CD93

【导读】 活化的肝星状细胞（HSCs）可诱导巨噬细胞发生替代（M2）极化，并促进纤维化和肝细胞癌（HCC）的发展。然而，HSCs 活化过程中释放的小细胞外囊泡（HSC-sEVs）的作用在很大程度上仍不清楚。 4月10日，南通大学与美国国家癌症研究所研究人员合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Reduction of alternative polarization of macrophages by short-term activated hepatic stellate cell-derived small extracellular vesicles”，本研究中，研究人员发现，与活化的肝星状细胞一致，长期活化的肝星状细胞来源的外泌体（14dHSC-sEVs）可诱导骨髓来源的单核细胞（MOs）向 M2 表型分化，但短期活化的肝星状细胞来源的外泌体（3dHSC-sEVs）可诱导驻留巨噬细胞（库普弗细胞，KCs）向经典活化（M1）表型分化。 体外和体内实验表明，miR-99a-5p 负向调节巨噬细胞的替代极化，减少慢性肝损伤模型中的胶原沉积，并通过靶向 CD93 部分抑制异种移植模型中肝癌的进展。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03380-0 研究背景 01 肝癌是全球癌症相关死亡的第二大常见原因，其发病率和死亡率呈上升趋势。肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝癌病例的 90%。约 80% - 90% 的肝细胞癌由肝纤维化或肝硬化发展而来。肝硬化状态下肝细胞癌的发病率是非肝硬化状态下的 8.73 倍。 肝星状细胞（HSCs）在肝脏疾病的发生发展中起着核心作用，包括肝硬化和肝细胞癌。当肝脏因各种因素（包括肝炎病毒、酒精、药物、免疫或代谢紊乱）受到损伤时，肝星状细胞会被激活并转分化为肌成纤维细胞，产生更多的细胞外基质成分，是肝纤维化和肝硬化的重要促成因素。据报道，与活化的肝星状细胞相关的肝硬化微环境是肝细胞癌的预后因素，且独立于病因和肿瘤细胞的生物学特性。活化的肝星状细胞（HSCs）对肝细胞癌（HCC）进展有强烈影响，研究人员推测 HSCs 产生的 sEV 可能含有独特的信号分子，与免疫细胞和潜在的恶性细胞进行交流，并促进肝硬化相关的肝脏恶性肿瘤的发生。 研究亮点 02 研究人员进行了体外和体内实验。首先，研究人员研究了 miR-99a-5p 教育的巨噬细胞对体外 HCC 细胞生长的影响。尽管巨噬细胞通常会促进 Huh7 和 HepG2 细胞的集落形成，但经 miR-99a-5p 模拟物处理的巨噬细胞的存在显著减少了克隆的形成。接下来，研究人员在体内扩展了这些发现，将 HepG2 细胞与经 miR-99a-5p 模拟物处理的巨噬细胞共同移植到裸鼠体内。与对照组相比，这种共植入的肿瘤表现出生长减缓，表现为肿瘤体积更小、肿瘤重量更低。此外，对增殖标志物 Ki67 的免疫组化分析显示，在经 miR-99a-5p 模拟物处理的巨噬细胞组中，肿瘤细胞增殖减少。 蛋白质印迹分析表明，与经 miR-99a-5p 模拟物处理的巨噬细胞共移植可降低 CD206（M2 型免疫抑制巨噬细胞的标志物）的水平，同时增加促炎性 INOS 的表达，这表明巨噬细胞呈现 M1 型免疫激活表型。这些结果与在小鼠肝纤维化模型中的先前观察结果一致，表明 miR-99a-5p 可使巨噬细胞向促炎性、抗肿瘤状态转变。 相反，用抗 miR-99a-5p 抑制剂培养的巨噬细胞则表现出相反的效果，在体外增强了 Huh7 和 HepG2 细胞的集落形成能力，并在体内促进了 HepG2 异种移植瘤的生长。综上所述，这些发现表明，短期活化的 HSC-sEV 特异性 miR-99a-5p 使巨噬细胞重编程为免疫激活状态，从而抑制肝细胞癌的进展。 短期活化的 HSC-sEV 特异性 miR-99a-5p 教育的巨噬细胞抑制了肝细胞癌的生长 结论 03 总之，本研究结果表明，处于不同活化阶段的肝星状细胞对巨噬细胞的分化具有不同的影响，并为活化肝星状细胞的免疫调节功能提供了新的视角。本研究将有助于阐明肝星状细胞在肝脏微环境中的作用，确定肝纤维化的可操作治疗靶点，并阻断肝星状细胞、免疫细胞和肿瘤起始细胞之间的相互作用，从而建立有效的纤维化相关肝癌早期预防和治疗策略。 参考资料： https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03380-0 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛 🕓 北京｜2025年09月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 点击对应文字 查看详情

*仅供医学专业人士阅读参考阿尔茨海默病（AD）的认知能力下降速度在不同人中差异极大，症状发作年龄在40-100岁之间，而从轻度认知障碍（MCI）进展到AD源性痴呆症的时间在2-20年内。目前通过脑脊液和PET对生物标志物β淀粉样蛋白（Aβ）和tau的评估已经一定程度上可以帮助进行AD的诊断和进展预测。然而，Aβ和tau只能解释AD认知障碍方差中的20-40%。此前提出的“A/T/N”（Aβ/tau/神经变性）的生物标志物框架中，神经变性也只能有限地解释除Aβ和tau之外的一小部分，因此，这表明存在其他的AD源性痴呆症驱动因素。在今天的《自然·医学》杂志中，来自斯坦福大学的研究团队发表最新研究成果[1]，在脑脊液蛋白质组学分析中，突触蛋白具有独立于Aβ和tau的最强认知障碍相关性。利用机器学习，他们发现，脑脊液YWHAG:NPTX2突触蛋白比值相比pTau181:Aβ42和tau PET等金标准标志物，能够解释更多的认知障碍方差。脑脊液YWHAG:NPTX2会随年龄增长而增加，在常染色体显性AD（ADAD）突变携带者中，大约开始于估计的症状出现前20年。在超过15年的随访中，脑脊液YWHAG:NPTX2能够很好地预测Aβ和磷酸化tau双阳性（A+T+）的认知正常者，以及A+T+ MCI进展为痴呆症。这些结果强调了脑脊液YWHAG:NPTX2是认知弹性与AD发病和进展的稳定预后生物标志物，也进一步暗示了突触功能障碍是AD源性痴呆症的一个核心驱动因素。这项研究使用6个前瞻性AD病例对照队列的3397名参与者的脑脊液样本，进行了大规模的蛋白质组学分析。研究人员共鉴定出了675个显著增加的蛋白和721个显著减少的蛋白，主要在突触蛋白中富集，增加最多的包括YWHAG、YWHAZ和YWHAH等，YWHA家族与pTau181:Aβ42密切相关。减少最多的蛋白包括NPTX2、NPTXR和SLITRK1等，其中排名第一的NPTX2此前被发现过在AD神经元中表达下降。研究人员训练了一个惩罚线性模型，根据214种突触蛋白的水平来预测认知障碍的严重程度，并使用递归特征消除对模型进行了简化，该模型确定YWHAG和NPTX2之间接近1:1的差异是认知障碍的合适特征。在各队列中，YWHAG:NPTX2与认知障碍的关联都是一致的，包括散发性和早发性AD，以及不同性别亚组。各队列中，YWHAG:NPTX2在不同人群中的分布在区分痴呆症患者和认知正常个体时，YWHAG:NPTX2的曲线下面积（AUC）为0.97。在A+T+个体中，YWHAG:NPTX2水平低（最低的25%）者中62%认知正常，37%有MCI，而水平高（最高的25%）者中仅有4%认知正常，46%患痴呆症。线性回归显示，在A+T+个体中，pTau181:Aβ42解释了认知障碍中10%的方差，YWHAG:NPTX2解释了36%，额外解释了除pTau181:Aβ42外的27%。类似的情况也发生在YWHAG:NPTX2与tau PET（额外11%），以及脑脊液神经丝轻链蛋白（NfL）、生长相关蛋白43（GAP-43）和神经颗粒素（额外28%）的比较中。这些结果表明，YWHAG:NPTX2水平代表一种“病理”，与以前报道的AD神经变性和突触功能障碍生物标志物不同，并且与认知障碍的关系更加密切。研究人员还发现，YWHAG:NPTX2在成年后早期就会随年龄增加，它的变化发生在pTau181:Aβ42变化前约30年。无论是散发性AD还是ADAD，相比正常衰老，AD进展期间，YWHAG:NPTX2增加都有数倍的加速，在ADAD中，发病前约22年，YWHAG:NPTX2就会有显著增加。在衰老过程中，YWHAG:NPTX2和pTau181:Aβ42随年龄的变化这种逐步的变化意味着YWHAG:NPTX2可能能够作为预测AD发病和进展的标志物。在15年的随访中，校正基线认知障碍、pTau181:Aβ42、脑脊液NfL和神经颗粒素、年龄、性别，以及APOE4后，YWHAG:NPTX2能够很好地预测A+T+ MCI人群向轻度痴呆症的进展，YWHAG:NPTX2每增加一个标准差，认知下降风险增加124%。类似的，YWHAG:NPTX2也能够预测A+T+认知正常者未来发生痴呆症的风险，每增加一个标准差，风险即增加197%。YWHAG:NPTX2对进展为痴呆症的预测最后，鉴于近年来血浆AD生物标志物的可用性增加，研究人员也结合机器学习，尝试提取出了一组基于血浆蛋白质组学的认知障碍生物标志物，包含了随认知障碍增加的蛋白CPLX2、PTPRD和PI3等，以及随认知障碍下降的蛋白NPTXR、SEZ6L和CD93等，它们与脑脊液YWHAG:NPTX2具有相关性。综上所述，脑脊液中的突触蛋白具有非Aβ和tau依赖性的与AD相关认知障碍的关联，突触蛋白YWHAG:NPTX2水平变化代表了一个与认知功能障碍过程有关的生物过程，而目前我们对此还知之甚少，还需要进行机制研究以阐明这一病理学的发展。同样在今天，美国圣路易斯华盛顿大学医学院和瑞典隆德大学的研究团队发表了另一篇AD生物标志物的研究[2]，他们发现，血浆MTBR-tau243能够特异性地反映tau的缠结病理，在MCI和痴呆症阶段呈现阶段式的升高，这一标志物与tau PET和认知能力密切相关，优于目前常用的其他血浆tau标志物（p-tau217和p-tau205）。生物标志物的进展对于AD的诊断、治疗药物研发、疗效评估和临床试验受试者筛选都有着重要意义，期待它们未来在临床中的应用。参考文献：[1] Oh, H.SH., Urey, D.Y., Karlsson, L. et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03565-2[2] Horie, K., Salvadó, G., Koppisetti, R.K. et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03617-7本文作者丨应雨妍

*仅供医学专业人士阅读参考要说癌症的哪种远处转移在奇点糕这儿出镜频率高，那肝转移绝对名列前茅，毕竟它又常见又难搞嘛，而原因其实也很简单——肝脏原本免疫抑制性较强的微环境，就是转移而来癌细胞的保护伞。所以近些年来，科研工作者们也在不断探索调控肝转移灶免疫抑制，乃至帮助它们实现免疫逃逸的各种机制，进而制定出合适的干预策略。近日，复旦大学附属肿瘤医院赵森林、李大卫等研究者在Nature Communications期刊发表了最新研究成果，揭示肝转移灶中的癌细胞可借助过表达转录因子WNT11，同时影响CD8+T细胞的募集、激活和免疫抑制性巨噬细胞的极化，从而实现免疫逃逸和对PD-1抑制剂治疗的耐药，因此WNT11有望成为免疫治疗针对肝转移灶时的疗效预测标志物，它和下游作用分子CAMKII也可成为干预靶点[1]。论文首页截图看名字也能看出，WNT11是主要影响WNT信号通路的转录因子家族成员之一，而WNT/β-Catenin通路的激活可在多种实体瘤中导致免疫排斥[2]。研究者们还注意到，在2023年发表的一项肝转移灶多组学研究[3]中，WNT通路激活也与肝转移灶CD8+T细胞浸润减少显著相关，那当然要深入分析一下具体影响免疫浸润的是WNT通路中的哪个家伙。对既往研究数据的再分析首先显示，WNT11表达水平与肝转移患者的生存预后负相关，而受β-Catenin调控的转录因子AFF3表达水平则与患者生存预后正相关，且WNT11和AFF3二者的表达水平也呈负相关，而WNT11低表达/AFF3高表达肿瘤中的CD8+T细胞浸润相对较多；研究者们又改用本院结直肠癌/胰腺癌肝转移患者队列数据证实，患者肝转移灶内的WNT11表达水平均高于原发灶，AFF3表达水平则低于原发灶。WNT11表达水平与肝转移灶患者不良预后和CD8+T细胞浸润相关从以上数据来看，WNT11及下游被它在转录水平调控的AFF3确实对肝转移灶免疫浸润有重要影响。研究者们又将敲低WNT11表达的癌细胞注射至小鼠体内，证实癌细胞形成肝转移灶的能力显著减弱，转移灶内CD8+T细胞浸润也相应增多，对PD-1抑制剂治疗应答更好，但前提都是小鼠免疫系统健全，说明WNT11的调控发生在肿瘤免疫微环境层面。敲低癌细胞WNT11表达后，肿瘤微环境内变化最明显的免疫细胞有两种，一种就是浸润增多的CD8+T细胞，另一种则是以表达CD206为特征的免疫抑制性巨噬细胞，这对应了表达WNT11癌细胞调控CD8+T细胞的直接和间接途径，而在两条途径中率先响应WNT11的，都是非经典WNT信号通路中的钙离子/钙调蛋白依赖激酶II（CaMKII）。敲低癌细胞WNT11表达，会影响瘤内CD8+T细胞和CD206+免疫抑制性巨噬细胞数量先说直接途径：WNT11激活CaMKII会抑制AFF3表达，也是前面提到WNT11和AFF3二者表达水平负相关的原因，而AFF3表达的下调则会降低CXCL10、CCL4两种调控CD8+T细胞激活和抗肿瘤免疫功能的趋化因子编码基因表达，使CD8+T细胞无法有效抑癌。而在间接途径上，WNT11则会激活CaMKII/NF-κB通路来上调细胞因子IL17D表达水平，进而通过IL17D与其受体CD93信号轴，调控巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化。这样“两头堵”之下，WNT11就帮助肝转移灶癌细胞实现了免疫逃逸，PD-1抑制剂治疗的效果也大打折扣，而使用在研的CaMKII拮抗剂即可逆转WNT11的不利影响，与免疫治疗实现协同增效。最后研究者们也确认，接受免疫治疗的结直肠癌肝转移患者外周血WNT11水平与疗效显著相关，未来或可通过无创检测WNT11提早预测疗效、指导治疗。使用在研CaMKII拮抗剂的效果疗效及研究发现汇总参考文献：[1]Jiang W, Guan B, Sun H, et al. WNT11 Promotes immune evasion and resistance to Anti-PD-1 therapy in liver metastasis[J]. Nature Communications, 2025, 16: 1429.[2]Luke J J, Bao R, Sweis R F, et al. WNT/β-catenin pathway activation correlates with immune exclusion across human cancers[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(10): 3074-3083.[3]Yang S, Qian L, Li Z, et al. Integrated multi-omics landscape of liver metastases[J]. Gastroenterology, 2023, 164(3): 407-423. e17.本文作者丨谭硕