GIPR x GCGR x GLP-1R x FGF21R

1. GLP-1研究背景与历史沿革1.1 GLP-1的发现与作用机制 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的发现可以追溯到1983年，当时Bell等科学家在对哺乳动物胰高血糖素基因进行克隆和测序后，证实了GLP-1由胰高血糖素原在肠道剪切而来。GLP-1作为一种肠促胰素，其主要作用机制包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以及延迟胃排空等。研究表明，GLP-1中的His7、Gly10、Phe12、Thr13、Asp15、Phe28和Ile29是影响GLP-1与GLP-1受体(GLP-1R)结合的主要氨基酸位点。 GLP-1在人体内以GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）两种活性形式存在，其中GLP-1（7-36）NH2是人体内GLP-1的自然存在形式，且促进胰岛素分泌作用最强。GLP-1的分泌主要受到口服葡萄糖或摄入营养物质的刺激，尤其是富含脂肪和碳水化合物的膳食。在2型糖尿病（T2DM）患者中，GLP-1的分泌量减少，且对肠促胰素的敏感性降低，这与β细胞质量和功能的下降有关。1.2 GLP-1受体激动剂的发展历程 GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的研发历程标志着糖尿病治疗的新纪元。2005年，首款短效GLP-1RA艾塞那肽（阿斯利康）获FDA批准上市，其半衰期约3小时，需要一天两次皮下注射。随后，2009年首款长效GLP-1RA利拉鲁肽（诺和诺德）上市，为一日一次皮下注射。2014年和2017年，一周一次注射的度拉糖肽（礼来）和司美格鲁肽（诺和诺德）相继获批上市，进一步推动了GLP-1RA的发展。 全球GLP-1RA市场规模已达39%，超过胰岛素，成为全球第一大糖尿病治疗药物类型。2022年全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，预计2031年有望超1500亿美元。目前，GLP-1RA药物呈现诺和诺德、礼来各占半壁江山的格局，其中利拉鲁肽和司美格鲁肽形成了良好的市场梯队。 随着对GLP-1RA机制的深入研究，发现其在降糖作用之外还具有心脏、代谢获益，并且与改善胰岛素抵抗和炎症相关。此外，GLP-1RA还显示出对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、多囊卵巢综合征（PCOS）具有潜在获益，未来还有望改善阿尔茨海默病，延缓衰老等。 综上所述，GLP-1及其受体激动剂的研究进展不仅为2型糖尿病的治疗提供了新的选择，也为肥胖、心血管疾病等代谢性疾病的管理开辟了新的道路。随着更多临床试验数据的积累和新药研发的推进，GLP-1RA类药物的应用前景将更加广阔。2. GLP-1国内外研究现状2.1 国际GLP-1药物研发进展 国际GLP-1药物研发进展迅速，全球范围内已有多款GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）获批上市，其中包括艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等。这些药物在全球糖尿病治疗领域占据了重要地位，市场份额逐年提升。据药融云数据库显示，全球范围内已上市10款GLP-1R激动剂，包含8款创新药、2款改良型新药。此外，全球GLP-1药物研发以1类新药为主，占比73%，改良新药和类似药分别占比14%和13%。 在国际市场上，诺和诺德和礼来两大制药巨头占据了GLP-1RA市场的半壁江山。诺和诺德的司美格鲁肽（Ozempic）和利拉鲁肽（Victoza）形成了良好的市场梯队，而礼来的度拉糖肽（Trulicity）则以其长效性在市场上占有一席之地。2022年，司美格鲁肽全球销售额达到了93.42亿美元，度拉糖肽达到了74.4亿美元，显示出长效GLP-1RA药物在国际市场上的巨大成功。 除了单一靶点的GLP-1RA，国际上也在积极研发多靶点激动剂。例如，礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）作为全球首款GLP-1/GIP双靶点激动剂，已在美国获批上市，并显示出优异的减重效果。此外，全球在研的GLP-1三重激动剂屈指可数，其中默沙东、韩美制药的efinopegdutide等正在进行临床试验。2.2 国内GLP-1药物研发进展 国内GLP-1药物研发同样活跃，多家企业布局GLP-1赛道，包括华东医药、恒瑞医药、信达生物等。据药融云数据库显示，国内已有7款创新药获批上市，包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等。此外，国内企业在GLP-1类似药或改良药的研发上也取得了显著进展，如中美华东已于2023年7月获批上市利拉鲁肽类似药。 国内企业在GLP-1RA的研发上紧跟国际步伐，不断推出新的候选药物。例如，信达生物的GLP-1/GCGR双重激动剂玛仕度肽（IBI362）在中国超重或肥胖成人受试者中的首个三期临床研究达成主要终点和所有关键次要终点，计划于近期递交新药上市申请。此外，恒瑞医药布局了多款GLP-1RA药物，包括HRS9531（GLP-1/GIP双受体激动剂）已进入Ⅱ期临床，HRS-7535（新型口服小分子GLP-1R）处于Ⅰ期临床。 在国内减重领域，GLP-1药物的临床数据表现出色。例如，替尔泊肽（15mg组III期临床）和玛仕度肽（9mg组II期临床）双靶点制剂减重疗效优异，体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值分别达到了19.9%和18.6%，超越目前热门的司美格鲁肽。 综上所述，国内外GLP-1药物研发均呈现出强劲的增长势头，随着新药的不断推出和临床数据的积累，GLP-1RA类药物在糖尿病和肥胖治疗领域的应用前景将更加广阔。3. GLP-1药物市场分析3.1 国际市场规模与预测 全球GLP-1药物市场自2005年首款GLP-1RA艾塞那肽上市以来，一直保持着强劲的增长势头。根据药融云数据库显示，全球范围内已上市10款GLP-1R激动剂，包含8款创新药、2款改良型新药。2022年全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，预计到2031年有望超过1500亿美元。这一增长得益于GLP-1RA在降糖、减重以及心血管保护等多方面的显著效果。 国际市场上，诺和诺德和礼来两大制药巨头的产品占据了GLP-1RA市场的主导地位。诺和诺德的司美格鲁肽（Ozempic）和利拉鲁肽（Victoza）以及礼来的度拉糖肽（Trulicity）在全球范围内销售额显著，2022年司美格鲁肽全球销售额达到了93.42亿美元，度拉糖肽达到了74.4亿美元。此外，礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）作为全球首款GLP-1/GIP双靶点激动剂，已在美国获批上市，并显示出优异的减重效果。3.2 国内市场规模与预测 中国GLP-1药物市场虽然起步较晚，但发展迅速，市场规模从2018年的约6.8亿元增长至2022年的约60.5亿元，复合增速达70.5%。国内企业在GLP-1赛道上的研发活跃，已有7款创新药获批上市，包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等。此外，国内企业在GLP-1类似药或改良药的研发上也取得了显著进展，中美华东已于2023年7月获批上市利拉鲁肽类似药。 国内市场上，GLP-1药物的销售额不断攀升，由2018年的4.87亿元上升至2023年的60.92亿元，年复合增长率超过50%。随着更多国产GLP-1RA产品的获批上市及市场推广，国内GLP-1RA药品的渗透率将逐步提升。预计到2030年，中国GLP-1药物市场规模有望突破500亿元，年复合增长率超过25%。 综上所述，无论是国际还是国内市场，GLP-1药物均展现出巨大的市场潜力和增长空间。随着新药的不断推出和临床数据的积累，GLP-1RA类药物在糖尿病、肥胖以及可能的其他治疗领域中的应用前景将更加广阔。4. GLP-1药物临床应用与效果评估4.1 临床治疗效果与安全性 GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在临床上的应用已经取得了显著的治疗效果，尤其是在2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的治疗中。根据全球范围内的临床试验数据，GLP-1RA类药物不仅能有效降低血糖，还能减少心血管死亡、改善动脉粥样硬化、减轻体重、降低收缩压和改善血脂谱等。 在安全性方面，GLP-1RA类药物的耐受性普遍较好，不良反应主要包括轻微的胃肠道症状，如恶心、呕吐和腹泻，这些症状通常在治疗初期出现，随着治疗的持续，不良反应的发生率会逐渐降低。此外，GLP-1RA类药物的低血糖风险较低，因为它们的降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性。 在心血管保护作用方面，多项大型临床试验已经证实，GLP-1RA类药物能够显著降低2型糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中等。例如，LEADER研究显示，利拉鲁肽能够降低MACE风险达13%，全因死亡风险达15%。 在肾脏保护作用方面，GLP-1RA类药物的使用与较低的肾脏结局风险相关，包括减少T2DM患者的尿白蛋白排泄量，降低复合肾结局的风险。4.2 多模式GLP-1数据库的应用 多模式GLP-1数据库的应用为研究人员和生命科学公司提供了深入了解GLP-1受体激动剂药物在精准医学中应用的机会。Dandelion Health推出的业界首个多模式GLP-1数据库，通过整合来自电子健康记录（EHRs）的结构化数据以及护理期间产生的所有原始临床数据（成像扫描，ECG波形和临床医生笔记），为患者对GLP-1治疗的反应提供了无与伦比的见解。 该数据库收集自Dandelion的合作医疗中心网络，提供了数百万患者旅程的综合视图，包括超过200,000名使用GLP-1药物的患者的数据。通过结合这些不同的数据来源，研究人员可以更深入地了解GLP-1治疗在不同患者群体中的疗效，包括治疗效果的精确测量、现实世界的治疗比较、揭示隐藏的益处以及减轻治疗风险等方面。 例如，研究人员可以利用数据库中的生物标志物数据，评估GLP-1治疗对身体成分（包括肌肉和骨骼保存）的真实影响，超越了传统的体重减轻（通过BMI测量）的评估方法[34]。此外，数据库还支持对GLP-1药物在不同患者人群中的有效性、治疗持续时间与患者预后之间的关系以及GLP-1药物对其他健康状况的潜在影响等研究。5. GLP-1药物研发趋势5.1 长效化与口服剂型研发 随着GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在糖尿病和肥胖治疗中的显著效果逐渐被认可，全球对于长效化和口服剂型的研发投入不断增加。长效化GLP-1RA能够显著提高患者的依从性，减少注射频率，从而改善治疗效果和生活质量。 长效化研发进展： 目前，全球已上市的长效GLP-1RA包括度拉糖肽（Trulicity）和司美格鲁肽（Ozempic），它们的全球销售额分别达到了74.4亿美元和93.42亿美元（不含口服），显示出市场对于长效化药物的强烈需求。 长效化改造方式主要包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。例如，通过对酶切位点进行定点修饰减少DPP-4的快速降解，与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合增加药物相对分子质量，以及与脂肪酸偶联增加对白蛋白的亲和力，延长药物作用时间。 口服剂型研发进展： 口服剂型的研发是GLP-1RA领域的另一大趋势。诺和诺德的口服司美格鲁肽（Rybelsus）作为首个且唯一上市的口服GLP-1RA，虽然服用要求严格、繁琐，但其成功上市标志着口服剂型的重要突破。 礼来和中外制药合作研发的小分子口服GLP-1RA药物Orforglipron，目前在临床III期阶段，是进度最快的非肽类口服小分子GLP-1RA药物。5.2 多靶点协同作用研究 多靶点协同作用的研究是GLP-1药物研发的另一重要方向，旨在通过激活多个相关受体，实现更好的治疗效果和更高的安全性。 多靶点药物研发现状： 国际上，礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）作为全球首款GLP-1/GIP双靶点激动剂，已在美国获批上市，并显示出优异的减重效果。 国内企业如华东医药的DR10624（GLP-1R、GCGR和FGF21R的长效三靶点激动剂）临床进度为全球前三，显示出国内在多靶点药物研发上的实力。 多靶点药物的优势： 多靶点药物通过激活GLP-1R、GIPR和GCGR等受体，可以实现降糖、减重和改善心血管健康等多重效果。例如，替尔泊肽作为双靶点激动剂，在减重效果上优于单一的GLP-1RA。 多靶点药物的研发不仅能够提高治疗效果，还可能减少单一药物的副作用，提高患者的依从性和生活质量。 综上所述，长效化、口服剂型和多靶点协同作用是GLP-1药物研发的主要趋势。随着研发技术的不断进步和市场需求的不断扩大，预计未来GLP-1RA类药物将在全球糖尿病和肥胖治疗领域发挥更加重要的作用。6. GLP-1药物的挑战与展望6.1 市场竞争与专利布局 随着GLP-1药物市场的快速增长，市场竞争日益激烈。全球范围内，已有超过100款GLP-1药物处于不同研发阶段，其中近一半来自中国药企。这表明，GLP-1药物市场的竞争已经从最初的少数几家国际制药巨头扩展到了全球范围内的多家企业。 市场竞争现状： 目前，全球GLP-1RA市场份额已达39%，超过胰岛素，成为全球第一大糖尿病治疗药物类型。 诺和诺德和礼来两大药企凭借其GLP-1RA产品在市场上占据领先地位，但随着专利到期和仿制药的上市，市场竞争格局可能会发生变化。 专利布局： 专利布局是GLP-1药物市场竞争中的关键因素。例如，利拉鲁肽的化合物专利在中国于2017年到期，晶体专利于2022年到期，司美格鲁肽在中国的专利于2026到期。 国内多家企业已经开始布局利拉鲁肽和司美格鲁肽的类似药或改良药，以期在专利到期后迅速占领市场份额。 市场竞争挑战： 随着市场竞争的加剧，GLP-1药物的价格可能会下降，影响企业的盈利能力。 同时，企业需要不断创新，开发出更具竞争力的产品，如长效化、口服剂型和多靶点药物，以维持市场地位。6.2 未来研究方向与应用前景 GLP-1药物的未来研究将继续围绕提高疗效、改善患者依从性和拓展新的适应症展开。 未来研究方向： 长效化和口服剂型： 长效化和口服剂型的研发将继续是GLP-1药物研发的重点，以减少注射频率，提高患者依从性。 多靶点药物： 多靶点药物的研发将有助于提高治疗效果，尤其是在减重和改善心血管健康方面。 新适应症的开发： GLP-1药物在NASH、阿尔兹海默症等疾病治疗中的潜力正在被探索，未来可能会有更多的适应症被开发出来。 应用前景： 糖尿病和肥胖治疗： GLP-1药物在糖尿病和肥胖治疗中的应用前景广阔，预计将在全球范围内继续保持增长势头。 心血管和代谢疾病： GLP-1药物在心血管和代谢疾病治疗中的潜力正在被进一步研究，未来可能会成为这些疾病治疗的重要组成部分。 其他潜在适应症： 随着对GLP-1作用机制的深入理解，其在神经退行性疾病、骨关节炎等疾病治疗中的应用前景也值得期待。 综上所述，GLP-1药物市场面临着激烈的竞争和专利到期的挑战，但同时也拥有广阔的未来研究和应用前景。随着新药的不断推出和技术的进步，GLP-1药物有望在全球糖尿病、肥胖以及更多疾病治疗领域发挥更大的作用。7. 总结7.1 研究进展概述 本综述文章综合分析了GLP-1药物的国内外研究进展，从基础的发现与作用机制到临床应用与市场分析，提供了一个全面的视角。GLP-1药物因其在降糖、减重以及心血管保护等方面的显著效果，已成为糖尿病和肥胖治疗领域的明星药物。全球范围内，已有多款GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）获批上市，且在研药物数量众多，显示出该领域的活跃度和发展潜力。7.2 国际与国内市场分析 国际市场上，诺和诺德和礼来的GLP-1RA产品占据了主导地位，而国内市场虽然起步较晚，但增长迅速，多家国内企业如华东医药、恒瑞医药等在GLP-1赛道上的研发活跃，部分产品已获批上市。国内市场的增长潜力巨大，预计未来市场规模将突破500亿元。7.3 临床效果与安全性 GLP-1RA类药物在临床上展现出良好的治疗效果和耐受性，尤其在降低血糖、减轻体重、改善心血管健康等方面。同时，其低血糖风险较低，为糖尿病患者提供了新的治疗选择。多靶点药物的研发进一步拓宽了GLP-1药物的治疗范围和效果。7.4 研发趋势与挑战 长效化、口服剂型和多靶点药物是GLP-1药物研发的主要趋势。这些研发方向旨在提高患者依从性、减少注射频率，并提供更全面的治疗效果。然而，市场竞争的加剧、专利到期以及新适应症的开发仍是GLP-1药物面临的主要挑战。7.5 未来展望 展望未来，GLP-1药物有望在全球糖尿病、肥胖以及更多疾病治疗领域发挥更大的作用。随着新药的不断推出和技术的进步，GLP-1药物的应用前景广阔，预计将继续保持增长势头，并为患者提供更丰富、更高效的治疗选择。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎药明康德内容团队报道 乐普医疗近期发布公告称，其控股子公司民为生物两款1类新药获得临床试验默示许可，分别为：MWN109注射液，一款GIP/GLP-1/GCG三靶点脂肪酸链修饰多肽药物；MWN105注射液，一款GIP/GLP-1/FGF21三靶点Fc融合蛋白药物。这两款新药均拟开发治疗2型糖尿病、超重或者肥胖。 截图来源：CDE官网 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种肠促胰素，能够补充GLP-1受体激动剂的作用。研究已证明，GIP可减少摄食量并增加能量消耗，从而减轻体重，当联合GLP-1受体激动剂时，可能对葡萄糖水平和体重产生更大的影响。胰高血糖素（GCG）能够增加能量消耗，并且促进身体中储存能量的白色脂肪，转化为消耗能量的褐色脂肪，它能与GLP-1产生协同作用，促进比GLP-1受体激动剂单药更有效的体重减轻。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢。FGF21主要表达于肝脏，是MASH治疗的重要靶点，在糖脂代谢调节中起着关键的作用。 公开资料显示，民为生物专注于代谢类疾病创新药物的研发工作，并在GLP-1多靶点药物开发上积累了丰富的经验。民为生物内部搭建了GPCR激动剂筛选平台和超长效分子开发平台，以高通量筛选的方式来发现多靶点新药并对候选药物进行修饰改造。基于内部研发平台，民为生物现拥有丰富的代谢类疾病领域在研管线，多个候选药物进入临床试验阶段。 根据民为生物官网及资料，该公司已经搭建了包含8款产品的研发管线，其中进展最快的产品MWN101注射液为一款GCGR/GIPR/GLP1R三重激动剂Fc融合蛋白新药，正在针对2型糖尿病、肥胖或超重开展2期临床研究。 MWN103（GLP-1/GCG/GIP/FGF21）和本次获批临床的MWN105注射液均为三靶点Fc融合蛋白药物，拟开发治疗MASH、肥胖症和2型糖尿病。 MWN109注射液为一款GIP/GLP-1/GCG三靶点脂肪酸链修饰多肽药物。民为生物还开发了该产品的口服制剂，即多靶点口服多肽MWN109片，也即将递交Pre-IND申请。 民为生物管线中其余产品还涵盖超长效单克隆抗体、siRNA、Fc融合蛋白以及脂肪酸链修饰多肽药物，适应症涵盖MASH、心力衰竭、混合型血脂异常。 参考资料： [1] 乐普医疗关于子公司MWN105注射液、MWN109注射液获得药物临床试验批准通知书的公告. Retrieved Nov 25，2024, From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=300003&announcementId=1221835936&orgId=9900008269&announcementTime=2024-11-25 [2]民为生物官网.From http://www.minweibiotech.cn/col.jsp?id=104 本文来由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。  10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。  10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。  为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？ 患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切 其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。  资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。  作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。  40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。  在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大  在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。  因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。  而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。  但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。  故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。 四大方向 推动MASH机制逐渐清晰 就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：  代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。 消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。 抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。 抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。 而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。  临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。 表1.MASH临床III期管线 药品名称 靶点 适应症最高阶段 原研单位 利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期 赛诺菲 依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司 沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽  semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期 丹麦诺和诺德公司 腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期 雅培制药 芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期 阿斯利康 瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期 美国吉利德科学公司 塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期 上海轶诺药业有限公司 依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期 安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期 德国霍克大药厂 数据来源：药智数据 三大靶点 引领MASH新药加速落地  就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。 数据来源：药智数据 从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。  从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。 数据来源：药智数据 GLP-1  由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。 表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司 临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 临床Ⅲ期 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康 临床Ⅲ期 替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药 临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司 临床Ⅱ期 派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期 尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司 临床Ⅱ期 巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲 临床Ⅱ期 依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。  其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。  但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。  对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4） 作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。  截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。 表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期 昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司 临床Ⅱ期 尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司 临床Ⅱ期 卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药 临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司 临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。  因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。  THR-β  THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。  此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：  调控脂肪合成 调控脂肪酸氧化作用 调控胆固醇代谢 调控线粒体功能 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。 表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药 批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司 临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司 临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司 临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。  也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。  而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。 小结  纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。  但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。  而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦