更新于：2024-11-01

ADAM10

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

ADAM10蛋白、a disintegrin and metalloproteinase domain 10、ADAM 10

+ [10]

简介

Cleaves the membrane-bound precursor of TNF-alpha at '76-Ala-|-Val-77' to its mature soluble form. Responsible for the proteolytical release of soluble JAM3 from endothelial cells surface (PubMed:20592283). Responsible for the proteolytic release of several other cell-surface proteins, including heparin-binding epidermal growth-like factor, ephrin-A2, CD44, CDH2 and for constitutive and regulated alpha-secretase cleavage of amyloid precursor protein (APP) (PubMed:26686862, PubMed:11786905, PubMed:29224781). Contributes to the normal cleavage of the cellular prion protein (PubMed:11477090). Involved in the cleavage of the adhesion molecule L1 at the cell surface and in released membrane vesicles, suggesting a vesicle-based protease activity (PubMed:12475894). Controls also the proteolytic processing of Notch and mediates lateral inhibition during neurogenesis (By similarity). Responsible for the FasL ectodomain shedding and for the generation of the remnant ADAM10-processed FasL (FasL APL) transmembrane form (PubMed:17557115). Also cleaves the ectodomain of the integral membrane proteins CORIN and ITM2B (PubMed:19114711, PubMed:21288900). Mediates the proteolytic cleavage of LAG3, leading to release the secreted form of LAG3 (By similarity). Mediates the proteolytic cleavage of IL6R and IL11RA, leading to the release of secreted forms of IL6R and IL11RA (PubMed:26876177). Enhances the cleavage of CHL1 by BACE1 (By similarity). Cleaves NRCAM (By similarity). Cleaves TREM2, resulting in shedding of the TREM2 ectodomain (PubMed:24990881). Involved in the development and maturation of glomerular and coronary vasculature (By similarity). During development of the cochlear organ of Corti, promotes pillar cell separation by forming a ternary complex with CADH1 and EPHA4 and cleaving CADH1 at adherens junctions (By similarity). May regulate the EFNA5-EPHA3 signaling (PubMed:16239146). (Microbial infection) Promotes the cytotoxic activity of S.aureus hly by binding to the toxin at zonula adherens and promoting formation of toxin pores.

关联

项与 ADAM10 相关的药物

CID3117694

靶点

ADAM10

作用机制

ADAM10抑制剂

在研机构

Nova Southeastern University, Inc.

原研机构

Nova Southeastern University, Inc.

在研适应症

类风湿关节炎

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

1H5

靶点

ADAM10

作用机制

ADAM10抑制剂

在研机构

Mirimus, Inc.

原研机构

Mirimus, Inc.

在研适应症

结直肠癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Targeting ADAM10 CAR-T cells (Carina Biotech)

靶点

ADAM10

作用机制

ADAM10 modulators

在研机构

Carina Biotech Ltd.初创企业

原研机构

Carina Biotech Ltd.初创企业

在研适应症

乳腺癌 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 ADAM10 相关的临床试验

NCT04295759 / Active, not recruiting临床1期IIT

A Phase I Study of the Adam-10 Inhibitor, INCB7839 in Children With Recurrent/Progressive High-Grade Gliomas to Target Microenvironmental Neuroligin-3

This is a multicenter phase 1 trial of INCB7839 for children with recurrent or progressive high-grade gliomas, including, but not limited to, diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) and other diffuse midline gliomas (DMGs), after upfront therapy.

开始日期2020-07-27

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT02141451 / Completed临床1/2期IIT

Study of the ADAM17 Inhibitor INCB7839 Combined With Rituximab After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation (HCT) For Patients With Diffuse Large B Cell Non-Hodgkin Lymphoma (DLBCL)

This is a single institution phase I/II study using an ADAM17 inhibitor (INCB7839) with rituximab as consolidation therapy after an autologous hematopoietic cell transplant (HCT) for patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). The study consists of two phases. The dose finding phase is a modified version of a phase I trial and the extended phase is a modified version of a phase II trial.

开始日期2014-05-01

申办/合作机构

University of Minnesota Masonic Cancer Center

NCT01254136 / Terminated临床1/2期

A Phase I/II Study to Assess the Safety and Therapeutic Effect of INCB007839 in Combination With Trastuzumab and Vinorelbine in Patients With Metastatic HER2+ Breast Cancer.

This Phase I/II study is designed to assess the safety and therapeutic effect of INCB007839 in combination with trastuzumab and vinorelbine in patients with metastatic HER2+ breast cancer.

开始日期2010-10-01

申办/合作机构

Incyte Corp.

100 项与 ADAM10 相关的临床结果

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100 项与 ADAM10 相关的转化医学

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0 项与 ADAM10 相关的专利（医药）

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1,826

项与 ADAM10 相关的文献（医药）

2025-01-01·Neural Regeneration Research

AAV mediated carboxyl terminus of Hsp70 interacting protein overexpression mitigates the cognitive and pathological phenotypes of APP/PS1 mice

Article

作者: Zhang, Zhongxian ; Tang, Mibo ; Mao, Chengyuan ; Xu, Yuming ; Zhang, Shuo ; Hu, Zhengwei ; Yang, Jing ; Shi, Changhe ; Li, Mengjie ; Zuo, Chunyan

JOURNAL/nrgr/04.03/01300535-202501000-00033/figure1/v/2024-05-29T114527Z/r/image-tiff The E3 ubiquitin ligase, carboxyl terminus of heat shock protein 70 (Hsp70) interacting protein (CHIP), also functions as a co-chaperone and plays a crucial role in the protein quality control system. In this study, we aimed to investigate the neuroprotective effect of overexpressed CHIP on Alzheimer’s disease. We used an adeno-associated virus vector that can cross the blood-brain barrier to mediate CHIP overexpression in APP/PS1 mouse brain. CHIP overexpression significantly ameliorated the performance of APP/PS1 mice in the Morris water maze and nest building tests, reduced amyloid-β plaques, and decreased the expression of both amyloid-β and phosphorylated tau. CHIP also alleviated the concentration of microglia and astrocytes around plaques. In APP/PS1 mice of a younger age, CHIP overexpression promoted an increase in ADAM10 expression and inhibited β-site APP cleaving enzyme 1, insulin degrading enzyme, and neprilysin expression. Levels of HSP70 and HSP40, which have functional relevance to CHIP, were also increased. Single nuclei transcriptome sequencing in the hippocampus of CHIP overexpressed mice showed that the lysosomal pathway and oligodendrocyte-related biological processes were up-regulated, which may also reflect a potential mechanism for the neuroprotective effect of CHIP. Our research shows that CHIP effectively reduces the behavior and pathological manifestations of APP/PS1 mice. Indeed, overexpression of CHIP could be a beneficial approach for the treatment of Alzheimer’s disease.

2025-01-01·Journal of Ethnopharmacology

WuYou decoction effectively reduces neuronal damage, synaptic dysfunction, and Aβ production in rats exposed to chronic sleep deprivation by modulating the Aβ-related enzymes and SIRT1/Nrf2/NF-κB pathway

Article

作者: Zeng, Chuhua ; Lai, Bixuan ; Zhu, Qihang ; Long, Qinghua ; Hu, Xinyi ; Wu, Dan ; Wang, Zhengyu ; Hu, Xuan

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEChronic sleep deprivation (CSD) can result in neuronal damage, synaptic dysfunction, Aβ production, neuroinflammation, and ultimately cognitive deterioration. WuYou Decoction (WYD), a contemporary prescription, has shown promise in enhancing sleep quality and cognitive performance in individuals with insomnia. However, the specific molecular mechanisms responsible for the neuroprotective effects of WYD on CSD remain incompletely understood.AIM OF THE STUDYThis study aimed to investigate the neuroprotective effects of WYD on the CSD model and its molecular mechanism.MATERIALS AND METHODSUHPLC-MS/MS analysis was utilized to analyze the active ingredients of WYD extract. The study employed the multi-platform water environment method to establish the CSD model in rats. Subsequent to treatment with varying doses of WYD in CSD rats, cognitive function and pathological alterations in hippocampus and cortex, including neuronal damage, synaptic dysfunction, Aβ production, and neuroinflammation, were evaluated through a combination of Morris Water Maze test, HE staining, Nissl staining, Golgi-Cox staining, Transmission electron microscope, ELISA, Immunohistochemistry staining, Immunofluorescence staining and Western blot.RESULTSUHPLC-MS/MS analysis revealed a total of 99 active ingredients were identified from the WYD extract. The administration of WYD exhibited a mitigation of cognitive decline in the model of CSD, as evidenced by increased neuron count in the hippocampus and cortex, and improved density and length of dendritic spines in these brain regions. Furthermore, WYD was found to suppress the Aβ production, and inhibit the expression of BACE1, PS1, GFAP, IBA1, IL-1β, IL-6, TNF-α, phosphorylated IκBα (Ser32) and phosphorylated NF-κB p65 (Ser536) in the hippocampus and cortex, while also increasing the levels of PSD95, SYN1, ADAM10, IDE, SIRT1 and Nrf2.CONCLUSIONSWYD exhibits neuroprotective properties in CSD, potentially through modulation of the Aβ-related enzymes and SIRT1/Nrf2/NF-κB pathway.

2024-12-31·Adipocyte

Adipose tissue-selective ablation of ADAM10 results in divergent metabolic phenotypes following long-term dietary manipulation

Article

作者: Lownik, Joseph C ; Marino, Luigi ; Farrar, Jared S ; Ni, Bin ; Celi, Francesco S ; Pearce, Janina V ; Martin, Rebecca K

A Disintegrin And Metalloproteinase domain-containing protein 10 (ADAM10), is involved in several metabolic and inflammatory pathways. We speculated that ADAM10 plays a modulatory role in adipose tissue inflammation and metabolism. To this end, we studied adipose tissue-specific ADAM10 knock-out mice (aKO). While young, regular chow diet-fed aKO mice showed increased insulin sensitivity, following prolonged (33 weeks) high-fat diet (HFD) exposure, aKO mice developed obesity and insulin resistance. Compared to controls, aKO mice showed less inflammatory adipokine profile despite the significant increase in adiposity. In brown adipose tissue, aKO mice on HFD had changes in CD8+ T cell populations indicating a lesser inflammatory pattern. Following HFD, both aKO and control littermates demonstrated decreased adipose tissue pro-inflammatory macrophages, and increased anti-inflammatory accumulation, without differences between the genotypes. Collectively, our observations indicate that selective deletion of ADAM10 in adipocytes results in a mitigated inflammatory response, leading to increased insulin sensitivity in young mice fed with regular diet. This state of insulin sensitivity, following prolonged HFD, facilitates energy storage resulting in increased fat accumulation which ultimately leads to the development of a phenotype of obesity and insulin resistance. In conclusion, the data indicate that ADAM10 has a modulatory effect of inflammation and whole-body energy metabolism.

项与 ADAM10 相关的新闻（医药）

2024-08-16

·奇点网

是新的药物靶点，\x0d\x0a也是新的希望。

*仅供医学专业人士阅读参考阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，具有很高的遗传性。尽管在过去的十多年里，全基因组关联研究（GWAS）已经在APOE、BIN1和CLU等基因中发现了数百种与AD相关的常见变异，但是由于GWAS存在基因组覆盖密度低和检测罕见变异能力差的问题，目前与AD相关的罕见变异及其相应基因很难被发现，这严重阻碍了人们对AD发病机制的认识。近期，复旦大学附属华山医院郁金泰团队，联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜团队利用大规模全外显子组关联研究（ExWAS），对54569名中老年（40-69岁）参与者（临床诊断为AD相关痴呆[ADRD]患者或有ADRD家族史的高危人群）的数据进行了分析。最终鉴定出了11个与ADRD风险相关的罕见变异（其中包括5个新基因：FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2，以及6个之前已报道过的基因：SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10）以及2个新的与ADRD风险相关的常见变异（SLCO1C1和NDNF）。生物学功能分析显示，以上鉴定出的基因主要富集在与β-淀粉样蛋白（Aβ）积累过程、小胶质细胞和海马等脑区相关的通路中。药物靶向性证据表明，DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF可能是未来治疗AD的有效药物靶点。研究发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。论文首页截图研究的整体流程大致可分为3步，分别是基因鉴定、生物功能分析，以及药物靶向性验证。研究流程先来看基因鉴定。研究利用了来自英国生物银行的349990名参与者的WES数据，进行了基于基因的ExWAS，目的是研究罕见变异（最小等位基因频率[MAF]<1%）和常见变异（MAF≥1%）对ADRD的影响。参与者主要包括，54569名临床诊断为ADRD或有ADRD家族史的（6740名临床确诊ADRD；47829名有ADRD家族史）人群，以及295421名对照人群。这些人群在研究招募时的平均年龄为56.94岁，其中女性占比53.76%。最终有1209264个罕见变异和50506个常见变异被注释出来，并纳入了关联测试。结果显示，对这些基因进行聚类后，有28种罕见变异与ADRD之间存在显著关联，这有28种罕见变异涉及了11个基因，其中包括五个新基因（FRMD8、DDX1、DNMT3L、MORC1和TGM2），以及六个之前已报道过的基因（SORL1、GRN、PSEN1、ABCA7、GBA和ADAM10）。此外，在常见变异方面，研究共鉴定出15个与ADRD显著相关的基因，其中包括两个新基因（SLCO1C1和NDNF）以及13个先前报道的基因。总之，研究共发现7个新的与ADRD风险相关的基因。红色的是2个新的与ADRD显著相关的基因接下来，为了了解这7个基因的生物学功能，研究人员分析了这些基因在大脑的不同区域和细胞类型中的表达。结果显示，这些基因主要富集在与Aβ积累过程，小胶质细胞和海马等脑区相关的通路中。生物学功能分析最后，研究评估了这些新基因在药物开发中的潜力。通过检索现有的药物数据库，研究人员发现，7个新基因中有5个基因（DDX1、DNMT3L、TGM2、SLCO1C1和NDNF）已有相应的药物或化合物靶标，其中DDX1对应的药物最多，高达245种，DNMT3L有38种，SLCO1C1有20种，TGM2和NDNF各有1种。综上，该研究结果进一步扩展了现有的AD及ADRD的基因研究。通过对全外显子组的广泛测序分析，研究不仅鉴定出了7个新的与ADRD有关的基因，还发现了5个治疗AD的有效药物靶点。这为我们理解ADRD的遗传病因提供了新的证据。参考文献：[1]Zhang YR,Wu BS,Chen SD,Yang L,Deng YT,Guo Y,Wu XR,Liu WS,Kang JJ,Feng JF,Cheng W,Yu JT.Whole exome sequencing analyses identified novel genes for Alzheimer's disease and related dementia.Alzheimers Dement.2024 Aug 11.本文作者丨张金旭

临床研究临床结果临床终止CSCO会议

2024-03-07

·生物探索

Signal Transduct Target Ther | 宋伟宏/李家大/张韵发现α-分泌酶剪切CNTNAP2障碍导致孤独症

引言接触蛋白相关蛋白样2基因（CNTNAP2）的突变与自闭症谱系障碍（ASD）相关，CNTNAP2蛋白的胞外域脱落在其功能中发挥着重要作用。然而，参与CNTNAP2 C端裂解的关键酶很大程度上仍然是未知，并且ASD相关突变对该过程的影响及其在ASD发病机制中的作用仍然难以捉摸。2024年3月1日，温州医科大学、首都医科大学及中南大学等多单位合作，宋伟宏、李家大及张韵共同通讯（张晴、邢蒙恩及鲍正凯为文章的共同第一作者）在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 39）杂志在线发表题为“Contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) mutations impair the essential α-secretase cleavages, leading to autism-like phenotypes”的研究论文，该研究发现致病性突变对裂解的抑制是ASD发病机制的基础，而其C末端片段的上调或成为潜在的治疗靶点。在机制上，CNTNAP2经历弗林蛋白酶、ADAM10/17依赖性α分泌酶和早老素依赖性γ分泌酶的连续裂解。CNTNAP2中ADAM10和ADAM17的切割位点位于其C端残基I79和L96，并且ADAM10的主要α切割产物C79是随后的γ分泌酶切割生成CNTNAP2胞内结构域（CICD）所必需的。ASD相关的CNTNAP2突变会损害生成C79的α裂解，这种抑制会导致Cntnap2-I1254T敲入小鼠出现ASD样症状。最后，C79的外源表达改善了Cntnap2-I1254T敲入和Cntnap2−/−敲除小鼠的自闭症样表型，这表明α-分泌酶对于CNTNAP2加工及其功能至关重要。综上所述，这些数据表明CNTNAP2中α-裂解位点的突变会导致类似自闭症样的社会行为异常，而恢复α-裂解产物C79的表达可改善这一表型。自闭症是一种常见的神经发育障碍疾病，其特征是沟通、社交互动以及重复、限制性行为和兴趣缺陷。由于CNTNAP2基因在自闭症患者中发现了突变，因此被认为与该疾病相关。Cntnap2敲除小鼠在社交方面表现出自闭症表型活动和重复行为，以及神经发育的病理变化，并被广泛用作自闭症谱系障碍研究的动物模型。然而，CNTNAP2在自闭症中的作用机制仍然难以捉摸。人CNTNAP2是一种1型跨膜蛋白，由1331个氨基酸组成。编码人CNTNAP2蛋白的基因位于7号染色体上。CNTNAP2蛋白属于Neurexin家族的CNTNAP亚家族，具有细胞粘附分子的功能。它最初是在白质神经节近旁区与电压门控钾通道Kv1和瞬时轴突糖蛋白-1（TAG-1）的复合物中发现的。CNTNAP2也位于突触前和突触后的位置，在轴突生长、脊柱发育中发挥着重要作用。最近的研究表明，CNTNAP2全长蛋白及其C末端片段的半衰期约为3-4小时。其降解依赖于泛素-蛋白酶体系统（UPS）和巨自噬-溶酶体途径，而后者是CNTNAP2降解更常见的途径。CNTNAP2具有长的细胞外N端和短的细胞内C端。CNTNAP2被基质金属蛋白酶9（MMP9）裂解，脱落的胞外域调节Ca2+稳态和神经元网络同步。近期的研究表明，CNTNAP2被早老素依赖性γ分泌酶裂解产生CNTNAP2胞内结构域（CICD），所表达CICD的作用可改善自闭症样行为。除了γ分泌酶裂解外，CNTNAP2还经历弗林蛋白酶和解整合素和金属蛋白酶（ADAM）依赖性α分泌酶的复杂蛋白水解加工。ADAM10的主要α-裂解产物C79是随后的γ-分泌酶裂解生成CICD所必需的。CNTNAP2 处理示意图，成熟的 CNTNAP2 经历弗林蛋白酶和 α-、γ-分泌酶的连续裂解（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）该研究证实了ASD相关的致病性CNTNAP2突变抑制了α-裂解，导致体内自闭症样表型，而α-裂解产物C79的外源表达改善了Cntnap2-I1254T敲入和Cntnap2−/−中的自闭症样表型。此外，将CNTNAP2-C79或CNTNAP2-CICD补充到生理水平可能是治疗ASD的潜在途径。原文链接https://www.nature.com/articles/s41392-024-01768-6责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

2024-01-25

·生物制药小编

可溶性受体：癌症治疗的新领域

受体通常由细胞质域、跨膜域和胞外域组成。然而越来越多的研究发现，细胞外空间存在着多种多样的可溶性受体，它们通过结合胞外环境中的配体可增强或破坏细胞信号通路。在循环中，这些可溶性受体的异常水平与一系列疾病的严重程度相关联，包括自身免疫性疾病、糖尿病、传染病和癌症。在癌症研究中，可溶性受体最近引起了人们的兴趣，因为它们在患者体液中的水平增加，有可能作为生物标志物，提供早期癌症检测、预后评估和治疗反应监测等方面的优势。除了它们的诊断价值之外，新兴证据表明，可溶性受体可能参与癌症进展、转移和逃避免疫监视。例如，细胞因子受体和免疫检查点的可溶性形式已被确定为癌症发病机制的关键调节因子。目前，靶向可溶性受体的治疗仍处于初级阶段，但现有的数据表明可溶性受体将为癌症治疗带来新的机会。可溶性受体的产生鉴于可溶性受体在各种疾病的发生发展中的重要性，全面了解其产生的机制对于确定潜在的治疗靶点至关重要。目前已知的可溶性受体是由几种不同的分子机制产生的：(1)胞外结构域脱落；(2)选择性mRNA剪接；(3)细胞外囊泡释放。胞外区脱落胞外区脱落是膜结合型受体暴露在细胞表面或细胞器上的蛋白经过蛋白酶水解然后被释放的过程。膜结合受体的水解的胞外域被释放到细胞外间隙并以可溶性形式转运。ADAMs（蛋白分解酶和金属蛋白酶）是研究最多的剪切酶。在ADAM家族中，ADAM10和ADAM17具有相似的结构，在癌症研究中具有重要的意义。由于受体水解而留在质膜上的短C端片段（CTF）可被γ-分泌酶蛋白复合物进一步加工处理，释放出胞内域（ICD）片段（图1）。大多数ICD被降解，但一些可被转运到多个细胞区间，如细胞核和线粒体，参与细胞间信号传递。图1. 膜结合型受体的胞外结构域脱落胞外结构域脱落是产生可溶形式的生长因子受体和许多类型的细胞因子受体的常规机制。例如，被剪切酶切割的细胞因子受体包括I类细胞因子受体，如IL-2受体、IL-6受体；TNF受体超家族和IL-1受体/Toll样受体超家族。最近的研究表明，血清中蛋白分解酶切割产生的可溶性受体水平与患者的疾病严重程度有关。目前，大量的研究已经阐明了通过胞外结构域脱落产生的可溶性受体的机制和作用。选择性mRNA剪接可溶性受体也可以通过选择性的mRNA剪接产生，其可以去除受体中跨膜结构域编码的外显子 (图2)。图2. 选择性mRNA剪接产生可溶性受体最近的研究表明，许多可溶性的细胞因子受体是通过选择性剪接产生的。例如，肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)可以通过选择性剪接产生一种没有外显子7和8的可溶性亚型，这两个外显子编码跨膜和细胞质结构域。这种可溶性的sTNFR2可以在人的血清中检测到，其水平在癌症和炎症性疾病患者中升高。除了细胞因子受体外，几个抑制性免疫检查点已被证明通过选择性剪接以可溶形式释放。例如，可溶形式的PD-1通过外显子3的选择性剪接产生的，该外显子编码PD-1的跨膜区。CTLA-4也以可溶性形式存在，同样选择性剪切掉外显子3编码的跨膜区。这些可溶的免疫检查点可以在人血清中检测到，并用作各种癌症患者的诊断标志物。细胞外囊泡释放膜结合受体也可以作为细胞外囊泡，如微囊泡和外泌体的组分而被释放。虽然受体本身不是可溶性形式，但它可与囊泡膜结合，然后被释放到细胞外间隙中，仍然可以结合其配体（图3）。图3. 膜结合受体在细胞外囊泡中的释放一些细胞因子受体，如TNF受体（TNFR1和TNFR2）和 IL-6R，已被检测到以完整的蛋白形式存在于细胞外囊泡上。循环中的囊泡可以影响其他细胞类型中的信号通路。据报道，肿瘤衍生的细胞外囊泡可以携带免疫抑制或免疫刺激性分子，并在其表面介导肿瘤微环境中免疫细胞的功能。ADAM蛋白酶也已在细胞外囊泡中被发现，这表明囊泡膜上的受体的胞外域可能通过ADAM在这些囊泡中被剪切和释放。另外，细胞外囊泡，如外泌体，可以与其他细胞融合。这表明，正常情况下不表达特定受体的细胞可以在与这种囊泡融合后表达该受体。据报道，含有全长IL-6R的细胞外囊泡可以与缺乏IL-6R的细胞融合，并在靶细胞中诱导细胞信号传导。在癌症中，含有EGFRvIII的细胞外囊泡可从胶质瘤细胞中释放出来，并转移到其他缺乏EGFRvIII的细胞中，导致表型转化。同样，含有EGFR的外泌体可以从原代胃癌细胞转移到肝基质细胞，促进肝转移。因此，具有全长受体的细胞外囊泡对肿瘤的进展至关重要。靶向可溶性受体用于癌症治疗可溶性受体不仅可被用作癌症诊断和预后的生物标志物，而且近年来也被用来作为癌症治疗的靶点(图4)。图4. 可溶性受体作为癌症诊断的生物标志物和用于治疗直接靶向可溶性受体的治疗药物直接靶向可溶性受体或其途径可能是增强抗肿瘤反应的有效治疗策略。不同类型的癌症患者中可溶性受体水平升高为通过靶向这些可溶性受体来开发新的癌症治疗方法提供了充分的证据。目前为止，已经开发出直接针对几种可溶性受体的小分子药物或单抗。正在积极研究的治疗策略之一是阻断IL-6的反式信号。一些靶向IL-6R的人源化单抗，如tocilizumab和sarilumab，已经被开发出来抑制IL-6信号转导，目前被批准用于治疗关节炎以及正在进行其他疾病的临床试验。然而，这些抗体的问题是，它们无法区分膜结合形式和可溶性形式的IL-6R，同时抑制IL-6经典信号和反式信号。一个可以考虑的IL-6反式信号抑制物是可溶性gp130-Fc融合蛋白(sgp130Fc)。IL-6经典信号通路即使在正常健康条件下也维持局部动态平衡；而在炎症条件下，局部IL-6经典信号通路和反式信号通路以及全身性反式信号通路都是由血液中高水平的IL-6和sIL-6R诱导的。因此，sgp130Fc选择性地仅抑制反式信号转导而不影响IL-6经典信号转导，具有治疗多种疾病的巨大潜力。另一种直接针对可溶性受体用于癌症治疗的策略是抑制sTNFR。肿瘤微环境中表达TNFR2的Tregs增多，对卵巢癌、急性髓系白血病和肺癌等多种肿瘤具有很强的抑制作用。新的研究发现TNFR2拮抗型抗体在体外可抑制可溶性TNFR2的分泌和Treg的增殖。另外，TNFR2拮抗剂在抑制卵巢癌患者腹水中的Tregs方面比抑制健康献血者外周血中的Tregs更有效，这表明TNFR2拮抗剂对肿瘤微环境的特异性。因此，通过拮抗TNFR2来抑制肿瘤细胞Tregs的活性，进而促进肿瘤微环境中效应T细胞的增殖，抑制肿瘤生长，是一种潜在的癌症治疗方法。胞外结构域脱落的调节抑制负责膜结合受体脱落的酶可以降低可溶性受体的水平，这也可能是癌症的一种治疗策略。最近的研究表明，ADAMs的表达水平在多种癌症类型中增加。临床前研究已经报道，用于调节ADAMs的小分子化合物或单抗可以抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和生长。例如，Aderbasib，一种ADAM10/ADAM17的小分子抑制剂，研究发现可以阻止HER2+乳腺癌在小鼠异种移植模型中的生长。Aderbasib也已在临床试验中进行了测试，在基于Trastuzumab的HER2+乳腺癌抑制HER2脱落治疗的I/II期试验(NCT01254136)和复发或进展性高级别胶质瘤的I期试验(NCT04295759)中取得了优异的效果。由于ADAM酶之间高度保守的活性部位，靶向ADAM酶的催化结构域(金属蛋白酶域) 由于毒性效应已经失败。最近的研究表明，ADAM10和ADAM17的非催化结构域，特别是去整合素结构域和富含半胱氨酸的结构域，可以提供底物特异性。有望开发出对其他不同结构的ADAM家族具有更高特异性的抑制剂。目前，有几个正在进行的靶向癌症特定ADAM酶的临床试验。例如，ADAM9靶向的ADC 药物IMGC936已在I/II期试验中用于晚期实体瘤，如非鳞状非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和结直肠癌(NCT04622774)。现有疗法的增强剂：联合疗法了解可溶性受体和既定治疗策略之间的相互作用可以开发更有效的治疗。目前的癌症免疫疗法虽然取得了临床上的成功，例如免疫检查点抑制剂，但相当大比例的癌症患者仍然对治疗没有反应或对抑制剂治疗耐药。研究发现，血清中可溶性免疫检查点的水平与免疫治疗的耐药有关。例如，在晚期黑色素瘤患者中，与对照组相比，PD-1抗体(Pembrolizumab)单一疗法可提高疾病进展组血清中sLAG3的水平。此外，在用PD-1抗体(Nivolumab)和CTLA-4抗体(Ipilimumab)联合治疗后，病情进展的黑色素瘤患者的血清中sPD-1水平会增加。这些最新发现表明，靶向可溶性免疫检查点可能对免疫治疗耐药的癌症患者有利。因此，结合现有的治疗策略和抑制可溶性受体可能是克服现有治疗方法局限性的一种解决方案。小结可溶性受体在癌症研究中已扮演着重要角色，它们不仅调节细胞信号通路，还在癌症进展、转移和免疫逃逸中发挥着不可或缺的作用。尽管目前的研究已经证明了可溶性受体的临床相关性，但它们的治疗应用仍未得到充分的探索。随着癌症治疗格局的演变，了解和靶向可溶性受体可能为癌症诊断、预后和治疗的新策略铺平道路。参考文献Soluble receptors in cancer: mechanisms, clinical significance,and therapeutic strategies.Biological functions and therapeutic opportunities of soluble cytokine receptors.Molecular pathways: receptor ectodomain shedding in treatment, resistance, and monitoring of cancer.

信使RNA