SUMO1

每逢周六日或节假日亲戚聚会，汪乙己一到场，一些长辈便会看着他笑，有的问到，“汪乙己，今年又找不着对象啦！”汪乙己笑笑，打算找个位置坐下。 他们又嚷道：“汪乙己，都快奔四了，还找不到女朋友，是准备打一辈子光棍么！老汪家要绝后啦！”汪乙己便涨红了脸，额上的条条青筋绽出，争辩道：“一时的单身不等于一辈子单身……单身！……读书人的事，能算单身么？” 接连便是难懂的话，什么“投身科研”，什么“报效祖国”之类的，引得众人都哄笑起来：客厅内外充满了快活的空气。 眼看着新一年又即将来临，尽管今年他依旧没有对象，但他看了看手中的文献，决意拿起知识的武器，捍卫大龄单身读书人的尊严，势必要与催婚封建势力斗争到底！ 在返乡之前，汪乙己又特意将这篇珍藏的文献细细品读一番，并希望同各位单身的有识之士分享。 没错，这篇文献就是来自英国剑桥大学、牛津大学以及意大利博洛尼亚大学领衔的研究团队在2021年联合发表于Nature human behaviour的一项研究，揭示了遗传对人类首次性行为年龄及首次生育年龄的影响，并将这些关键基因与外在的行为联系起来。 在这项大型全基因组关联研究中，总共纳入了387,338份首次性行为年龄调查样本（男性182,791名，女性214,547名），以及542,901份首次生育年龄调查样本（男性124,088名，女性418,758名），找到了371个单核苷酸多态性（基因组水平上单个核苷酸变异）位点，其中与“初夜”年龄相关的有282个位点，与“初次为人父母”年龄相关的有89个位点。 利用这些位点，研究人员设计了一套多基因评分（polygenic scores, PGSs）,评分越高，“初夜”年龄和“初次为人父、为人母”的年龄则越大。 那些首次性行为年龄PGSs高居前5%的人，在19岁前偷吃禁果的可能性大大减少，而首次生育年龄PGSs高居前5%的人，在各年龄段生育概率普遍较低，直到27岁以后，才稍微提高，但是在人群中仍然处于较低的水平。 图注：上：男性和女性首次性行为事件在各年龄发生的概率，下：男性和女性首次生育事件在各年龄发生的概率。蓝色代表PGSs最末尾5%的人，红色（愿称之为单身狗曲线）代表PGSs评分最顶端5%的人 首次性行为/首次生育年龄PGSs每增加/减少一个标准差，意味着首次性行为年龄推迟/提前7.3个月，首次生育年龄推迟/提前6.3个月。 不仅如此，研究人员还发现这371个SNP位点与一些外在的表现，包括生殖表现（如初潮年龄、性伴侣数量）、不孕症表现（如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征）、行为表现（受教育程度、风险承受能力）、精神疾病（注意缺陷与多动障碍、抑郁症）、物质滥用表现（吸烟开始年限、吸食大麻）等具有遗传相关性。 在这些与首次性行为/首次生育年龄相关的基因中，一些作用比较显著的基因，在生殖过程中发挥重要作用，如CGA与促卵泡激素有关，KLF17与生殖细胞发育有关，ESR1, SUMO1等与胎盘生长有关，CCR1与女性子宫内膜异位症有关，CXCR6与自发流产有关。 具体表现为初潮年龄、变声年龄推迟，首次性行为年龄就越晚；性伴侣的数量越多，首次生育年龄提前的可能性就越大；女性患有子宫内膜异位症的可能越大，首次生育年龄延后的可能就越大。 此外，研究人员还发现一些遗传位点，包括GTF2I，TOP2B, E2F1, NCAM1, SLC44A1等，与受教育程度、精神疾病、冒险行为相关。 受教育年限越长，越倾向于推迟首次性行为和首次生育年龄。 具有多动症、重度抑郁倾向的人，越有可能比同龄人更早发生首次性行为和怀孕生子。 越早年龄开始抽烟喝酒、甚至吸食大麻，与青春期性行为以及怀孕相关。 孤独的人，发生首次性行为和生育的年龄会更晚，也许这就是越孤独越注孤生吧，所以宅在家是注定找不到对象的（doge）。 图注：与首次性行为/首次生育年龄具有遗传相关性的一些生殖、行为、心理、物质滥用、性格等特征 研究了与首次性行为/首次生育年龄相关的基因与外在表现的联系之后，研究人员试图寻找首次性行为和首次生育年龄的延后对健康的影响。 根据衰老领域著名的一次性体细胞理论（the disposable soma theory）——当个体投入于生殖行为的资源越多，那么用于维护体细胞健康的资源则越少。以往的一些研究显示，妇女生育子女个数越多，寿命越短，而90岁高龄的女性的一个显著特征就是首次生育年龄比同龄人晚。 利用PGSs进行分析，研究人员发现PGSs每增加一个标准差，各年龄段的死亡率下降2%-4%，提示首次性行为/首次生育年龄的适当推迟，有助于晚年长寿。同时，推迟生育年龄也与更低的II型糖尿病、冠心病风险有关。 总结图示 最后，研究人员回顾了上世纪40年代以来首次性行为年龄和首次生育年龄的变化，可以明显地看到，随着社会经济、文化水平的发展，人类首次生育年龄不断推后，同时首次性行为和首次生育年龄在逐渐“解耦联”—— 在40年代以前如果一个人很早就知晓人事，那么他英年早婚早育的可能性就很高，但在现代社会，得益于避孕套的普及，人们拥有对生育有了更多掌握权，性行为和生育的关系被减弱。 图注：各年龄层人群首次生育年龄和首次性行为年龄分布 图注：各年龄层人群首次性行为年龄与首次生育年龄关联系数 由此可见，推迟生育年龄，是社会发展大势所趋，科技发展使得人类终于可以更加从容选择生育的时机，而遗传很有可能就是人类意识背后的操盘手，影响了我们自哪一瞬间考虑开始繁衍后代。 所以下次面对催婚，也许可以云淡风轻来一句：冥冥中自有基因注定，时机未到。 后续： 汪乙己在饭桌上谈论起遗传与单身的关系，食色性也，不食色亦是人之性也，他只不过恰好是那一撮遗传到晚婚晚育基因的人罢了…… 这回连汪父都听不下去了，抄起扫把，打得汪乙己满地跑：呔，我老汪家世世代代英年早婚，怎么会生出你这个孽子！ 汪乙己挨打间隙不忘回话：到我这基因变异了！ 众亲戚又都哄笑起来：客厅内外充满了快活的空气。 参考文献： [1] Mills MC, Tropf FC, Brazel DM, et al. Identification of 371 genetic variants for age at first sex and birth linked to externalising behaviour [published online ahead of print, 2021 Jul 1] [published correction appears in Nat Hum Behav. 2021 Jul 28;:]. Nat Hum Behav. 2021;10.1038/s41562-021-01135-3. 撰文 | 四五七 编辑 | Swagpp 来源 | 梅斯医学 精彩推荐： 1、轻断食没效果？可能是过了年纪！多项研究：「过5不食」可减肥、增强免疫力、重塑肠道微生物群！而年轻时轻断食效果最佳 2、十个中国人中就有至少五人感染这种细菌！系列研究：11年随访发现幽门螺杆菌感染与胃癌发生密切相关，而多吃这几种食物容易增加感染风险 3、运动有看得见的好处：“提升颜值”！最新研究：定期进行体育锻炼能显著提升个人外貌评分，特别是对于女性、城市居民、中年人 4、原来「人越老，觉越少」是真的！研究证实：随着年龄增长，分泌Hcrt神经元中的KCNQ2/3钾通道功能受损，导致睡眠不稳定和片段化 5、熬夜伤身，阿司匹林能逆转！哈佛最新：“百年神药”再添新用，减轻睡眠不足导致的炎症 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、代谢、呼吸系统等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。表1：近期报道的新型药物靶标列举Pin1蛋白的SUMOylation（SUMO化修饰）是近年来备受关注的一类蛋白翻译后修饰，高度的蛋白SUMO化促进了结直肠癌、乳腺癌和脑癌等多种肿瘤发展。近期，在Nature Communications上发表了题为“Stabilization of Pin1 by USP34 promotes Ubc9 isomerization and protein sumoylation in glioma stem cells”的文章（Ref 1），其发现Pin1蛋白在胶质瘤干细胞（GSC）中被去泛素化酶USP34稳定而高表达，且Pin1通过催化已知唯一的SUMO E2酶Ubc9来促进GSC中的全局蛋白SUMO化，并揭示了调控Pin1/USP34、Pin1/Ubc9结合的多个激酶，为靶向Pin1蛋白和全局蛋白SUMO化治疗包括胶质瘤在内的癌症提供了多个潜在药物靶标，具有十分重要的基础与转化意义。在该研究中，使用Pin1抑制剂Sulfopin和CDK1抑制剂RO3306联合治疗荷瘤小鼠，有效抑制了GSC中的SUMO1型蛋白SUMO化修饰，减缓了小鼠颅内胶质母细胞瘤（GBM）的生长，极大延长了小鼠生存期。总之，该研究阐明了肿瘤中调控Pin1蛋白稳定性的上游机制，剖析了Pin1上调SUMO1型蛋白SUMO化的下游机制，有助于发展针对GBM和其它受Pin1驱动的恶性肿瘤的治疗新策略。OTUB2肿瘤免疫逃逸给肿瘤的治疗带来了极大障碍。PD-1/PD-L1通路是肿瘤细胞进行免疫逃逸的关键通路。近期，在Nature Communications上发表了题为“Pharmaceutical targeting of OTUB2 sensitizes tumors to cytotoxic T cells via degradation of PD-L1”的文章（Ref 2），确定了肿瘤细胞表达的Otubain-2（OTUB2）是抗肿瘤免疫的负调控因子，通过PD-1/PD-L1信号通路在各种人类癌症中发挥作用，并表明OTUB2具有成为肿瘤诊断和治疗靶标的潜力。在该研究中，通过对TCGA数据分析，发现OTUB2与T细胞活化基因表达呈负相关。随后，通过免疫沉淀质谱等方法，发现了OTUB2和PD-L1存在相互作用，其中PD-L1的ICD结构域以及OTUB2酶活部位的第51位半胱氨酸对OTUB2与PD-L1的相互作用至关重要。在机制方面，OTUB2与PD-L1相互作用，并通过干预内质网蛋白降解（ERAD）通路使PD-L1蛋白去泛素化和稳定。总之，该研究揭示了去泛素化酶OTUB2通过去泛素化作用稳定PD-L1从而促进肿瘤免疫逃逸的机制，并提出了利用靶向OTUB2的功能抑制剂来降低肿瘤细胞PD-L1表达水平，增强细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答的肿瘤治疗策略。STK24丝氨酸/苏氨酸激酶STK24属于Ste20家族的生发中心激酶（GCK）Ⅲ亚家族，主要涉及激活调控多种细胞功能（包括细胞凋亡和细胞迁移）的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。近期，在Advanced Science上发表了题为“Protein Kinase STK24 Promotes Tumor Immune Evasion via the AKT-PD-L1 Axis”的文章（Ref 3），其揭示了STK24在通过磷酸化AKT和促进PD-L1表达来协调肿瘤免疫逃逸反应中的关键作用，并且通过STK24抑制有效克服了肿瘤对抗PD-1疗法的内在抵抗。研究发现STK24通过削弱肿瘤免疫力来促进肿瘤发生。在免疫缺陷小鼠中，STK24缺陷对肿瘤形成没有明显影响，但在免疫正常的小鼠中显著阻碍肿瘤生长，并伴随着细胞毒性CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞在肿瘤组织中的增加浸润。进一步发现，STK24通过磷酸化AKT的一个先前未被发现的Thr21位点来增强肿瘤细胞中PD-L1的表达。STK24缺陷显著提高了抗PD-1免疫治疗的疗效。STK24的表达水平与AKT Thr21磷酸化和PD-L1的表达呈正相关，与CD8+T细胞的浸润和患者的生存结果呈负相关。总之，该研究表明STK24可能是开发更有效的免疫治疗干预措施的潜在靶标。PAK4化疗是治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要方法，使用顺铂的化疗是一线治疗的主要方法。顺铂通过诱导凋亡直接杀死癌细胞，但长期使用顺铂常常导致耐药。p21活化激酶（PAKs）是一个丝氨酸/苏氨酸（Thr）蛋白激酶家族，与许多致癌信号通路密切相关。PAKs在基因转录、细胞骨架重组、致癌转化、细胞增殖和细胞侵袭等方面发挥调控作用。近期，在Cell Death Discovery上发表了题为“Targeting PAK4 reverses cisplatin resistance in NSCLC by modulating ER stress”的文章（Ref 4），其揭示PAK4可能是NSCLC化疗耐药性的一个有价值的治疗靶标。研究数据表明，通过抑制GRP78表达，PAK4敲低可通过调节内质网应激来促进NSCLC对顺铂的敏感性。这为顺铂耐药的机制研究提供新见解。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2024年1月23日.2. 生物世界、转化医学网、BioArt、医药观澜、iNature、学术经纬等公开网络资源.声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

XI'AN, China, March 29, 2023 /PRNewswire/ -- The burden of cardiovascular, metabolic, and neurological diseases (including ischemic heart disease, stroke, diabetes, and Parkinson's disease) is particularly high, and these conditions affect millions around the world annually. In order to develop effective treatment strategies against these diseases, it is important to delineate the cellular and molecular pathways that contribute to their development. Three pre-clinical studies published in Volume 13 Issue 2 of Journal of Pharmaceutical Analysis have done just that. The first study, published on December 5, 2022, focused on myocardial infarction (MI), better known as a heart attack. Given that the repair of damaged heart tissue following MI is crucial for maintaining cardiac function and prolonging patient survival, the study explored the mechanisms underlying this process. It focused on elucidating the role of a post-translational modification called SUMOylation and the response of cardiac cells to the lack of SUMO1, a key protein involved in this modification. The study revealed that mutant mice who lack SUMO1 show aggravated systolic dysfunction and infarct size after MI. Single-nucleus RNA sequencing and in vitro studies were conducted in three cell types: cardiomyocytes (heart muscle cells), fibroblasts (which provide collagen and connective tissue for heart cells), and endothelial cells (which line the blood vessels). The authors sum up their findings: "The findings revealed that SUMO1 overexpression and deletion in different cell types have different effects on cardiac recovery following MI. However, its cardiomyocyte-specific overexpression can have cardiac benefits." Hence, modulating SUMO1 expression in different heart cell types could enable the treatment of MI. The second study examined the mechanisms underlying a link between diabetes and Parkinson's disease. One key finding was that high glucose levels in the brain microenvironment contributed to the increased risk of Parkinson's disease in patients with diabetes. Interestingly, the researchers found that high glucose levels enhance the neurotoxic effects of the neurotoxin 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in motor neurons. Metabolomic analysis revealed that high glucose levels impair neuronal energy generation pathways, promoting mitochondrial loss and neuronal death. These effects are mediated by a protein called pyruvate kinase M2 (PKM2), which is involved in glucose metabolism. Interestingly, blocking this protein could prevent neuronal damage and reduce the risk of Parkinson's disease in diabetic rats. "Therefore," one author says, "the targeted inhibition of PKM2 could offer a new tool for preventing the development of Parkinson's disease in people with diabetes." The final study explored the potential of a potent antioxidant, celastrol, in mitigating oxidative damage after ischemic stroke. The results of this study, which was published on January 7, 2023, attested to the potential of celastrol in exerting antioxidative effects on astrocytes, a type of brain cell, after ischemic stroke. They showed that celastrol treatment leads to an increase in the expression of a protein called Nrf2 by targeting Nedd4, an enzyme. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry revealed that celastrol directly bound to Nedd4, releasing Nrf2 from Nedd4 in astrocytes. Celastrol also blocked the Nedd4-induced increase in astrocytic reactive oxygen species following ischemic injury. Accordingly, celastrol inhibited oxidative stress and astrocyte activation, preventing damage to nerve processes (axons) and apoptosis of neurons. The authors of this study believe that "celastrol could be a potential therapeutic agent for stroke." The findings from this series of studies open up new therapeutic doors and provide hope for the development of better disease management strategies. Reference Title of original paper: SUMO1 regulates post-infarct cardiac repair based on cellular heterogeneity Journal: Journal of Pharmaceutical Analysis DOI: View original content to download multimedia: SOURCE Journal of Pharmaceutical Analysis