MECOM

SAN DIEGO, May 02, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Bionano Laboratories, a wholly-owned subsidiary of Bionano Genomics, Inc. (Nasdaq: BNGO) that offers CLIA-certified laboratory developed tests (LDTs) based on optical genome mapping (OGM), today announced the publication in the American Journal of Hematology of expert recommendations from the International Consortium for Optical Genome Mapping (ICOGM) for the integration of OGM as a standard-of-care (SOC) cytogenetic assay for diagnostic workflows in various clinical settings. Nineteen (19) experts from the ICOGM, representing relevant multidisciplinary fields, conducted an in-depth review of the classification of hematolymphoid malignancies using the World Health Organization (WHO, 5th ed.) and ICC (International Consensus Classification) criteria and published studies of OGM performance to assess whether OGM could provide a comprehensive analysis of the genome sufficient for better diagnosis, prognosis and treatment compared to existing SOC workflows across several indications. Based on the assessment, the ICOGM developed a set of expert recommendations for OGM (A) as a first-line test in place of karyotyping, fluorescent in situ hybridization (FISH) and chromosomal microarray analysis (CMA) in some clinical settings; or (B) as an alternative to the traditional methods in other clinical settings when these traditional methods are insufficient. Summary of Key Recommendations for Clinical Use of OGM: A. OGM is recommended as a first-line test for AML, MDS, MPN, B-ALL, T-ALL, pediatric leukemias and unexplained eosinophilia and myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia:OGM is recommended as a first-line cytogenetic tool in place of conventional karyotyping and FISH (except for rapid PML::RARA detection in APL) when high-resolution genome-wide structural variation (SV) detection is required. OGM allows for the identification of cryptic fusions of genes for which targeted therapy may be available (e.g. KMT2A, MECOM, NUP98)OGM avoids the need for large FISH panels or multiple orthogonal assaysOGM’s unbiased detection improves risk stratification and guides targeted therapy B. OGM is recommended as an alternative to karyotyping/FISH/CMA for CLL, Plasma cell neoplasms/Multiple Myeloma, aplastic anemia, bone marrow failure syndromes and germline predisposition syndrome: Conventional karyotyping fails or yields no metaphasesFISH/CMA do not detect known abnormalities despite clinical suspicionComplex or ambiguous chromosomal abnormalities need resolutionLow-frequency or rare hematologic malignancies require cost-effective broad analysisAdditional structural variant data may impact diagnostic clarity or therapy decisionsFor CLL/SLL; OGM as a viable alternative to FISH and CMA, except for low-level TP53 deletions.For plasma cell disorders, OGM is recommended to be effective when used with CD138 enrichment "We believe this publication is a landmark for the global clinical cytogenomics community. The consensus from a global panel of experts confirms that OGM-based assays, like the LDTs we offer at Bionano Laboratories, can replace or be used to augment tests based on traditional methods. The drivers behind these recommendations are the ability of our OGM LDTs to yield higher diagnostic clarity within a simplified laboratory workflow that is more cost effective with a faster turnaround time. These expert recommendations establish that OGM-based LDTs are aligned with the latest diagnostic (WHO5, ICC) and prognostic (comprehensive cytogenetic scoring system (CCS), revised international prognostic scoring system (IPSS-R) and molecular international prognostic scoring system (IPSS-M)) classification systems for hematologic malignancies. It’s a win for our laboratory, for clinicians and, more importantly, for patients," commented Dr Alka Chaubey, PhD, FACMG, chief medical officer of Bionano. For more information or to read the full publication, visit: https://doi.org/10.1002/ajh.27688 About Bionano Laboratories: Lineagen, Inc. d/b/a Bionano Laboratories provides access to genetic answers and support utilizing cutting-edge technologies to advance the way the world sees the genome. Its clinical diagnostics services offer optical genome mapping (OGM) testing that combines a comprehensive testing portfolio with thoughtful and accessible support options. Bionano Laboratories also offers direct access to OGM for applications across basic, translational and clinical research. For more information, visit www.bionanolaboratories.com About Bionano Bionano is a provider of genome analysis solutions that can enable researchers and clinicians to reveal answers to challenging questions in biology and medicine. The Company’s mission is to transform the way the world sees the genome through optical genome mapping (OGM) solutions, diagnostic services and software. The Company offers OGM solutions for applications across basic, translational and clinical research. The Company also offers an industry-leading, platform-agnostic genome analysis software solution, and nucleic acid extraction and purification solutions using proprietary isotachophoresis (ITP) technology. Through its Lineagen, Inc. d/b/a Bionano Laboratories business, the Company also offers OGM-based diagnostic testing services. For more information, visit www.bionano.com, www.bionanolaboratories.com or www.purigenbio.com. Forward-Looking Statements of Bionano Genomics This press release contains forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Words such as “ability,” “believe,” “can,” “could,” “may,” and similar expressions (as well as other words or expressions referencing future events, conditions or circumstances) convey uncertainty of future events or outcomes and are intended to identify these forward-looking statements. Forward-looking statements include statements regarding our intentions, beliefs, projections, outlook, analyses or current expectations concerning, among other things, the ability and utility of OGM to be an alternative to traditional cytogenomic methods as described in the publication referenced in this press release; the ability and utility of OGM to become a SOC cytogenetic assay for diagnostic workflows in various clinical settings as described in the publication referenced in this publication; and the ability of OGM to be implemented in clinical settings. Each of these forward-looking statements involves risks and uncertainties. Actual results or developments may differ materially from those projected or implied in these forward-looking statements. Factors that may cause such a difference include the impact of adverse geopolitical and macroeconomic events, such as bank failures, the ongoing conflicts between Ukraine and Russia and in the Middle East and related sanctions, regional or global pandemics, uncertain market conditions, including tariffs and inflation, and supply chain disruptions on our business and the global economy; the failure of OGM to be an alternative to traditional cytogenomic methods as described in the publication referenced in this press release; the failure of OGM to become a SOC cytogenetic assay for diagnostic workflows in various clinical settings as described in the publication referenced in this publication; the failure of OGM to be implemented in clinical settings; the ability of the OGM workflow to offer the anticipated benefits for and contributions to the areas reported in the publication referenced in this press release; future recommendations contradicting the recommendations reported in the publication referenced in this press release; general market conditions; . All forward-looking statements contained in this press release speak only as of the date on which they were made and are based on management’s assumptions and estimates as of such date. We do not undertake any obligation to publicly update any forward-looking statements, whether as a result of the receipt of new information, the occurrence of future events or otherwise. CONTACTS Company Contact:Erik Holmlin, CEOBionano Genomics, Inc.+1 (858) 888-7610eholmlin@bionano.com Investor Relations:David HolmesGilmartin Group+1 (858) 888-7625IR@bionano.com

引言当你在晨跑时是否能感受到双腿肌肉的律动，或是因情绪激动而面颊泛红？这背后都离不开一个精密系统的默默运作——血管网络。这个由动脉、静脉和毛细血管编织而成的三维管道系统，不仅承担着输送氧气和养分的重任，更是维持组织稳态的"隐形高速公路"。最新研究表明，人体血管的总长度可达10万公里，足以绕地球赤道两圈半。然而，这个庞大系统的构建过程却始终笼罩在神秘的面纱之下。4月17日发表在《Cell》杂志上的“Fate and state transitions during human blood vessel organoid development”揭示的成果，堪称血管发育研究的里程碑。研究团队运用单细胞多组学技术对hBVO发育过程进行了长达21天的动态追踪。当科学家利用小分子化合物组合诱导hBVO表达脑特异性转录因子LEF1时，电子显微镜下清晰可见类器官血管形成了类似血脑屏障的紧密连接结构。这种在体外重现器官特异性的突破，预示着未来或许能在培养皿中直接构建功能性的器官微环境。血管发育的基因蓝图：从干细胞到血管网络的时空交响曲在胚胎发育的第4天，一场关乎血管系统命运的关键抉择正在悄然上演。研究团队运用单细胞转录组测序技术，首次完整记录了人类血管类器官（hBVO）从多能干细胞到成熟血管网络的21天发育轨迹。数据显示，在分化第4天，约60%的中胚层祖细胞启动了内皮细胞（EC）分化程序，其标志性基因ETV2和KDR显著激活；而剩余40%的细胞则转向壁细胞（MC）谱系， ACTA2（平滑肌肌动蛋白）的表达量大幅增加。通过诱导型谱系追踪系统iTracer，科学家们首次捕捉到EC祖细胞（c14簇）的动态分化过程。这些细胞在分化初期同时表达内皮标志物NRP2和壁细胞标志物LUM，形成独特的过渡态群体。RNA速度分析显示，EC和MC的分化轨迹在第七天出现明显分叉，证实血管发育存在"非此即彼"的二元选择机制。基因调控网络的立体网络：16个核心调控因子的交响乐为了破译细胞命运决定的分子密码，研究团队开展了规模空前的CRISPR-Cas9全基因组筛选。通过构建包含数十个候选基因的干扰文库，结合单细胞转录组分析，最终锁定16个关键调控因子。这些因子构成三层调控网络：转录因子核心层：FLI1、MECOM、ERG组成EC命运决定的"铁三角"，其中MECOM缺失导致EC分化效率大幅下降；信号受体层：VEGFR2和NOTCH1形成血管发育的"阴阳双生系统"，VEGF-A浓度梯度通过调节DLL4/JAG1配体竞争决定动脉-静脉分化；表观调控层：染色质重塑复合体SWI/SNF通过动态调控染色质开放区域，控制PDGFRβ等壁细胞标志物的时空表达。尤为引人注目的是MECOM基因的双重角色：当其在EC祖细胞中过表达时，GJA5（动脉特异性连接蛋白）表达量提升；而在壁细胞中敲除MECOM，则导致IGFBP5（胰岛素样生长因子结合蛋白5）表达激增，这种双重调控机制为动脉粥样硬化治疗提供了全新靶点。时空密码的精准破译：染色质开放区域的动态交响单细胞ATAC-seq技术揭示了染色质开放区域的动态变化规律。在EC祖细胞（c14簇）中，位于GJA5启动子区的增强子区域在分化第6天出现显著的染色质开放信号，这与EC动脉化进程完美同步。有趣的是，移植到免疫缺陷小鼠体内的hBVO显示出独特的染色质重塑模式：原本处于关闭状态的静脉标志基因NR2F2（核受体亚家族2组F成员2）启动子区开放程度提升2.8倍，而动脉标志物CXCR4的染色质可及性下降40%，这种表观遗传的重编程完美模拟了胚胎发育中血流动力学对血管分型的调控作用。命运抉择的幕后推手：信号通路的阴阳博弈VEGF-Notch的黄金搭档：血管发育的动态平衡术通过药理学干预构建的"信号梯度板"实验，科学家们揭示了VEGF-A与Notch信号的精妙平衡机制。当VEGF-A浓度低于50 ng/ml时，EC增殖速率提升2.3倍；而浓度高于100 ng/ml时，则触发DLL4/Notch反馈环路，诱导动脉分化程序。移植实验进一步证实，体内微环境中的血流剪切力可通过激活Piezo1通道，将VEGF-A浓度梯度转化为动脉化的时空指令。Notch信号通路的调控更为复杂：当DLL4/JAG1配体竞争失衡时，血管网络会出现异常分支。通过CRISPR-Cas12a构建的NOTCH1敲除模型显示，EC的尖端细胞比例从正常状态的28%骤降至9%，而静脉标志物EphB4的表达量则上升3.5倍，这种双重表型印证了Notch信号在动脉-静脉分流中的"守门人"角色。MECOM的双面间谍角色：纤维化与分化的生死较量MECOM基因的发现堪称本研究最大的惊喜。在壁细胞分化过程中，MECOM通过招募HDAC3（组蛋白去乙酰化酶3）形成抑制复合体，沉默IGFBP5等纤维化相关基因的表达。当MECOM被CRISPR-Cas9特异性敲除后，IGFBP5的mRNA水平在24小时内飙升4.2倍，PDGFRβ+壁细胞中α-SMA（α平滑肌肌动蛋白）的表达量下降42%，这种表型与糖尿病患者血管壁增厚的病理特征高度吻合。更令人振奋的是，MECOM敲除的壁细胞在三维培养中展现出异常的收缩特性。原子力显微镜检测显示，这些细胞的杨氏模量降低37%，暗示其力学支撑功能受损。这种细胞表型的转变，为糖尿病血管并发症的机制研究提供了全新的视角。Wnt通路的阴阳两面：天使与魔鬼的平衡术Wnt信号通路的双刃剑效应在本研究中得到充分体现。低浓度CHIR99021（Wnt激活剂）处理使EC的周细胞覆盖率提升2.8倍，而高浓度处理则导致血管网络出现动静脉畸形。通过单细胞代谢组学分析发现，Wnt激活会诱导EC进入糖酵解主导的代谢状态，ROS（活性氧簇）水平上升2.3倍，这种代谢重编程可能是信号过载引发血管畸形的分子基础。疾病再现的微型舞台：血管类器官的疾病模拟革命糖尿病血管病变的镜像世界在模拟糖尿病微环境的实验中，hBVO展现出惊人的病理重构能力。当培养基中加入25 mM葡萄糖和TNF-α（20 ng/ml）时，EC的凋亡率在72小时内增加2.3倍，PDGFRβ+周细胞的覆盖率从正常的78%骤降至47%。更令人担忧的是，EC表面ICAM-1（细胞间粘附分子1）的表达量上升5.7倍，这种炎症反应与糖尿病患者视网膜血管渗漏的临床表型高度一致。通过空间代谢成像技术，科学家们发现病变区域的乳酸堆积量增加3.2倍，而谷胱甘肽水平下降45%。这种代谢紊乱导致EC线粒体嵴结构破坏，OXPHOS（氧化磷酸化）效率降低58%，为糖尿病血管病变的机制研究提供了直接的实验证据。先天性血管畸形的基因沙盘利用CRISPR-Cas12a构建的NOTCH3突变（R1231C，CADASIL致病位点）hBVO模型，首次在体外重现了该疾病的典型病理特征。突变EC的血管壁厚度减少42%，弹性纤维断裂指数上升3.5倍。透射电镜显示，平滑肌细胞的细胞器出现异常聚集，线粒体体积缩小至正常细胞的63%。更令人兴奋的是，这种基因编辑模型展现出对潜在治疗药物的快速响应。当加入γ-分泌酶抑制剂DAPT时，突变EC的NOTCH3胞内域（NICD3）表达量下降68%，血管壁厚度恢复至对照组的89%，这种快速的表型逆转为罕见病治疗提供了新的思路。肿瘤血管劫持的实时追踪在肿瘤条件培养基（含VEGF-A 300 pg/ml, IL-8 100 pg/ml）处理下，hBVO呈现出典型的"血管劫持"特征。EC表面整合素αvβ3的表达量在48小时内上升2.1倍，血管分支复杂性指数（BCI）从3.2降至1.7。有趣的是，肿瘤微环境诱导的EC表现出独特的代谢特征：谷氨酰胺摄取量增加4.5倍，而葡萄糖消耗量下降32%，这种代谢重编程为靶向肿瘤血管提供了新的生物标志物。器官特异的编程密码：从通用管道到功能特化的进化密码血脑屏障的体外重生通过LEF1过表达系统，科学家们在hBVO中首次实现了血脑屏障（BBB）的关键功能重建。转基因EC的紧密连接蛋白ZO-1表达量提升4倍，跨膜电阻值达到1500 Ω·cm²，这一数值已超过大多数现有体外模型的水平。冷冻电镜显示，相邻EC之间形成了连续的紧密连接带，孔径控制在8 Å以下，完美模拟了BBB的选择透过性。更令人振奋的是，这种工程化BBB能够有效阻止500 Da大分子的被动扩散，而对10 kDa脂溶性物质的转运效率提升2.8倍。当暴露于缺氧环境时，BBB模型表现出独特的适应性变化：GLUT1（葡萄糖转运蛋白1）表达量上升3.2倍，HIF-1α蛋白稳定性提高40%，这种动态调节能力为脑部疾病研究提供了前所未有的工具。肺微血管的精准定制在FGF10（200 ng/ml）和BMP4（50 ng/ml）的协同作用下，hBVO分化出气囊结构相关的毛细血管网。EC表面SP-C（肺表面活性蛋白C）的表达量上升2.8倍，PDGFRβ+周细胞覆盖率提升至91%。有趣的是，这些微血管表现出独特的力学特性：在周期性拉伸刺激下，血管壁的杨氏模量增加3.5倍，顺应性降低42%，完美模拟了肺泡呼吸运动的力学需求。心脏冠状动脉的形态发生通过构建脉冲式流体剪切力装置，科学家们成功诱导hBVO形成冠状动脉样结构。EC的排列方向趋同度达到92%，PDGFRβ+壁细胞定向包绕形成螺旋状血管束，血管直径从中央的150 μm渐变至末端的80 μm。单细胞测序显示，这些血管的EC高表达CXCL12（基质细胞衍生因子1），而壁细胞富集ANPEP（氨基肽酶N），这种基因表达模式与胚胎期冠状动脉发育高度相似。未来医学的种子库：类器官驱动的精准医疗革命患者特异性疾病建模：精准医学的基石在糖尿病患者的iPSC来源hBVO中，EC的线粒体DNA拷贝数减少47%，OXPHOS复合体I活性下降58%。更重要的是，这些模型对二甲双胍的治疗响应与临床观察完全一致：EC凋亡率在用药后72小时下降62%，PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）表达量回升至正常水平的79%。这种高度一致的表型，为个体化药物筛选提供了"活体实验室"。药物毒性预测新范式：超越传统的2D模型利用hBVO进行的化疗药物毒性测试显示，长春新碱的EC毒性阈值比传统模型低3.7倍，预警时间提前72小时。更值得注意的是，hBVO能区分同类药物的不同构型毒性：紫杉醇白蛋白纳米粒的EC损伤指数比普通制剂低56%，这种差异在传统模型中完全无法检测。再生医学的终极梦想：预建血管模板的移植实验在免疫缺陷小鼠的肾包膜下移植实验中，hBVO在12周内形成了包含动脉、静脉和毛细血管的三级网络。荧光示踪显示，移植血管与宿主循环建立了功能性连接，EC表面PECAM-1（血小板内皮细胞粘附分子1）的表达量维持在正常水平的83%。组织学分析证实，移植血管的基底膜厚度（35 nm）与宿主血管无统计学差异，这种高度兼容性为器官再生提供了新的治疗策略。站在生命科学的十字路口当我们在显微镜下观察这些跳动着的微小心血管网络时，仿佛看到了生命最原始的蓝图正在重新书写。从单细胞分辨率的基因调控网络，到毫米级功能结构的器官再造，hBVO研究正在改写我们对血管发育的认知边界。这些在培养皿中演绎的生命奇迹，不仅为疾病治疗开辟了新天地，更让我们重新思考生命的本质——原来，那些看似复杂的生理过程，都暗藏在数十亿年的进化密码之中。这项研究首次解码了血管发育的基因蓝图，其价值不仅在于揭示发育机制，更在于为疾病治疗开辟了前所未有的精准路径。当这些微型血管网络开始"诉说"人体的奥秘时，我们离"按需制造器官"的未来已不再遥远。这场始于单细胞的科学革命，终将在临床转化的舞台上绽放璀璨光芒。参考文献Nikolova, M. T., He, Z., Seimiya, M., Jonsson, G., Cao, W., Okuda, R., Wimmer, R. A., Okamoto, R., Penninger, J. M., Camp, J. G., & Treutlein, B. (2025). Fate and state transitions during human blood vessel organoid development. Cell, 188(12), 1 - 20.责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！End往期精选围观Nature | 靶向线粒体VDAC2：破解实体瘤免疫治疗抵抗的"死亡密钥"热文Nature Medicine | 多囊女性子宫内膜藏着什么秘密？——全球首份单细胞图谱揭示治疗新方向热文Nature | 颠覆认知！大脑学习的惊人秘密：你的“潜伏知识”是如何瞬间爆发的？热文Cell | 颠覆认知！染色体形成并非依赖“骨架”，自组织模型重塑教科书热文Science | 为什么我们回想不起三岁前的经历?

编者按 2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，杰克逊实验室Jennifer Trowbridge博士作为科学项目联合主席，在备受期待的“Best of ASH”环节中回顾并总结了本次大会在恶性血液病研究领域所呈现的亮点内容，不仅代表了当前血液学研究的最前沿动态，也预示着未来该领域的发展方向与潜在突破。《血液时讯》特整理成文，以期与广大读者共享这场学术盛宴的丰硕成果。 克隆性造血中的克隆选择与新机制 01 体内条形码CRISPR-Cas9筛选技术鉴定出Ncoa4介导的铁蛋白自噬是TET2缺陷型造血过程中的一种依赖性机制（摘要号：188） TET2基因突变在血液系统恶性肿瘤中颇为常见，然而，关于这些突变细胞如何存活并增殖的具体机制，目前医学界尚未完全明晰。Justin C.T. Loke团队成功运用条形码CRISPR-Cas9筛选技术，深入揭示了TET2缺陷造血干/祖细胞（HSPCs）的遗传依赖性。该项研究巧妙地突破了传统体内CRISPR筛选技术的局限性，创新性地采用带有条形码的单向导RNA（sgRNA），来追踪TET2缺失模型下特定克隆的适应性和扩展情况，从而提供了前所未有的深刻洞察。 铁蛋白自噬是指通过溶酶体降解铁蛋白以释放铁的过程，它在维持线粒体功能方面发挥着举足轻重的作用。研究发现，NCOA4作为铁蛋白自噬过程的关键调控因子，在TET2缺陷HSPCs的遗传依赖性中扮演着至关重要的角色。在TET2缺陷的细胞中，NCOA4介导的铁蛋白自噬显著促进了线粒体ATP的生成，这一过程对于维持克隆的适应性和扩展至关重要。当NCOA4缺失时，这些克隆的增殖能力受到明显抑制，存活率也大幅下降，进一步强调了NCOA4作为潜在“合成致死”靶点的重要性。 具体而言，研究中设计了一套条形码CRISPR-Cas9筛选方案，该方案涵盖了一个包含超过2000个基因的条形码CRISPR-Cas9库，并结合了尖端的sgRNA跟踪技术，从而能够以前所未有的高分辨率监测TET2野生型及缺失模型中的克隆行为。通过对克隆数量和规模进行详尽的比较分析，发现TET2缺失的细胞展现出了独特的克隆动态变化。特别是当NCOA4被删除时，TET2缺陷克隆的扩展受到了显著抑制，而野生型克隆则未受影响。这一发现提示我们NCOA4在TET2缺陷细胞中的重要性。 为了进一步验证，研究者进行了单细胞RNA测序分析，结果显示，TET2缺陷的造血干/祖细胞对铁蛋白自噬途径的依赖性显著增加。当NCOA4缺失时，这些途径受到破坏，导致线粒体功能障碍及竞争适应性的丧失。功能验证实验则进一步强调了NCOA4在维持能量代谢中的关键作用：靶向NCOA4可显著减少TET2缺陷细胞中的线粒体ATP生成。除了NCOA4之外，还识别了其他可能影响TET2缺陷环境中克隆规模和数量的候选基因。这些基因在未来有可能成为辅助治疗的新靶点。 值得注意的是，传统CRISPR筛选方法主要关注克隆数量的变化，可能会忽视与克隆适应性相关的重要依赖性，而通过引入条形码sgRNA，成功检测到克隆行为的细微变化，如规模和竞争优势的转变，从而提供了更全面的TET2突变造血遗传景观的见解。 因此，NCOA4作为关键依赖性的识别为TET2突变驱动的克隆性造血和血液系统恶性肿瘤的治疗提供了新的治疗机会。通过抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬，有望选择性地靶向TET2缺陷细胞，而对正常HSPCs的影响较小。这一策略有望被整合到相关疾病的治疗体系中，以减轻疾病负担，同时最大限度地降低毒性。 02 DNMT3A通过非DNA甲基化途径的端粒调控来控制造血干细胞（摘要号：25） Infencia Xavier Raj团队主导的最新研究深入探讨了DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）在造血干细胞调控中非DNA甲基化机制的关键作用。该研究表明，即便在不涉及DNMT3A的传统DNA甲基化功能的情况下，DNMT3A缺失的HSC仍表现出显著的扩增现象，体现了存在其他调控途径在调控干细胞动态和适应性方面发挥着重要作用。 研究结果揭示了几个重要发现：首先，DNMT3A缺失的HSC拥有更长的端粒，这一特征与其增强的自我更新能力和功能直接相关。这表明端粒长度是决定HSC竞争优势的关键因素之一，对其再生能力具有显著影响。其次，在端粒酶依赖的背景下，缺失DNMT3A的HSC获得了明显的竞争优势，这进一步证实了端粒生物学与干细胞调控之间存在密切的相互作用。此外，研究还强调，DNMT3A的功能不仅局限于其甲基转移酶活性，而是能够通过新的途径来调节干细胞的分化和增殖。竞争性移植实验显示，即使在甲基转移酶活性部分或完全丧失的情况下，DNMT3A缺失的HSC仍保持了卓越的功能适应性，凸显了DNMT3A改变所带来的端粒相关优势的强大作用。 因此，该项研究为探索以端粒为中心的治疗干预措施在血液恶性肿瘤或干细胞功能障碍等病症中的应用提供了重要启示。同时，它也提出了关于DNMT3A所调控的替代分子途径的关键问题，这些途径可能揭示新的治疗靶点，从而进一步推动干细胞治疗方法的发展，为生物学及转化应用的深入理解开辟了新的道路。 03 工程化端粒酶RNA组分（eTERC）：一种潜在的长非编码RNA（lncRNA）药物，用于延长先天性角化不良患者干细胞的复制寿命和端粒长度（摘要号：443） Neha Nagpal与Suneet Agarwal的研究深入探索了eTERC在治疗端粒生物学相关疾病，尤其是先天性角化不良（DKC）方面的潜力。研究指出，通过有效增强端粒长度，eTERC可为缓解由端粒功能缺失引发的疾病提供一种创新的治疗策略。 TERC的缺失与多种疾病密切相关，包括但不限于骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征/白血病、肺纤维化以及肝病等。因此，恢复TERC的功能对于治疗这些疾病至关重要。然而，传统的体外转录（IVT）TERC方法存在局限性，如RNA易降解、折叠不正确以及亚细胞定位错误等，这些问题限制了其有效延长端粒长度的能力，凸显了改进RNA设计的迫切需求。 这项研究中，通过将eTERC瞬时引入DKC患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）中，成功恢复了端粒酶活性，并显著增加了端粒长度。这一结果表明，eTERC可以功能性地整合到端粒酶复合物中，实现了在端粒延长方面的突破。此外，eTERC在增强干细胞端粒长度和复制能力方面展现出了体外（ex vivo）细胞治疗的巨大潜力，不仅为DKC治疗提供了新的思路，还可能拓展至其他与端粒功能相关的疾病领域，具有广泛的应用前景。 综上，eTERC可作为治疗端粒相关疾病的变革性工具，为恢复端粒功能、改善DKC等遗传疾病开辟了一条创新的RNA基因治疗路径。 急性髓系白血病的新兴治疗策略 01 靶向蛋白质降解揭示MECOM在高危急性髓系白血病中通过CEBPA位点抑制分化的作用（摘要号：953） Zeng团队的研究深入剖析了MDS1和EVI1复杂基因（MECOM）在急性髓系白血病（AML）中发挥的关键作用，揭示了其推动侵袭性、干细胞样分子程序的重要机制。该团队利用CRISPR-Cas9技术全面展示了干扰MECOM调控通路以改善AML临床结局的治疗潜力。 AML细胞具有异质性特征，其中原始的干细胞样表达程序与较差生存率密切相关。MECOM、GATA2等特定的基因改变定义为AML的高危亚组，这些患者表现出尤为侵袭性的疾病特征。通过CRISPR-Cas9筛选，研究团队鉴定了MECOM在AML细胞中直接调控的顺式调控元件（CREs），并发现其中一个特定的CEBPA顺式调控元件受到MECOM的抑制，从而维持了AML细胞的高危、干细胞样状态。 进一步研究表明，靶向MECOM抑制的CEBPA顺式调控元件可以重新激活CEBPA的表达，进而促进AML细胞的分化。体内模型显示，这一干预措施显著降低了白血病细胞负荷，并伴随着分化标志物的改善。此外，来自原发AML患者样本的数据也证实了MECOM对CEBPA的抑制作用在不同AML亚型中具有一致性。通过重激活CEBPA顺式调控元件，观察到CD34表达的提高，进一步支持了其在靶向AML干细胞样状态中的治疗相关性。 综上所述，该研究成果为探索MECOM靶向疗法在AML中的应用提供了坚实的理论基础和实践框架，为攻克高危AML开辟了创新性的治疗路径，有望为改善患者预后提供新的策略和方法。 02 针对突变型钙网蛋白肿瘤的首创CAR-T疗法的开发及其在相关人体组织环境中的评估（摘要号：871） 在针对由钙网蛋白突变（mutCALR）驱动的骨髓性肿瘤的研究中，CAR-T细胞疗法展现了令人瞩目的成果，标志着精准免疫治疗领域的重要进步。该研究表明，CAR-T细胞疗法不仅具有高度特异性和高效性，而且能够与现有的治疗方法协同作用，为耐药病例提供了新的治疗选择。 首先，CAR-T细胞疗法展示了其选择性清除携带mutCALR的造血干细胞的能力，在不同等位基因频率背景下，实现了60%～70%的杀伤效率。这一高特异性与高效性意味着该疗法能够在不损害正常组织的情况下，有效地靶向并消除肿瘤细胞，从而提高治疗的安全性和有效性。 其次，研究发现艾曲波帕在增强mutCALR/TPO-R表达方面表现出显著优势，这与罗普司亭的作用形成对比。艾曲波帕的应用不仅提升了CAR-T细胞对mutCALR阳性细胞的识别和攻击能力，还在治疗晚期骨髓纤维化（加速期和急变期；AP/BP MF）中提高了整体疗效。 此外，正在接受JAK抑制剂治疗患者的CAR-T细胞仍保留其功能性，这提示了CAR-T疗法在耐药病例中的潜在应用价值。对于那些对传统治疗反应不佳或产生耐药性的患者，CAR-T细胞疗法可成为一种有效的补充手段，整合到现有的治疗方案中，提供更多的治疗选项。 最后，mutCALR被鉴定为一种肿瘤特异性新抗原，是目前处于I期临床试验中的单克隆抗体和双特异性T细胞疗法的有价值靶点。这一发现强调了mutCALR在精准医学中的重要性，并为开发更高效的个性化治疗策略奠定了基础。 综上所述，这项研究不仅证明了CAR-T细胞疗法在mutCALR驱动型肿瘤治疗方面的潜力，还为未来探索更多基于免疫治疗的创新疗法提供了重要的参考依据。随着研究的深入和技术的进步，相信针对mutCALR的CAR-T细胞疗法将为这类疾病患者带来更为光明的治疗前景。 多发性骨髓瘤和骨髓增殖性肿瘤的预防和干预治疗 01 达雷妥尤单抗单药治疗与积极监测在高危冒烟型多发性骨髓瘤患者中的比较：AQUILA研究的主要结果（摘要号：773） Meletios-Athanassios Dimopoulos团队开展的AQUILA研究，为我们提供了关于高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）管理的重要见解。AQUILA研究是一项大型的随机III期临床试验，其核心目的在于对比达雷妥尤单抗（DARA）单药治疗与积极监测两种策略在高危SMM患者中的应用效果，并着重评估二者对疾病进展状况以及安全性方面的影响。 研究于23个国家的124个医疗中心招募了390例患者，随机分配接受DARA单药治疗或积极监测。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总体缓解率（ORR）、转为多发性骨髓瘤的一线治疗时间以及安全性。 研究显示，与积极监测组相比，接受DARA治疗的患者其疾病进展风险降低约50%（HR：0.49；95%CI：0.36–0.67），中位PFS尚未达到，而积极监测组中位PFS为41.5个月。此外，DARA组显著减少了根据SLiM-CRAB标准所定义的骨病以及其他疾病相关事件的发生。安全性方面，DARA组仅有5.7%的患者因不良事件停止治疗。其中，较为常见的不良事件主要包括高血压（5.7%）和肺炎（3.6%），未发现新的安全性问题。 综上所述，AQUILA强调了DARA在延缓高危惰性多发性骨髓瘤进展过程中的潜力，为该疾病领域提供了一种极为重要的治疗选择。同时，该研究也进一步支持了早期干预SMM的益处，并确保了治疗的安全性和耐受性。这些发现为优化患者管理方案提供了强有力的证据，有望推动高危SMM治疗策略的进一步发展。 淋巴细胞白血病和淋巴瘤的标准治疗考虑因素 01 固定疗程的阿可替尼+维奈克拉±奥妥珠单抗，与化疗免疫疗法在慢性淋巴细胞白血病一线治疗中的比较：多中心、开放标签、随机、III期AMPLIFY试验的中期分析（摘要号：1009） 在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗进程中，Jennifer R. Brown团队开展的AMPLIFY试验具有里程碑式的重要意义，其为CLL治疗领域带来了关键的进展。AMPLIFY试验作为一项III期研究，致力于全面对比不同治疗方案在CLL治疗中的疗效与安全性。具体而言，该研究将两种固定疗程治疗方案，即阿可替尼（acalabrutinib）、维奈克拉（venetoclax）和奥妥珠单抗（obinutuzumab）联合治疗方案（AVO）以及阿可替尼和维奈克拉联合治疗方案（AV），与传统的化学免疫疗法（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗[FCR]/苯达莫司汀+利妥昔单抗[BR]）进行了深入比较。 研究显示，AV和AVO方案在PFS和OS方面均展现出相较于传统疗法的显著优势。在PFS方面，AV组的HR达到0.65（95%CI：0.30-0.87，P=0.0038），AVO组的HR更是低至0.42（95%CI：0.30-0.59，P<0.0001）。在OS方面，即便在排除与COVID-19相关的死亡数据后，AV和AVO方案依然表现卓越。其中，AVO方案在36个月时的OS率高达97.5%，AV方案也达到了96.2%，相比之下，传统的FCR/BR方案的OS率仅为93.7%。 安全性方面，AV和AVO方案展现出了良好的耐受性。尤为重要的是，其心脏不良事件的发生率较低，这一特性成功地解决了以往BTK抑制剂的相关缺点，使得AV和AVO方案能够适用于更为广泛的患者群体，为不同病情和身体状况的患者提供了可行的治疗选择。 综上所述，AMPLIFY试验的研究意义深远而重大，强调了以固定疗程为目标的靶向治疗策略在实现CLL患者持续缓解病情的同时，能够显著降低长期毒性风险。这一有力的证据进一步巩固了靶向疗法在重塑初治CLL标准治疗模式中的核心地位，为未来CLL治疗策略的优化和发展提供了坚实的依据，有望推动临床实践朝着更精准、更有效的方向迈进。 02 伊布替尼联合利妥昔单抗方案在既往未经治疗的老年套细胞淋巴瘤患者中优于利妥昔单抗联合化疗方案：ENRICH研究结果（摘要号：235） David John Lewis团队主导的ENRICH研究是一项重要的III期随机研究，深入探讨了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与免疫化疗（R-化疗）在未经治疗的老年套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的疗效和安全性，旨在针对这一侵袭性淋巴瘤，特别是老年患者的治疗策略提供详尽且优化的数据支持。 研究显示，IR方案在延长PFS方面展现出了显著优势：与R－化疗相比，IR组中位PFS达65.3个月，而R-化疗组为42.4个月，彰显了IR方案在控制疾病进展方面的潜力。在安全性方面，IR方案的不良事件特征与伊布替尼的已知副作用一致，但相较于R－化疗，其血液毒性更低，显著减少了贫血、白细胞减少等副作用的发生。这对于体质较弱、更易受化疗毒性影响的老年患者而言尤为重要。同时，在生活质量（QOL）方面，IR组患者在治疗初期即表现出明显改善，并持续至整个治疗过程中。与R-化疗相比，IR组在减轻治疗相关疲劳、疼痛及生活干扰方面展现出显著优势，有望优化老年患者的治疗体验。此外，IR方案在多种患者群体中均表现出一致的疗效，尤其在非母细胞样和Ki67指数较低的患者中显得尤为突出，通常这些患者预后较差，但在IR方案治疗下仍能获得显著的生存获益和生活质量改善。在R-CHOP方案亚组中，IR的疗效尤为显著，与苯达莫司汀-R亚组相比，其PFS显著延长，提示不同的初始治疗方案可能会影响后续治疗的疗效。 因此，ENRICH试验的结果不仅肯定了IR方案在未经治老年MCL患者中的潜在标准治疗地位，更在延长PFS、降低毒性及改善生活质量方面提供了全新的治疗选择，不仅为未来IR方案的广泛推广奠定了坚实基础，同时也推动了对MCL高危患者更安全、更有效治疗方法的深入探索。 03 成人复发/难治性转化性惰性淋巴瘤患者接受CD19 CAR-T细胞疗法的真实世界结果（摘要号：524） Swetha Kambhampati Thiruvengadam团队开展的这项研究，为我们揭示了CD19 CAR-T细胞疗法在治疗转化型惰性非霍奇金淋巴瘤（tiNHL）患者中的变革性潜力。tiNHL作为高风险亚组，源于惰性非霍奇金淋巴瘤向侵袭性大B细胞淋巴瘤的恶性进展，患者常常面临疾病控制效果差、化疗耐药以及OS较低的挑战。 研究结果表明，在CD19 CAR-T治疗后，tiNHL患者实现了比原发性aLBCL更高的CR率，且PFS和OS与原发性病例相当，表明CD19 CAR-T疗法在该类患者中具有显著的疗效。在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的出现时间更晚，严重程度更低，且ICANS相关的糖皮质激素需求较低，进一步证实了CD19 CAR-T疗法的良好安全性。 此外，该研究还确定了影响CD19 CAR-T治疗PFS的关键风险因素，包括乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、晚期疾病状态、≥3线的既往治疗方案、近期苯达莫司汀治疗史、中枢神经系统（CNS）受累以及桥接治疗。这些风险因素的识别为临床医生提供了优化患者管理的重要指导。 总体而言，这项研究进一步巩固了CD19 CAR-T疗法在满足tiNHL患者未被满足治疗需求中的关键作用，尤其是对于那些不具备上述不良风险因素的患者，CD19 CAR-T疗法展现出显著的治疗优势。 总 结 在本次“Best of ASH”环节中，对一系列推动血液系统恶性肿瘤管理进程的重要研究进行了全面且深入的回顾。这些研究着重凸显了靶向疗法以及创新药物组合所蕴含的变革性潜力，它们在改善疗效方面取得了令人瞩目的显著成果，为血液系统恶性肿瘤患者的治疗带来了新的希望与可能。 与此同时，众多研究团队高度关注并突出了降低治疗相关毒性的重要意义，且预防性策略与早期干预理念正逐步融入临床实践的主流，这些趋势深刻体现了血液学领域向精准医学方向转变的决心。未来治疗决策有望更加优先考量疗效与患者生活质量之间的平衡，力求在确保疾病有效控制的同时，最大程度减轻患者因治疗而承受的负担，提升其生活品质。 这些研究成果不仅为将前沿研究成果整合至日常临床实践提供了清晰明确的路径，更为构建以患者结局和福祉为首要考量、高度个性化的治疗模式奠定了坚实的基础，对未来领域治疗和管理具有深远的指导意义。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。