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引言男性比女性更容易患肝纤维化并死于肝纤维化。2024年2月7日，西安交通大学吕毅及张谞丰共同通讯在Journal of Hepatology（IF 25.7）在线发表题为“Sex-determining region Y gene promotes liver fibrosis and accounts for sexual dimorphism in its pathophysiology”的研究论文，该研究发现性别决定区Y基因促进肝纤维化并在病理生理上解释性别二态性。同样，在手术阉割的小鼠中，雄性小鼠比雌性小鼠出现了更严重的毒素或胆汁淤积引起的肝纤维化。在所有Y染色体编码基因中，SRY在男性患者和小鼠模型的纤维化/肝硬化肝脏中是最显著上调和持续增加的基因。与年龄和性别匹配的对照小鼠相比，SRY KI小鼠的肝纤维化加重，而SRY KO小鼠在BDL或给药CCl4后的肝纤维化减轻。从机制上讲，体内和体外研究都表明，肝细胞中的SRY可以转录调节PDGFRα的表达，促进高迁移率组框1 (HMGB1)的释放和随后的HSCs激活。在SRY KI小鼠中敲除PDGFRα或用SRY抑制剂DAX1治疗可消除SRY诱导的HMGB1分泌和肝纤维化。因此，SRY是一种强促纤维化因子，可解释肝纤维化的性别差异，提示其作为预防和治疗该疾病的潜在性别特异性治疗靶点的关键作用。肝纤维化是由于肝脏中细胞外基质蛋白的过量积累引起的，主要包括I型和III型胶原，它们是由活化的肌成纤维细胞产生的。肝脏中的肝星状细胞(HSCs)是这些肌成纤维细胞的主要来源。虽然造血干细胞是主要负责肝纤维化的主要细胞类型，但许多其他肝细胞也有助于这一过程，包括肝细胞。肝细胞占肝总细胞数的60%，肝总体积的80%，是肝脏中高度敏感、易受损伤的主要功能细胞，在肝纤维化的发生发展中起着至关重要的作用。肝细胞丢失、炎症和代谢改变可刺激静止的HSCs向增殖、迁移和收缩的肌成纤维细胞样细胞(活化的HSCs)的反分化。因此，了解肝细胞和造血干细胞之间复杂的细胞相互作用对于开发肝纤维化的靶向治疗至关重要。在肝脏病理生理中观察到两性异形现象。具体来说，男性发生和死于病毒性或非病毒性肝纤维化的可能性是女性的2倍，发生肝细胞癌(HCC)的可能性是女性的5-6倍。因此，性别差异被建议纳入肝纤维化的实践指南。事实上，正常生理和疾病中的生理性别差异主要是由性染色体和/或性激素引起的。性激素(尤其是雌激素)已被发现在肝纤维化中起作用。相比之下，激素替代疗法对人类的影响尚未得到证实。值得注意的是，即使在性激素水平较低的儿童和青少年中，男孩的肝纤维化患病率仍高于女孩(9%比6%)。因此，除了性激素外，可能还有其他潜在的机制导致肝纤维化的性别差异。模式图（Credit: Journal of Hepatology）以往的研究已经发现，男性特异性基因，性别决定区Y基因(SRY)，在肝癌发生和肝脏缺血/再灌注损伤中导致性别差异。在胚胎发生过程中，SRY通常启动睾丸的形成和随后的雄性分化。此外，SRY通常在男性的大脑、心脏、肌肉、肠道以及肝脏中表达，这表明SRY在性别决定之外具有广泛的病理生理功能，但这方面的定义仍不明确。该研究确定SRY作为一种男性特异性基因，可以解释男性优势和肝纤维化的进展。肝细胞中的SRY可通过上调PDGFRα和HMGB1的分泌，促进肝损伤后HSCs的活化。因此，该结果强烈支持性别特异性的肝纤维化预防和治疗，SRY代表了一个潜在的治疗靶点。原文链接https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.01.036责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 生物谷小编梳理了一下近期生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。 1. Eur J Med Chem：发现一种有望治愈HIV感染的DAG-lactone衍生物 doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449 在一项新的研究中，来自日本东京医科大学等研究机构的研究人员在我们治疗HIV-1感染的能力方面迈出了重要而有希望的一步。相关研究结果发表在2023年8月的European Journal of Medicinal Chemistry期刊上，论文标题为“Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity”。 图片来自European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449。 在这项新的研究中，这些作者专注于YSE028，即一种叫做DAG-lactone的分子的衍生物。这些分子已经被研究用于治疗癌症和阿尔茨海默病。YSE028激活了一种叫做“蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）”的蛋白，这种蛋白被证明具有逆转HIV潜伏的活性，并且对细胞没有显示出明显的毒副作用。 他们使用了一种叫做J-Lat 10.6的细胞系，它们潜伏感染了HIV-1，并且经过基因改造后在激活时表达绿色荧光蛋白（GFP）。这种绿色荧光可以被观察到，因此可以识别被激活的细胞。他们开发出的许多化学衍生物未能显示出明显的潜伏逆转活性，但“化合物2”显示出比YSE028高约10倍的潜伏逆转活性。 2.JCI：重大进展！揭示HIV能够持久潜伏在人类大脑的小胶质细胞中 doi:10.1172/JCI167417 作为HIV的生命周期的一部分，这种病毒将它的DNA拷贝插入到人类免疫细胞中。这些新感染的免疫细胞中的一些会进入休眠状态，潜伏很长一段时间，这被称为HIV潜伏期（HIV latency）。 尽管目前的治疗方法，如目前的抗逆转录病毒疗法（ART），可以成功地阻止这种病毒进一步复制，但它不能根除潜伏的HIV。如果停止治疗，这种病毒可以从潜伏状态反弹，并重新引发从HIV感染到艾滋病（AIDS）的进展。 图片来自Journal of Clinical Investigation, 2023, doi:10.1172/JCI167417。 在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学医学院HIV治愈中心、加州大学圣地亚哥分校、埃默里大学和宾夕法尼亚大学的研究人员一直在寻找这些潜伏的免疫细胞在体内的确切位置。他们证实作为一种特化的免疫细胞，在大脑中具有长达十年的寿命的小胶质细胞可以作为潜伏HIV的稳定病毒库（viral reservoir）。相关研究结果于2023年6月15日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Brain microglia serve as a persistent HIV reservoir despite durable antiretroviral therapy”。 论文第一作者、北卡罗来纳大学医学院HIV治愈中心传染病科医学助理教授Yuyang Tang博士说，“我们如今知道，小胶质细胞可以作为一种持久存在的大脑病毒库。过去已猜测到这一点，但在人类身上缺乏证据。我们分离出有活力的脑细胞的方法为今后研究中枢神经系统种的病毒库提供了一个新的框架，并最终为根除HIV做出了努力。” 3.Cell Rep：科学家识别出能帮助HIV保持沉默状态的特殊蛋白 doi:10.1016/j.celrep.2023.112634 在抗逆转录病毒疗法治疗的过程中，HIV能安静地隐藏在CD4+ T淋巴细胞的存储库中，CD4+ T淋巴细胞是一种在激活机体免疫系统抵御感染上扮演重要角色的特殊白细胞。这些病毒庇护所的存在或许就能解释为何抗逆转录病毒疗法必须在患者的一生中持续进行，从而防止HIV进行复制，据WHO数据显示，截至2021年底，全球有超过3800人都感染了HIV。 近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Identification of aryl hydrocarbon receptor as a barrier to HIV-1 infection and outgrowth in CD4+ T cells”的研究报告中，来自蒙特利尔大学等机构的科学家们通过研究首次发现了一种名为芳烃受体（AhR，aryl hydrocarbon receptor）的特殊蛋白或在HIV潜伏期中扮演着关键角色。 研究者Ancuta教授说道，这项研究中，我们发现AhR或许在患者机体的CD4+ T细胞中拥有一种抗病毒效应，AhR是一种能调节特定基因表达的转录因子，为了帮助HIV在存储库细胞中保持沉默，该分子会对HIC1分子的表达产生一种效应，HIC1是另一种已知能抑制HIV复制的转录因子。为了证明这一点，研究人员利用CRISPR/Cas9系统敲除了AhR的表达，同时还利用药物来诱导或阻断AhR的激活，通过使用两种方法来中和AhR的活性，研究者观察到，在HIV感染者和接受抗逆转录病毒疗法的患者机体的CD4+ T细胞中出现了病毒的生长迹象。 4.JEM：科学家利用“自然系统”识别出了有望开发高效HIV疫苗的特殊蛋白 doi:10.1084/jem.20221654 科学家们一直在尝试开发有效的HIV疫苗，但目前并没有取得成功，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“A cell-free antigen processing system informs HIV-1 epitope selection and vaccine design”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究利用自然系统识别出了有望帮助开发有效HIV疫苗的特殊蛋白。 文章中，研究人员利用了他们2010年所开发的一种实验室技术复制了一种细胞环境，在该环境中，称之为抗原呈递细胞（APCs）的专门免疫细胞会分解衍生自HIV的蛋白，并使其对免疫系统的前线防御机制可见，即称之为CD4+ T淋巴细胞或辅助T细胞。研究者Scheherazade Sadegh-Nasseri说道，我们的简单方法—还原无细胞的抗原处理技术（reductionist cell-free antigen processing）能在试管中再现人类机体免疫系统所发生的复杂事件，而这些事件是免疫系统对抗原（诸如HIV等机体外来入侵者）的反应。当APC咀嚼来自抗原的蛋白并在其表面呈递名为抗原表位（antigenic epitopes）的片段时，这种抗原表位就会对辅助T细胞可见并且开启机体的免疫反应。 科学家利用“自然系统”识别出了有望开发高效HIV疫苗的特殊蛋白。图片来源：Journal of Experimental Medicine (2023). DOI:10.1084/jem.20221654。 如果研究人员能识别出哪种抗原表位具有“免疫显性”（immunodominant），即能引起针对病毒的最强烈免疫系统反应，那么他们或许就能拥有长期所寻求配方的必要成分，从而帮助制造有效的HIV疫苗。具有免疫显性的抗原表位拥有独特的结构，就好像锁与钥匙一样会与APCs上的细胞表面蛋白相匹配，即主要组织相容性分子（MHCs）。医学博士Srona Sengupta说道，如果你将HIV表位看作是一个热狗，而MHC看作是一个面包的话，那么大餐就是呈现给CD4+ T细胞的东西；能够识别HIV表位-MHC复合体为外来物的T细胞会被会被激活并向B细胞发送信号，而B细胞是另外一类能产生抗体的机体免疫系统（在这种情况下对HIV具有特异性）。抗体能与病毒结合并破坏已经被感染的细胞或预防HIV进入未感染的细胞，而这或许就是开发有效疫苗的关键功能。 5.eLife：揭示蛋白Siglec-1在HIV的捕获和传播中起着重要作用 doi:10.7554/eLife.78836 当HIV进入身体时，它首先遇到粘膜表面并与多种分子结合。然后，表达Siglec-1的树突细胞可以捕获HIV并将它传送给其他细胞，启动免疫反应。但是在这种传送过程中，HIV-1病毒也可以利用树突细胞作为载体来感染称为CD4+T细胞的辅助性T细胞，从而在一种称为反式感染（trans-infection）的过程中进一步扩散感染。这意味着尽管它可以帮助启动免疫反应，但它也可以促进感染。 虽然以前的研究已确定Siglec-1是激活的树突状细胞表面上与HIV-1颗粒的特定分子结合的主要受体，但这种情形如何发生的具体机制仍然未知。了解Siglec-1在对HIV的免疫反应中的作用，对于为HIV/AIDS感染者开发有效的治疗方法至关重要。 图片来自eLife, 2023, doi:10.7554/eLife.78836。 在一项新的研究中，来自西班牙多个研究机构的研究人员描述了树突细胞中捕获HIV-1病毒的机制，以及Siglec-1在捕获和转运病毒颗粒中发挥的作用。相关研究结果近期发表在eLife期刊上，论文标题为“Actin-regulated Siglec-1 nanoclustering influences HIV-1 capture and virus-containing compartment formation in dendritic cells”。 有趣的是，他们发现，树突细胞的激活导致了Siglec-1纳米簇的形成，这对于加强对诸如HIV之类的颗粒的捕获很有帮助。最重要的是，Siglec-1纳米簇与HIV的结合引发了树突细胞肌动蛋白细胞骨架的大规模和全局性转变，这最终导致了单个袋状区室（sack-like compartment）的形成，而HIV积累在这个袋状区室中。这种病毒区室与HIV扩散和感染T细胞有关，但是在此之前，它形成背后的机制一直是个谜。 此外，这些作者发现，这些Siglec-1纳米簇的分布和流动性受到肌动蛋白聚合的调节，作为一种关键的细胞过程，肌动蛋白聚合在一些生物功能中发挥作用。他们还观察到，这些纳米簇的形成和HIV遭受的限制发生在以RhoA活性为特征的特定细胞膜区域，其中RhoA是一种在肌动蛋白聚合中也起作用的蛋白。 6.Nat Commun：科学家通过修饰聚糖分子或有望开发出能改善机体免疫反应的新型HIV疫苗 doi:10.1038/s41467-023-37742-z 近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Single-component multilayered self-assembling protein nanoparticles presenting glycan-trimmed uncleaved prefusion optimized envelope trimers as HIV-1 vaccine candidates”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的HIV疫苗，其或能在临床前测试中显示出明显改善中和病毒的能力，其或许会很快在自愿参加临床试验的健康人群机体中进行测试。 这种新型和独特的疫苗设计能利用微小的蛋白“纳米颗粒”来展示出HIV表面蛋白Env的多个拷贝，从而将自己呈献给免疫系统，就好像真正的HIV病毒颗粒一样，且并不会引起机体HIV感染。能解释其效应的关键创新或许与称之为聚糖（glycans）的灵活的糖分子有关，聚糖通常覆盖在真实病毒的Env上，但在本文的最新设计中，研究人员让其长度缩短了一些；当取得了非常有希望的临床前实验结果后，目前NIH已经同意资助研究人员进行未来的临床试验。 研究者Jiang Zhu博士表示，有了这种设计，我们似乎已经解决了HIV疫苗难以的一大块；联合国HIV/AIDS（UNAIDS）规划署推测，目前全球有3840万名HIV病毒携带者，仅在2021年就有150万新发感染者，除了非常罕见的涉及骨髓移植的病例外，目前HIV的感染并没有有效的治愈手段，患者必须利用抗病毒药物来无限期地控制病毒进展，从而防止其进展为AIDS。HIV使用的防御机制之一就是利用聚糖来保护其最暴露的结构—Env，聚糖是一种简单的链状分子，其是由人类细胞所制造能执行多种基本的功能，Env含有聚糖会自动固定的位点，因此当其在人类宿主细胞内时，其最终就会被聚糖所覆盖。 7.Antimicrob Agents Chemother：一种基于植物的特殊化合物或有望抑制HIV病毒库的再度激活 从而有望潜在治疗HIV感染 doi:10.1128/aac.01600-22 截至2022年，美国大约有120万名HIV患者，抗逆转录病毒疗法能使得很多患者过上富有成效且并没有任何疾病症状的生活，但从感染者机体中永久性地消除HIV的治愈性策略仍然是一个非常漫长的过程。近日，一篇发表在国际杂志Antimicrobial Agents and Chemotherapy上题为“The Natural Stilbenoid (–)-Hopeaphenol Inhibits HIV Transcription by Targeting Both PKC and NF-κB Signaling and Cyclin-Dependent Kinase 9”的研究报告中，来自西蒙弗雷泽大学等机构的科学家们通过研究锁定了一种非常有希望的化合物，其或能靶向作用HIV感染者机体中持久存在的HIV病毒库，尽管患者接受了抗HIV的疗法。 这篇研究报告中，研究人员识别出了一种天然的基于植物的化合物—厚朴酚hopeaphenol，其拥有一定的抗病毒特性，能有效抵御HIV。具体而言，这种化合物不仅能阻断病毒的复制，还能抑制抗HIV疗法后持续存在于人类免疫细胞中的病毒库（viral reservoir），HIV病毒库能在任何时间制造新的病毒，即使患者正在接受抗逆转录病毒疗法且并未表现出任何病毒症状。 一种基于植物的特殊化合物或有望抑制HIV病毒库的再度激活 从而有望潜在治疗HIV感染。图片来源：Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2023). DOI:10.1128/aac.01600-22 研究人员通过测试512种化合物的集合发现了hopeaphenol抑制HIV病毒表达的潜力，hopeaphenol被证明是最活跃的一种化合物，于是研究人员还进行了一些额外的测试，并验证了他们所得到的的研究结果以及分析了这种化合物的工作机制，研究人员还进行了两项实验来阐明hopeaphenol在抵御HIV上的治疗潜力。在第一项实验中，研究者Tietjen及其同事在实验室中从人类血液中分离出淋巴细胞（白细胞）并利用HIV来感染这些免疫细胞，随后他们让病毒复制并利用hopeaphenol来治疗被感染的细胞，当治疗后病毒停止了复制。 在第二项实验中，研究人员从接受抗HIV疗法的多名HIV患者机体中分离得到CD4+ T细胞（比如辅助T细胞），并将细胞分为两组；一组辅助T细胞利用hopeaphenol预处理，而另一组（对照）则不作任何处理。随后研究人员激活携带病毒存储库的细胞让其开始产生病毒，结果发现，利用hopeaphenol预处理的细胞能减少病毒的产生，这就表明，hopeaphenol或能抑制病毒的再度激活。研究者Tietjen说道，这些观察性的研究结果表明，hopeaphenol除了能阻断病毒的活跃复制和扩散外，还能通过抑制目前抗HIV疗法无法完成的病毒再度激活来帮助沉默HIV的病毒库。 8.ACS Nano：科学家开发出一种便携可负担得起的新型HIV检测设备 doi:10.1021/acsnano.2c12754 近日，一篇发表在国际杂志ACS Nano上题为“Bioinspired CRISPR-Mediated Cascade Reaction Biosensor for Molecular Detection of HIV Using a Glucose Meter”的研究报告中，来自康涅狄格大学健康中心等机构的科学家们通过研究开发了一种低成本、受生物启发的CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）驱动的生物传感器，其或能利用简单的个人血糖仪来在个人护理点进行HIV的检测，类似于糖尿病家庭检测一样。 研究者Liu说道，受活细胞中多区室结构的启发，我们提出了一种膜分离、微流控、CRISPR驱动的级联反应系统，通过结合个体葡萄糖生物传感技术，其或许就能被开发成为一种便携式、一次性的诊断平台，从而用于对HIV病毒和其它病原体进行分子检测。CRISPR技术是一种高度敏感且基于特定核酸用于检测不同病原体的分子检测技术，如今其逐渐成为了一种强大的诊断工具，然而，等温扩增反应和CRISPR检测系统组合后所发挥出的能力往往有限，其需要单独的反应管和多种手工操作环节，这就会增加污染的风险，且对于简单有效的护理点应用而言并不理想。 科学家开发出一种便携可负担得起的新型HIV检测设备。图片来源：ACS Nano (2023). DOI:10.1021/acsnano.2c12754 为了提高这种兼容性，研究人员就提出了一种纳米膜分离的级联反应系统，其能将其正和岛一个简单便携的CRISPR介导的级联反应（MCR）生物传感器中，并能利用低成本的血糖仪进行HIV的核酸检测，从而就会消除研究人员对复杂仪器和训练有素的专业人员的需求。研究人员能在每次测试中检测到43个HIV DNA拷贝和200个HIV RNA拷贝的敏感性，这就能揭示出其在护理点用于快速检测HIV病毒和其它感染性疾病的巨大潜力。 9.Immunity：新研究揭示在人体遭受感染后，HIV病毒库的建立时间比预期的要早 doi:10.1016/j.immuni.2023.01.030 在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔大学的研究人员首次在人类身上发现，早在感染的最初几天，HIV就能够建立病毒库，而且在抗逆转录病毒治疗期间，它将隐藏在病毒库中并持续存在。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上，论文标题为“HIV rapidly targets a diverse pool of CD4+ T cells to establish productive and latent infections”。 图片来自Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.01.030。 在这项新的研究中，蒙特利尔大学CHUM研究中心研究员Nicolas Chomont教授及其研究团队发现，一小部分HIV病毒在感染的最初几周（急性期）整合到CD4+T细胞的基因组中，但不在那里复制。因此，它躲过了迄今为止最快的用于检测活跃的病毒复制的诊断工具的注意。CD4+T细胞是HIV的主要目标。它们是负责激活人体抗体感染的免疫防御的白细胞。 Chomont说，“在我们实验室开发的一种分析技术的帮助下，我们能够观察在感染的最初阶段收集的人类样本中被HIV病毒感染的T细胞并进行计数。我们成功地通过测序检测到了这种病毒的存在，即使它隐藏在没有参与病毒复制的T细胞中。” 10.Nat Med：令人期待！新研究报道了第三名HIV治愈患者 doi:10.1038/s41591-023-02213-x 在一项新的研究中，一名接受造血干细胞移植治疗白血病的男性患者显示出“强有力的证据”，表明这种治疗方案也治愈了他遭受的HIV感染---这是医生们报告的少数HIV治愈的病例中的最新一例。相关研究结果于2023年2月20日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation”。 这名患者是一名50多岁的男子，当他接受造血干细胞移植治疗白血病时，他是HIV阳性。这种治疗方案有效地给了他一个新的免疫系统---至关重要的是，产生这个新的免疫系统的造血干细胞来自一名携带罕见基因突变---CCR5Δ32/Δ32---的供者，该突变使身体细胞对HIV感染有抵抗力。这种造血干细胞移植是十年前的事了。如今，研究人员报告说，这名患者已经停止使用抗HIV药物四年了，没有任何迹象表明这种病毒仍存留在他体内。 图片来自Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02213-x。 专家们对宣布这是一例明确的HIV治愈病例持谨慎态度，因为HIV是一种在寻求生存方面有很多花招的敌人。与此同时，根据德国杜塞尔多夫大学医院传染病科主任Björn Jensen博士说，事情看起来很有希望。Jensen说，这名患者已经停用所有抗病毒药物四年了，即使使用“最复杂的科学方法”，他的团队也没有在他的身体里发现HIV的证据。他说，“大多数专家会认为这种情况是一种治愈。” 这名男性患者被称为“杜塞尔多夫患者（Dusseldorf patient）”，是医学文献中报告的第三例此类病例。第一例病例是近15年前NEJM期刊上描述的，当时医生们详细介绍了“柏林患者（Berlin patient）”的病例（NEJM, 1999, doi:10.1056/NEJM199905273402114）。十多年后，另一个医疗小组报告了他们认为是第二例HIV治愈案例---一名称为“伦敦患者（London patient）”的人。 11.Nat Commun：科学家开发出一种或能为人类机体抵御HIV感染提供超长效保护的新配方 doi:10.1038/s41467-023-36330-5 对于感染HIV的高风险人群而言，错过每日剂量的HIV预防药物或许会产生很严重的后果，在某些情况下，漏服药物会导致机体缺乏抵御HIV的保护力。自2017年以来，北卡罗来纳大学等机构的科学家们一直在合作研究开发一种可注射的移植物，其能将HIV暴露前预防（PrEP，pre-exposure prophylaxis）药物长期释放到机体内。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Ultra-long-acting in-situ forming implants with cabotegravir protect female macaques against rectal SHIV infection”的研究报告中，研究人员开发出了一种新配方，其或能为个体提供长达6个月的全面保护力。 科学家开发出一种或能为人类机体抵御HIV感染提供超长效保护的新配方。图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-36330-5 研究者表示，这是他们首次在猕猴模型中证实长时间的PrEP或能提供抵御多种病毒挑战的100%的保护力，而他们对这项技术的目标就是对个体每年进行一次或两次的注射，并能实现个体自我管理。每日口服PrEP能高效预防HIV感染，但在持续服药时或许会更加有效，然而坚持每天服药对于个体而言存在一定的挑战性和困难，尤其是对于年轻的撒哈拉以南地区的非洲女性而言，因为其往往存在着较强的耻辱感，因此研究人员目前正在开发一种并不会让个体产生日常负担的长效PrEP药物和技术。 研究者Benhabbour一直专注于完善配方，即注射中所包含的材料，在过去的研究中，研究人员开发了一种由溶剂系统、可生物降解的聚合物以及所感兴趣药物组成的配方，卡博格韦(Cabotegravir)就是研究人员选择用来进行研究的一种整合酶抑制剂。一旦这种配方被注射到皮肤中，这种溶剂组分就会被周围环境所吸收，而留下的就是可发生生物降解的固体移植物，而药物会通过两种机制进行释放，即聚合物的扩散和降解，这种配方的关键是随着时间推移缓慢释放药物，同时其仍然有足够高的浓度来为机体提供全面的保护力。 12.Metabolism：治疗HIV和HBV感染的常见抗逆转录病毒药物或能减少机体中免疫细胞的能量产生 doi:10.1016/j.metabol.2022.155395 线粒体能调节机体免疫和器官功能。近日，一篇发表在国际杂志Metabolism上题为“Blood immune cells from people with HIV on antiviral regimens that contain tenofovir alafenamide (TAF) and tenofovir disoproxil fumarate (TDF) have differential metabolic signatures”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，名为TAF和TDF的抗逆转录病毒药物或能直接减少线粒体所产生的能量，而线粒体是能在细胞中产生能量用来维持细胞功能的特殊细胞器。 研究者表示，相比对照组而言，上述这两种药物都能减少细胞的耗氧率，其是衡量线粒体产生能量的能力的一种指标，但当与其它抗逆转录病毒药物联合使用时，TAF似乎要比TDF会导致更大的能量减少，而这是否是一个值得关注的原因，目前还不清楚。如今，抗逆转录病毒药物替诺福韦艾拉酚胺（TAF，tenofovir alafenamide）和富马酸替诺福韦二吡呋酯片(TDF，tenofovir disoproxil fumarate)被广泛用于治疗全球数百万遭受HIV和HBV感染的患者，这些药物也被用作未感染人群的暴露前预防（PrEP）。 治疗HIV和HBV感染的常见抗逆转录病毒药物或能减少机体中免疫细胞的能量产生。图片来源：Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.metabol.2022.155395 利用人类临床试验和实验室研究，研究人员分析了TAF和TDF联合其它抗逆转录病毒药物对血液免疫细胞产生能量能力的影响，在临床试验中，26名HIV患者在9个月内更换了抗逆转录病毒药物，于是研究人员评估了这些药物是如何影响其机体细胞中的能量产生的；研究人员在实验室中通过直接将药物加入到健康免疫细胞中并分析其对细胞代谢的影响来证实这些研究发现。目前这些研究发现的临床意义还不清楚，但这一问题仍需要后期科学家们更深层次的研究，这些药物能被全球数百万人很好地耐受，然而这些药物对人类细胞制造能量的能力的长期临床影响，目前研究人员还不清楚。 研究者Theodoros Kelesidis博士表示，线粒体是细胞内的关键细胞器，这项研究中我们首次阐明了在HIV和HBV感染者中使用抗逆转录病毒药物或能直接改变线粒体制造能量的功能。我们利用独立的研究方法来证实相关研究发现，这是一个非常重要的信息，因为目前全球有数百万人都在服用这些抗逆转录病毒药物进行治疗，当然，这些抗逆转录病毒药物对线粒体的影响效应是否与使用这些抗逆转录病毒药物后可能机体出现的特定代谢改变（比如体重增加）存在机制上的关联，还有待进一步研究确定。 相关新闻： 2023年HIV研究进展第1期https://news.bioon.com/article/65fee5748227.html

来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，名为TAF和TDF的抗逆转录病毒药物或能直接减少线粒体所产生的能量，而线粒体是能在细胞中产生能量用来维持细胞功能的特殊细胞器。 线粒体能调节机体免疫和器官功能。近日，一篇发表在国际杂志Metabolism上题为“Blood immune cells from people with HIV on antiviral regimens that contain tenofovir alafenamide (TAF) and tenofovir disoproxil fumarate (TDF) have differential metabolic signatures”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，名为TAF和TDF的抗逆转录病毒药物或能直接减少线粒体所产生的能量，而线粒体是能在细胞中产生能量用来维持细胞功能的特殊细胞器。 研究者表示，相比对照组而言，上述这两种药物都能减少细胞的耗氧率，其是衡量线粒体产生能量的能力的一种指标，但当与其它抗逆转录病毒药物联合使用时，TAF似乎要比TDF会导致更大的能量减少，而这是否是一个值得关注的原因，目前还不清楚。如今，抗逆转录病毒药物替诺福韦艾拉酚胺（TAF，tenofovir alafenamide）和富马酸替诺福韦二吡呋酯片(TDF，tenofovir disoproxil fumarate)被广泛用于治疗全球数百万遭受HIV和HBV感染的患者，这些药物也被用作未感染人群的暴露前预防（PrEP）。 治疗HIV和HBV感染的常见抗逆转录病毒药物或能减少机体中免疫细胞的能量产生。 图片来源：Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.metabol.2022.155395 利用人类临床试验和实验室研究，研究人员分析了TAF和TDF联合其它抗逆转录病毒药物对血液免疫细胞产生能量能力的影响，在临床试验中，26名HIV患者在9个月内更换了抗逆转录病毒药物，于是研究人员评估了这些药物是如何影响其机体细胞中的能量产生的；研究人员在实验室中通过直接将药物加入到健康免疫细胞中并分析其对细胞代谢的影响来证实这些研究发现。目前这些研究发现的临床意义还不清楚，但这一问题仍需要后期科学家们更深层次的研究，这些药物能被全球数百万人很好地耐受，然而这些药物对人类细胞制造能量的能力的长期临床影响，目前研究人员还不清楚。 研究者Theodoros Kelesidis博士表示，线粒体是细胞内的关键细胞器，这项研究中我们首次阐明了在HIV和HBV感染者中使用抗逆转录病毒药物或能直接改变线粒体制造能量的功能。我们利用独立的研究方法来证实相关研究发现，这是一个非常重要的信息，因为目前全球有数百万人都在服用这些抗逆转录病毒药物进行治疗，当然，这些抗逆转录病毒药物对线粒体的影响效应是否与使用这些抗逆转录病毒药物后可能机体出现的特定代谢改变（比如体重增加）存在机制上的关联，还有待进一步研究确定。 综上，本文研究结果表明，相比TDF而言，TAF或能在体内和体外改变来自HIV感染者机体中免疫细胞的生物能量，而TAF和TDF对免疫细胞中线粒体功能和能量产生的不同影响，其临床意义或许还需要后期科学家们对HIV感染者、暴露前预防个体以及HBV感染者进一步研究阐明。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Eleni Ritou，Sandro Satta，Anton Petcherski, et al. Blood immune cells from people with HIV on antiviral regimens that contain tenofovir alafenamide (TAF) and tenofovir disoproxil fumarate (TDF) have differential metabolic signatures, Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.metabol.2022.155395