药物 第九章：替代性结合框架：用于基础研究和治疗应用的多功能结合剂 第十章：嵌合抗原受体（CAR）重定向的T细胞 为促进抗体行业的交流与创新，2024年10月16-17日第七届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。 会议内容 时间：2024年10月16-17日 地点：上海张江（酒店定向通知） 规模：600-800人 主办单位：生物制品圈、抗体圈 演讲支持：Entegris、瑞孚迪、AS ONE CORPORATION 会议费用：免费FREE!（仅收取100元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），先到先得，报完即止！ 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！ 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 日程安排 更多嘉宾正在邀请中 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

当地时间9月7日至10日，2024年世界肺癌大会（WCLC）将在美国圣地亚哥召开。近日，大会官方公布了本届入选的大会稿件整体数据，正大天晴1类创新药安罗替尼、贝莫苏拜单抗、派安普利单抗、安奈克替尼以及在研产品TQB2618（TIM-3抑制剂）和AL2846（小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）的共计16项研究最新成果及进展公布。 Mini oral 入选Mini oral意味着研究成果在研究方法和结论方面展现出较高的质量，并具有创新性，值得引起关注和讨论。本次大会中入选Mini oral的五项研究，均为公司创新药物在肺癌方面的治疗探索，实验数据提示无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）延长和客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）提高，表现出了较好的临床获益，随着这些研究的进一步深入探索，今后有望丰富肺癌的临床治疗选择。 贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗EGFR-TKI 治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌：II期研究更新结果 MA11.11 Benmelstobart, a PD-L1 Mab, Plus Anlotinib in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies: Phase II Results Update 通讯作者：江苏省肿瘤医院 史美祺  第一作者：江苏省肿瘤医院 史美祺 内容概要：本次报道了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗EGFR-TKI 治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）II期研究结果的更新数据。ALTER-L038研究是一项单臂、多中心II期临床研究，共纳入55例晚期EGFR突变阳性且EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者，主要研究终点为PFS、ORR、DCR、OS和安全性。 截至2024年3月10日，中位随访22.80个月，14例达到确认的PR，34例SD，ORR为25.5%、DCR为87.3%；中位PFS达到8.97个月（95%CI：6.28-11.76），6个月PFS率为69.7%，9个月PFS率为49.0%；中位OS达到28.9个月（95%CI：19.12-NE），24个月OS率为59.6%；3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为27.3%，最常见的TRAEs为高血压（47.3%）、手足综合征（38.2%）、蛋白尿（27.3%）和咳嗽（27.3%）。 研究表明，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼无化疗方案在EGFR-TKI 治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌显示出显著的抗肿瘤疗效，中位OS达到28.9个月，且安全性可耐受，值得进一步研究。 ▲ 上下滑动查看更多 安奈克替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌：II期研究更新结果 MA06.04 Unecritinib in Patients with ROS1 Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase II Trial 通讯作者：上海市胸科医院 陆舜  第一作者：上海市胸科医院 陆舜 内容概要：本次报道了安奈克替尼TQ-B3101-II-01 II期临床研究的更新结果，研究纳入年龄≥18岁、ECOG体力状况：0~1分、局部晚期或转移性NSCLC、ROS1融合阳性、既往接受化疗不超过2线的患者。 截至2022年6月20日，111例疗效可评估患者的ORR为81.08%，中位PFS为17.25个月（95%CI：11.86-26.71），中位缓解持续时间（DOR）为20.30个月（95%CI：12.88-26.12），中位OS尚未达到。33例基线发生脑转移人群ORR为72.73%，中位PFS为10.09个月 （95%CI：5.52-11.89)，中位DOR为9.23个月（95%CI：7.36-11.04），中位OS为28.22个月 （95%CI：19.25-36.53)。既往接受化疗的48例患者，ORR为79.17%，中位PFS为19.32个月 （95%CI：10.12-NE)，中位DOR为20.30个月（95%CI：11.04-NE)。11例基线有颅内靶病灶患者，IRC根据RANO-BM标准评估的颅内中位DOR为 9.36个月（95% CI：7.39-26.12），颅内中位至疾病进展时间（TTP）为 17.25个月（95% CI：8.25-NE)。安全性评估结果显示（n=113），≥3级TRAEs发生率为51.33%，治疗相关的给药中断、剂量减少和停药发生率分别为40.71%、20.35%和1.77%，无治疗相关的死亡发生，无≥3级眼部毒性和神经毒性。 更新结果表明，安奈克替尼在ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者中继续显示出临床获益和可控的安全性，随着生存数据的成熟，将进一步对OS数据进行分析。 ▲ 上下滑动查看更多 TQB2618（TIM-3抑制剂）联合派安普利单抗和化疗治疗非小细胞肺癌的Ib期研究 MA11.12 A Phase Ib Study of TQB2618 (Anti-TIM-3) in Combination with Penpulimab and Chemotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer 通讯作者：湖南省肿瘤医院 邬麟  第一作者：湖南省肿瘤医院 邬麟 内容概要：TQB2618（TIM-3抑制剂）联合派安普利单抗和化疗一线治疗非小细胞肺癌显示出初步活性。本研究分为剂量递增和队列扩展（A-C队列）。队列A入组PD-L1表达阳性的晚期一线NSCLC患者，给药方案为TQB2618联合派安普利单抗；队列B和队列C均入组晚期一线鳞状NSCLC患者，给药方案分别为TQB2618+派安普利单抗+紫杉醇+卡铂、TQB2618+派安普利单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂。队列扩展阶段的主要研究终点是研究者评估的ORR及6个月PFS率。 截至2024年2月29日，本研究队列扩展共入组93例受试者，队列A：36例；队列B：21例；队列C：36例。队列A可评估疗效35例，ORR为39.4%，DCR为71.4%；队列B可评估疗效17例，队列C可评估疗效35例，两队列ORR为71.2%，DCR为92.3%。安全性方面，队列A未发生≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）；队列B和C发生的≥3级TEAEs（发生率≥10%）为中性粒细胞减少（49.1%）、白细胞计数减少（29.8%）和贫血（21.1%）。 本研究为一线非小细胞肺癌患者提供了一种潜在的联合治疗策略。 ▲ 上下滑动查看更多 安罗替尼联合度伐利尤单抗对比度伐利尤单抗维持治疗广泛期小细胞肺癌 (DURABLE)：一项随机II期研究 MA17.07 Durvalumab Plus Anlotinib Versus Durvalumab as Maintenance Treatment in ES-SCLC (DURABLE): A Randomized, Phase 2 Trial 通讯作者：上海市胸科医院 钟华  第一作者：上海市胸科医院 韩宝惠 内容概要：本研究旨在评估安罗替尼联合度伐利尤单抗与度伐利尤单抗单药维持治疗ES-SCLC的疗效和安全性。本项随机化、开放标签、II期研究在中国的5家中心进行。纳入ECOG PS为0-1分的ES-SCLC成人患者（18-75岁）。一线度伐利尤单抗联合铂-依托泊苷治疗4个周期后无疾病进展的患者随机接受度伐利尤单抗联合安罗替尼或度伐利尤单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为PFS（从维持治疗开始计算），次要终点包括OS、PFS（从首次治疗开始计算）、ORR、DCR、DOR和安全性。 从2021年12月至2023年9月，66例患者在中国的5家研究中心接受随机化（度伐利尤单抗联合安罗替尼组，n=34；度伐利尤单抗单药组，n=32）。截至2024年3月1日，中位随访时间为15.1个月。度伐利尤单抗联合安罗替尼与度伐利尤单抗单药相比，PFS显著改善 ，从维持治疗开始计算中位PFS为5.3 vs. 1.9个月（HR=0.66，80%CI：0.46-0.95）；从首次治疗开始计算中位PFS为8.4 vs. 5.6个月（HR=0.67，80%CI：0.46-0.97）。度伐利尤单抗联合安罗替尼组中位OS未达到（NR vs. 12.9个月，HR=0.56，80%CI：0.34-0.91），12个月OS率为63.3% vs. 57.5%。度伐利尤单抗联合安罗替尼组和度伐利尤单抗单药组分别有17.6%和12.5%的患者发生≥3级TEAE，两组中最常见的≥3级TEAE均为血液学毒性。导致治疗中止的TEAE发生率分别为2.9%和3.1%。17例患者仍在接受治疗，正在进行进一步评估。 研究表明，度伐利尤单抗联合安罗替尼作为ES-SCLC患者的维持治疗表现出显著的临床获益，与度伐利尤单抗单药治疗相比，PFS延长接近3个月，且OS有获益趋势。未观察到新的安全性信号。研究结果需要进一步验证。 ▲ 上下滑动查看更多 安罗替尼联合替雷利珠单抗及2周期伊立替康二线治疗广泛期小细胞肺癌（ESTAIL) MA17.09 Efficacy and Safety of Tislelizumab Plus Anlotinib and 2-Cycle Irinotecan as Second-Line Treatment for ES-Small Cell Lung Cancer (ESTAIL) 通讯作者：广东省中医院 张海波  第一作者：广东省中医院 陈显 内容概要：本研究为一项开放标签、单中心、单臂的II期研究。纳入既往接受过EP或EC或PD-L1抑制剂+EP/EC一线治疗失败的患者。所有患者将接受安罗替尼联合替雷利珠单抗和2周期伊立替康治疗，随后接受替雷利珠单抗和安罗替尼维持治疗。主要研究终点为ORR，次要终点包括PFS、OS、DOR、DCR和安全性。假设主要终点ORR为35%，以CheckMate 331研究中化疗组的ORR作为历史对照（ORR=16.5%），α=0.05，β=0.2，样本量采用二项分布精确检验计算方法，计划招募33例患者入组。 2021年7月27日至2023年11月29日期间，入组了32例患者。15例患者（46.9%)的脑转移稳定。23例患者接受一线EP/EC治疗，9例患者接受PD-L1抑制剂+EP/EC治疗。截至2024年3月1日，中位随访9.6个月。在疗效分析集的32例患者中，ORR为50%，符合主要终点，中位DOR为5.72个月。中位PFS为7.1个月，6个月PFS率为53.2%。根据一线接受EP/EC或PD-L1抑制剂+EP/EC进行亚组分析，中位PFS分别为8.4个月和3个月，6个月PFS率分别为63.5%和22.2%。中位OS为7.5个月，根据一线接受EP/EC或PD-L1+EP/EC进行亚组分析，中位OS分别为9.0个月和5.6个月。从一线治疗至数据截止的中位OS2为17.2个月，1年OS2率为63.9%。根据一线接受EP/EC或PD-L1+EP/EC进行亚组分析，1年OS2率分别为67.6%和47.4%。总体安全性可控，分别有8例患者（8/32，25%)和3例患者（3/32，9.3%)发生≥3级TRAEs和免疫相关不良事件（irAE）。最常见的≥3级TRAEs为高血糖症、血小板减少症和中性粒细胞减少症。 研究表明，替雷利珠单抗联合安罗替尼和2周期伊立替康作为ES-SCLC的二线治疗表现出良好的疗效和安全性，尤其是PD-L1抑制剂+EP/EC一线治疗失败的患者可能从中获益。 ▲ 上下滑动查看更多 壁报展示 非小细胞肺癌 这七项研究共同揭示了安罗替尼在多种非小细胞肺癌（NSCLC）治疗场景中的潜力和价值。从免疫治疗失败后的NSCLC到特定基因型（如KRAS突变、SMARCA4缺陷）的晚期NSCLC，再到罕见的肺肉瘤样癌（PSC），安罗替尼均展现出了良好的治疗预期和安全性，为NSCLC患者提供了新的治疗选择和希望。未来，随着更多前瞻性、大样本量研究的开展，安罗替尼在NSCLC治疗中的地位和作用有望进一步得到确认和巩固。 AL2846联合贝莫苏拜单抗治疗免疫治疗失败后非小细胞肺癌的安全性和有效性 P4.11E.03 Safety and Efficacy of AL2846 Combined With TQB2450 in NSCLC Patients with Previous PD-(L)1 Inhibitor Treated 通讯作者：天津市肿瘤医院 黄鼎智  第一作者：天津市肿瘤医院 黄鼎智 内容概要：AL2846联合贝莫苏拜单抗治疗免疫治疗失败后的NSCLC初步显示出较好的疗效和安全性。本研究分为剂量递增和剂量扩展阶段。在剂量扩展阶段，主要终点为安全性和研究者评估的ORR。 截至2024年1月31日，肺癌队列入组经免疫治疗失败的NSCLC受试者44例，其中39例可评估，研究者评估的ORR为25.6%，中位PFS为5.72个月（95%CI：4.07-8.21），DCR为94.9%（37/39），中位DOR为5.54个月（95%CI：3.52-NR），中位OS为13.44个月（95%CI：7.98-21.26）；安全性方面，≥3级不良事件（AEs）发生率为59.1%。 本研究为免疫治疗失败后的NSCLC人群提供了一种潜在的治疗策略。 ▲ 上下滑动查看更多 安罗替尼联合派安普利单抗治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌 P4.11E.14 Anlotinib Plus Penpulimab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated with PD-1/PD-L1 Inhibitors 通讯作者：湖南省肿瘤医院 邬麟  第一作者：河南省肿瘤医院 王慧娟 内容概要：本研究旨在评估安罗替尼和派安普利单抗联合治疗在先前接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。纳入组织学确诊的驱动基因阴性且先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的晚期NSCLC患者。患者每三周接受200mg的派安普利单抗和每日12mg的安罗替尼治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或研究终止。研究的主要目标是通过RECIST v1.1评估联合疗法的ORR以评估其抗肿瘤活性。次要终点包括DCR、PFS和OS，安全性和耐受性。 共计入组13例患者，13例患者疗效可评估，ORR为23.08%，DCR为92.31%。中位PFS为7.54个月，中位OS尚未成熟。13例患者中有2例（15%）发生≥3级AE。安罗替尼相关的最常见的不良反应包括肝损伤、全身乏力和手足综合征。 研究表明，安罗替尼联合派安普利单抗作为晚期非小细胞肺癌患者二线治疗显示出疗效和良好的安全性。未来将报告更多数据。 ▲ 上下滑动查看更多 安罗替尼联合EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs术后辅助治疗后缓慢进展或局部进展的非小细胞肺癌的疗效和安全性 EP.07E.04 Efficacy and Safety of Anlotinib Plus EGFR-TKIs in Slowly or Locally Progressing NSCLC after Adjuvant Therapy with EGFR-TKIs 通讯作者：浙江大学医学院附属第一医院 胡坚  第一作者：浙江大学医学院附属第一医院 叶家悦 内容概要：本研究为一项回顾性研究，旨在分析安罗替尼联合EGFR-TKIs作为EGFR-TKI耐药的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效和安全性。纳入手术后接受EGFR-TKIs辅助治疗出现耐药的患者（缓慢进展、局部进展或潜在疾病进展风险）。患者接受安罗替尼联合EGFR-TKI（原用药方案）治疗。研究的主要终点为PFS，次要终点包括6个月和12个月PFS率、OS和安全性。 2020年1月1日至2023年12月31日，共纳入48例符合条件的患者，其中23例接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗，25例接受第三代EGFR-TKI治疗。截至2024年3月25日，中位随访时间为33.3个月。在48例患者中，33例发生疾病进展或死亡。中位PFS为9.5个月（95%CI：4.8-14.3)，6个月和12个月PFS率分别为70.8%和47.9%。既往接受过第一代或第二代TKI治疗的患者中位PFS为10.3个月（95%CI：6.1-14.4)，6个月和12个月PFS率分别为69.6%和47.8%。既往接受过第三代TKI治疗的患者中位PFS为7.7个月（95%CI：4.8-10.6)，6个月和12个月PFS率分别为72.0%和48.0%。中位OS为30.1个月（95%CI：NR-NR)，6个月、12个月和24个月OS率分别为91.7%、85.4%和62.5%；既往接受过第一代或第二代TKI治疗的患者中位OS未达到，6个月、12个月和24个月OS率分别为95.7%、91.3%和60.9%；25例既往接受过第三代TKI治疗的患者中位OS为20.3个月（95%CI：10.7-30.0)，6个月、12个月和24个月OS率分别为88.0%、80.0%和64.0%。任意级别TRAEs的发生率为75.0%（36/48)，≥3级TRAEs的发生率为10.4%（5/48)。最常见的TRAEs包括高血压（35.4%，17/48)、蛋白尿（31.3%，15/48)、皮疹（22.9%，11/48)、疲劳（10.4%，5/48)、腹泻（8.3%，4/48)，未报告新的安全性事件。4例患者（8.3%)减少安罗替尼剂量，5例患者（10.4%)中止安罗替尼治疗。 研究表明，对于缓慢进展或局部进展的NSCLC，安罗替尼联合EGFR-TKI作为术后辅助靶向治疗，可改善PFS获益，且安全性可控，为患者提供了更长的治疗窗和生存机会。 ▲ 上下滑动查看更多 MEK抑制剂联合RTK抑制剂（曲美替尼联合安罗替尼）治疗非G12 C KRAS突变型非小细胞肺癌：新策略探索 P3.12E.02 MEK Inhibitor Combined with RTK Inhibitor (Trametinib Plus Anlotinib）In Non-g12c KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A New Strategy 通讯作者：上海市胸科医院 韩宝惠  第一作者：上海市胸科医院 钟华 内容概要：本研究旨在评估曲美替尼和安罗替尼联合治疗非G12 C KRAS突变NSCLC的有效性和安全性。本项I期临床研究分为Ia和Ib期两个阶段，Ia期包括剂量爬坡，Ib期包括扩展队列，Ia期主要终点为确定推荐的II期剂量（RP2D），Ib期主要终点为ORR，次要终点为PFS、DCR和安全性。 截至2024年3月26日，Ia期纳入13例患者，RP2D为曲美替尼2mg联合安罗替尼8mg，ORR为69.2%，中位PFS为6.9个月，DCR为92%；≥3级AEs发生率为23%。Ib期纳入20例患者，ORR为65%，中位PFS为11.5个月，DCR为100%；≥3级AEs发生率为35%。33例患者综合分析结果显示，ORR为66.7%，中位PFS为10.3个月，DCR为97%；≥3级AEs发生率为30%。 本研究为非G12 C KRAS突变的肺癌患者提供了一种潜在的联合治疗策略。 ▲ 上下滑动查看更多 安罗替尼联合信迪利单抗治疗KRAS突变型晚期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性 P4.11E.10 Safety and Efficacy of Sintilimab Combined with Anlotinib in Patients with KRAS-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer 通讯作者：北京大学深圳医院 王芬  第一作者：北京大学深圳医院 王芬 内容概要：本研究旨在评估安罗替尼联合信迪利单抗在既往接受过治疗的晚期KRAS突变NSCLC患者中的疗效和安全性。纳入至少接受一线全身治疗后发生疾病进展的患者。主要终点为PFS。次要终点包括OS、ORR、DCR和安全性。分为KRAS G12 C突变和非G12 C突变亚组。 2019年4月至2022年6月，在北京大学深圳医院入组了30例合格患者。大多数为IV期（76.7%）腺癌（93.3%），其中53.3%为非G12 C突变。一线治疗包括抗血管生成药物（20.0%）、抗PD-（L）1抗体（63.3%）和化疗（90.0%）。ORR和DCR分别为23.3%和76.7%。中位PFS为7.4个月（95%CI：3.3-11.5），中位OS为15.1个月（95%CI：4.9-25.2）。KRAS G12 C和非G12 C突变亚组的结局相当（PFS，9.0 vs. 7.4个月，P = 0.80；OS，15.1 vs. 10.8个月，P = 0.64）。与既往接受过抗血管生成药物治疗的患者相比，既往未接受抗血管生成药物治疗的患者PFS（12.8 vs. 2.7个月，P < 0.001）和OS（18.5 vs. 4.3个月；P = 0.008）更长。93.3%的患者发生TRAEs，其中23.3%的患者为3-4级，最常见的3-4级TRAEs包括高血压（10.0%）、手足综合征（6.7%）、皮疹（3.3%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（3.3%）、蛋白尿（3.3%）等。没有因TRAE导致的死亡。 研究表明，信迪利单抗联合安罗替尼在既往接受过治疗的晚期KRAS突变型NSCLC患者中显示出良好的疗效，安全性可管理。需要在III期试验中进行进一步研究。 ▲ 上下滑动查看更多 安罗替尼联合替雷利珠单抗一线治疗晚期肺肉瘤样癌：一项II期研究 P4.11D.08 Tislelizumab in Combination with Anlotinib as First-Line Treatment for Advanced Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma: A Phase II Study 通讯作者：南昌大学第二附属医院 刘安文  第一作者：南昌大学第二附属医院 曾治民 内容概要：肺肉瘤样癌（Pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一种罕见的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）亚型，预后较差。本研究为一项单臂、前瞻性、开放性II期研究，旨在评价替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗III期和IV期PSC患者的疗效和安全性。所有患者均接受安罗替尼联合替雷利珠单抗一线治疗。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、OS和安全性。 2021年8月至2023年12月，共纳入21例患者。ORR和DCR分别为52.4%和85.7%，达到主要研究终点。中位PFS为8.0个月，中位OS为13.4个月。52.4%的患者发生irAE，≥3级TRAEs发生率为23.8%（5/21），其中2例发生3级免疫介导的肝炎，2例发生3级免疫介导的肺炎，1例发生4级心肌炎。未发生治疗相关死亡。  研究表明， 安罗替尼联合替雷利珠单抗作为PSC的一线治疗是一种安全有效的方案。需要通过更大规模的临床研究进一步证实。 ▲ 上下滑动查看更多 安罗替尼联合免疫检查点抑制剂一线治疗晚期SMARCA4缺陷型胸部肿瘤 EP.11C.03 Anlotinib Combined with Immune Checkpoint Inhibitor May Benifit Advanced Smarca4-Deficient Thoracic Tumor Patients in First Line 通讯作者：上海市胸科医院 李榕  第一作者：上海市胸科医院 楼煜清 内容概要：晚期SMARCA4缺陷型肿瘤患者的一线治疗方案尚无定论。既往研究显示免疫疗法有效，但不同ICIs联合治疗策略的疗效和安全性尚未进行详细探索。我们收集了55例SMARCA4-dNSCLC和SMARCA4-dUT患者的临床和病理信息，对其病理特征和生存状态进行了分析。患者主要为男性吸烟者，平均年龄为66岁（范围：46-81岁）。组织学上，NSCLC占大多数（n=40，72.7%），只有少数患者为PD-L1高表达（n=3，5.4%）。此外，观察到TP53、STK11和KRAS等伴随突变基因。生存分析表明，接受安罗替尼联合免疫治疗的患者的PFS优于接受化疗联合免疫治疗的患者（中位PFS：未达到 vs. 8.63个月，P=0.05）。与后线接受免疫治疗或未接受免疫治疗的患者相比，一线接受免疫治疗的患者的OS显著延长（中位OS：21.67个月 vs. 8.80个月，P=0.027）。 研究表明，SMARCA4缺陷型胸部肿瘤具有独特的临床病理特征和更差的预后，免疫检查点抑制剂联合安罗替尼可能是一线较好的治疗方法。 ▲ 上下滑动查看更多 小细胞肺癌 两项研究均强调了安罗替尼在广泛期小细胞肺癌治疗中的重要角色，共同表明安罗替尼在SCLC的治疗中具有显著的临床获益，特别是在与免疫治疗或化疗联合使用时，有望成为ES-SCLC治疗的新优选方案。 安罗替尼改善免疫经治的小细胞肺癌的治疗疗效 EP.13B.08 Enhanced Efficacy of Anlotinib in Small Cell Lung Cancer after Immune Checkpoint Inhibitor Exposure 通讯作者：浙江大学医学院附属第一医院 单建贞  第一作者：浙江大学医学院附属第一医院 单建贞 内容概要：本研究对2021年1月至2023年4月期间在浙江大学医学院附属第一医院接受安罗替尼作为三线治疗的广泛期SCLC患者资料进行回顾性分析。主要终点为PFS和OS。 20例既往未接受过ICI治疗的患者（对照组）和39例接受过ICI治疗的患者（治疗组）接受安罗替尼作为三线治疗。与对照组相比，治疗组PFS显著延长（中位PFS：11个月 vs. 4个月；HR=0.34，95%CI：0.12-0.92，对数秩P=0.0345）；中位OS为21个月 vs. 10个月（HR=0.48，95%CI：0.23-1.00，对数秩P=0.0228）。两组间≥3级AEs的发生率相似，治疗组为35.9%，对照组为30%，最常见的AE为蛋白尿。 研究表明，安罗替尼在免疫经治的SCLC患者中表现出疗效改善。需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现，并阐明这种协同作用的潜在机制。 ▲ 上下滑动查看更多 广泛期小细胞肺癌最佳治疗方案选择的系统评价及网状Meta分析 EP.13B.01 Selection of Optimal Therapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis 通讯作者：上海市肺科医院 何雅億 第一作者：上海市肺科医院 张文刚 内容概要：通过检索PubMed、Embase、Cochrane Library数据库和主要国际会议，确定符合条件的随机对照试验（RCT）。然后，进行网状meta分析（NMA），比较15种一线方案治疗ES-SCLC的疗效和安全性。共纳入12项免疫治疗相关RCT，报告了6178例ES-SCLC患者。结果表明，与单独化疗相比，大多数基于免疫治疗的方案可显著延长PFS，尤其是贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗（HR=0.32，95%CI：0.25-0.40）。在基于免疫治疗的方案中，与其他方案相比，使用贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗的ES-SCLC观察到PFS显著延长（所有HR<1，95%CI未跨1）。在OS方面观察到相似的结果，即大多数免疫治疗相关方案显著降低ES-SCLC的死亡风险，其中贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗最显著（HR=0.61，95%CI：0.47-0.80）。贝叶斯排序概率结果显示，15种方案中，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗在PFS、OS和ORR方面均排名第一。敏感性分析的结果与原始结果几乎相同，证明了NMA的可靠性和稳健性。 本项网状Meta分析首次证实与单独化疗或化疗联合免疫治疗相比，在化疗基础上联用安罗替尼和贝莫苏拜单抗可显著改善ES-SCLC患者的PFS和OS，且安全性可耐受。贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗可能是该人群一种新的临床一线治疗优选。 ▲ 上下滑动查看更多 实体瘤 含派安普利单抗方案治疗免疫治疗失败的晚期恶性实体瘤显示出显著疗效和良好的安全性。随着未来进一步的研究，有望为这部分患者提供新的治疗选择。 含派安普利单抗方案治疗免疫治疗失败的晚期恶性实体瘤的有效性和安全性：一项真实世界研究 EP.11A.28 Efficacy and Safety of Penpulimab-Containing Regimens for Advanced Malignant Solid Tumors That Have Failed Immunotherapy: A Real World Study 通讯作者：苏州大学附属第一医院 周菊英  第一作者：苏州大学附属第一医院 周菊英 内容概要：本研究为一项非干预性登记研究。纳入≥18岁，免疫治疗失败且无其他标准治疗的恶性实体瘤患者。患者接受派安普利单抗单药治疗或与化疗或抗血管生成药物联合治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为ORR。次要终点为DCR、PFS、OS和安全性。 从2021年9月至2024年2月，共纳入26例患者（中位年龄59.9岁，男性65.4%），包括7例NSCLC患者、4例HNSCC患者、3例NPC患者、3例肠癌患者、3例GC患者和6例其他肿瘤类型患者。其中1例获得PR，22例获得SD，DCR为88.5%（23/26）。中位治疗持续时间为9.5个周期，中位PFS为9.1个月。在7例 NSCLC患者中，DCR为85.7%（6/7）。28例患者中有5例（17.9%）观察到3级TRAEs。最常见的TRAEs为贫血（57.7%，15/26）、淋巴细胞计数降低（53.4%，14/26）、低白蛋白血症（42.3%，11/26）、促甲状腺素升高（34.6%，9/26）、高胆固醇血症（26.9%，7/26）、蛋白尿（19.2%，5/26）。 研究表明，含派安普利单抗方案治疗免疫治疗失败的晚期恶性实体瘤显示出显著疗效和良好的安全性。研究结果需要更多研究进一步证实。 ▲ 上下滑动查看更多 基础研究 本次入选的基础研究为安罗替尼的创新探索，研究揭示了安罗替尼可通过抑制NFKB/TNFRSF11A级联炎症反应发挥抗癌作用，并发现NFκB通路相关基因可能是预测安罗替尼疗效的潜在生物标志物，为肺癌治疗提供了新的思路和方向。 安罗替尼通过NFKB/TNFRSF11A级联炎症反应抗肺癌作用 P3.06E.03 Anlotinib Mediated Inflammation Response Through NFKB/TNFRSF11A Cascade in Lung Cancer 通讯作者：杭州市肿瘤医院 陈雪琴  第一作者：杭州市肿瘤医院 陈艺丹、沈娟 内容概要：本研究旨在探索预测安罗替尼治疗NSCLC有效的潜在生物标志物。建立NSCLC人源性移植瘤（PDX）模型，给予安罗替尼治疗。转录组分析安罗替尼抗癌作用的基因表达谱和分子通路活化水平的变化。体外细胞实验证实安罗替尼的抗癌作用与NFκB活化及细胞因子IL1B和TNFRSF11A有关。收集患者血清，ELISA实验证实IL1B和TNFRSF11A与安罗替尼抗癌作用的相关性。 PDX小鼠接受安罗替尼灌胃治疗14天后，安罗替尼组与对照组组织差异表达基因621个，不同转录本2168个。利用GO和KEGG对差异表达基因进行功能分析，发现1616条通路存在差异。其中受安罗替尼影响的NFκB通路变化尤为突出，NFκB相关细胞因子IL1B和TNFRSF11A的表达明显减少。此外，TCGA队列的Kaplan-Meier生存分析显示，NFκB通路相关基因（包括IL1B和TNFRSF11A）mRNA水平较高的NSCLC患者预后较差。体外细胞实验验证了安罗替尼可以下调NFκB表达，下调NFκB通路中免疫相关细胞因子IL1B和TNFRSF11A的表达。体内实验证实安罗替尼治疗后患者血清中IL1B和TNFRSF11A的表达显著下降。 研究表明，NFκB通路中免疫相关基因IL1B和TNFRSF11A的表达水平具有潜在的临床应用价值，可用于预测安罗替尼的治疗反应。 ▲ 上下滑动查看更多 本次大会上公布的16项最新研究成果，全面展示了正大天晴目前在肺癌治疗领域取得的突破性进展。未来，正大天晴将继续深耕挖潜，不断探索创新药物与治疗方案，为肺癌患者带来更多获益。 声明： 1. 本新闻稿旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。 2. 本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。 3. 本新闻稿中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 ›› 谢承润应邀出席福布斯中国U30十周年峰会 勉励年轻人自我修炼、坚定成长 ›› 彰显创新实力！正大天晴连续9年荣登中国药品研发综合实力百强榜前3强 ›› Ⅰ类创新药三连发！正大天晴新一代ALK抑制剂依奉阿克获批上市

Positive topline results demonstrate clinical similarity between AVT03 and the reference biologic, Prolia® (denosumab) Two additional studies comparing the pharmacokinetics, safety, and tolerability of AVT03 to Prolia and Xgeva, respectively, have also met their primary endpoint Alvotech expects to file marketing applications for AVT03 later this year for major global markets July 02, 2024 -- Alvotech (NASDAQ: ALVO), a global biotech company specialized in the development and manufacture of biosimilar medicines for patients worldwide, announced today positive topline results from a confirmatory patient study for AVT03, a proposed biosimilar to Prolia® (denosumab) and Xgeva® (denosumab). The study met its primary endpoints. The objective of the study is to demonstrate clinical similarity of AVT03 to Prolia in terms of efficacy, safety, immunogenicity, and pharmacokinetics (PK) in postmenopausal women with osteoporosis. The results will be used to support additional indications for AVT03 as a proposed biosimilar to Xgeva, based on extrapolation. “We are pleased with these results, demonstrating clinical similarity between AVT03 and the reference biologic. In addition, we have now obtained positive topline results from two PK studies, that show equivalent PK, safety, and tolerability of AVT03 compared to Prolia and Xgeva, respectively. These clinical milestones underline the capabilities of our dedicated biosimilar platform and continued diversification of our portfolio. We expect to file marketing applications for AVT03 for major global markets later this year,” said Joseph McClellan, Chief Scientific Officer of Alvotech. Prolia (denosumab) is indicated for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women and for bone loss in adult men and women at increased risk of fracture. Xgeva (denosumab), which is the same biologic in a different presentation, is indicated for prevention of skeletal-related events such as pathological fractures in adults with advanced malignancies involving bone. It is also indicated for the treatment of giant cell tumor in bone. The confirmatory patient study, AVT03-GL-C01, is a randomized, double-blind, parallel design, repeat dose, two arm, multicenter study comparing the efficacy, safety, immunogenicity, and pharmacokinetic profiles of AVT03 and Prolia in postmenopausal women with osteoporosis. Approximately 532 participants, postmenopausal women 50 years or older diagnosed with osteoporosis, were randomly assigned between the two arms. Each participant receives three doses of either AVT03 or Prolia, at six-month intervals. The study included a re-randomization in the Prolia arm, with participants receiving a third dose of either AVT03 or Prolia. The primary outcome measures were change from baseline in bone mass density (BMD) and a biomarker for bone resorption. The primary endpoints were measured at 6 and 12 months, but all participants will be followed until an end of study visit after 18 months from the initial dose. The AVT03-GL-P01 study, assessed the PK, safety, and tolerability of AVT03 compared to Prolia in 209 healthy adult participants, and the AVT03-GL-P03 study assessed the PK, safety, and tolerability of AVT03 compared to Xgeva in 208 healthy adult participants. Both studies met their primary endpoints. AVT03 is a human monoclonal antibody and a biosimilar candidate to Prolia® and Xgeva® (denosumab). Denosumab targets and binds with high affinity and specificity to the RANK ligand membrane protein, preventing the RANK ligand/RANK interaction from occurring, resulting in reduced osteoclast numbers and function, thereby decreasing bone resorption and cancer-induced bone destruction [1]. AVT03 is an investigational product and has not received regulatory approval in any country. Biosimiliarity has not been established by regulatory authorities and is not claimed. [1] https://www.pi.amgen.com/-/media/Project/Amgen/Repository/pi-amgen-com/Prolia/prolia_pi.pdf Alvotech is a biotech company, founded by Robert Wessman, focused solely on the development and manufacture of biosimilar medicines for patients worldwide. Alvotech seeks to be a global leader in the biosimilar space by delivering high quality, cost-effective products, and services, enabled by a fully integrated approach and broad in-house capabilities. Alvotech has launched two biosimilars. The current development pipeline includes nine disclosed biosimilar candidates aimed at treating autoimmune disorders, eye disorders, osteoporosis, respiratory disease, and cancer. Alvotech has formed a network of strategic commercial partnerships to provide global reach and leverage local expertise in markets that include the United States, Europe, Japan, China, and other Asian countries and large parts of South America, Africa and the Middle East. Alvotech’s commercial partners include Teva Pharmaceuticals, a US affiliate of Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (US), STADA Arzneimittel AG (EU), Fuji Pharma Co., Ltd (Japan), Advanz Pharma (EEA, UK, Switzerland, Canada, Australia and New Zealand), Dr. Reddy’s (US, EU), Cipla/Cipla Gulf/Cipla Med Pro (Australia, New Zealand, South Africa/Africa), JAMP Pharma Corporation (Canada), Yangtze River Pharmaceutical (Group) Co., Ltd. (China), DKSH (Taiwan, Hong Kong, Cambodia, Malaysia, Singapore, Indonesia, India, Bangladesh and Pakistan), YAS Holding LLC (Middle East and North Africa), Abdi Ibrahim (Turkey), Kamada Ltd. (Israel), Mega Labs, Stein, Libbs, Tuteur and Saval (Latin America) and Lotus Pharmaceuticals Co., Ltd. (Thailand, Vietnam, Philippines, and South Korea). Each commercial partnership covers a unique set of product(s) and territories. Except as specifically set forth therein, Alvotech disclaims responsibility for the content of periodic filings, disclosures and other reports made available by its partners. For more information, please visit www.alvotech.com. None of the information on the Alvotech website shall be deemed part of this press release. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.