Shanghai Symray Biopharma Co., Ltd.

引言 细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapies, “CGT”）具有广阔前景，国家层面对于推动这一领域的产业发展给予了极大的重视和支持。然而，在外商投资领域，我国自2007年起便禁止外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用领域。从产业发展的角度来看，禁止外商投资的政策一方面可能与国家最新的坚持开放吸引和利用外资的政策不相吻合；另一方面，相关产业缺少多元化主体参与和贡献，则会对产业的积极发展造成资金短缺等阻碍。因此，在风险可控的前提下，加大CGT领域外商投资开放力度，应是针对如何最大限度发挥吸引和利用外资在CGT领域积极作用问题最好的“下一步工作安排”之一。 基于上述背景，本文以下针对通过回顾我国CGT领域相关发展政策和现状，总结CGT领域外商投资准入新政策出台情况及其影响，最后提出相关展望和合规关注要点建议，抛砖引玉，并期待能与读者进一步探讨和持续跟进CGT领域外商投资准入新政策及其后续发展情况。 CGT领域相关发展政策和现状回顾 （一）基因治疗和细胞治疗药物、新型基因、蛋白和细胞诊断设备已列于我国《产业结构调整指导目录(2024年本)》鼓励类目录 在我国，产业被认为是经济发展的关键所在，是国家的立国之本。产业结构调整指导目录则是引导社会投资方向、政府管理投资项目，制定实施财税等政策的重要依据，其包括鼓励、限制和淘汰三类目录，分别对应于国家支持发展的产业、需要控制发展的产业和需要淘汰的产业。 《产业结构调整指导目录(2019年本)》(已失效)首次将细胞治疗药物和基因治疗药物以及新型基因、蛋白和细胞诊断设备纳入鼓励类目录项下，在2024年新修订的《产业结构调整指导目录(2024年本)》鼓励类目录中，基因治疗和细胞治疗药物以及新型基因、蛋白和细胞诊断设备仍在列。 （二）中国坚持开放，吸引和利用外资 2024年2月28日，国务院办公厅出台《扎实推进高水平对外开放更大力度吸引和利用外资行动方案》(“国办发〔2024〕9号”)明确指出要扎实推进高水平对外开放、更大力度吸引和利用外资。同时提出开展放宽科技创新领域外商投资准入试点方面的工作安排，允许北京、上海、广东等自由贸易试验区选择若干符合条件的外商投资企业在基因诊断与治疗技术开发和应用等领域进行扩大开放试点。 另外，国办发〔2024〕9号文还提出了扩大合格境外有限合伙人试点范围，规范合格境外有限合伙人管理企业及基金在注册资本、股东等方面的要求，拓宽基金可以投资的范围等内容；其后，天津市1、广东省2、福州市3等直辖市、省及地级市陆续出台了与吸引和利用外资相关的奖励政策。 （三）中国的生物安全风险防控能力已有较大提升 随着《生物安全法》《人类遗传资源管理条例》《人类遗传资源管理条例实施细则》等法律文件的陆续出台施行，我国人类遗传资源监管逐步实现系统化，监管水平得到显著提升。 随着《党和国家机构改革方案》落地及推进实施，科技部向国家卫生健康委员会移交了主管人类遗传资源的职责，在生物安全方面，我国已逐渐构筑人类遗传资源方面的生物安全防控体系，近年来我国的生物安全风险防控能力不断提升，并且仍在持续完善。 （四）行业发展因外资限制造成一定的不良影响 1.行业分类角度并不一定能够完整划定外资鼓励和外资限制的边界 在现行的《鼓励外商投资产业目录(2022年版)》中，涉及两项与细胞和基因治 疗相关的项目，其一是在“医药制造业”项下的“细胞治疗药物研发与生产(禁止外商投资领域除外)”，其二是在“专用设备制造业”项下的“全自动生化监测设备、五分类血液细胞分析仪、全自动化学发光免疫分析仪、高通量基因测序系统、分子诊断设备制造”。而《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2024年版)》中，“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”归在了“科学研究和技术服务业”项下。 分类的不同似乎为划分上述 “制造业”、“医药制造业”、“专业设备制造业”和“科学研究和技术服务业”之间的边界和厘清其是否存在交叉提供了论述方向和依据，然而该假设并不一定成立，主要理由如下： 首先，参照适用于在统计、计划、财政、税收、工商等国家宏观管理的《国民经济行业分类GB/T 4754-2017》的规定，经济活动被划分为门类、大类、中类和小类四级。其中，“制造业”和“科学研究和技术服务业”均属于“顶级”的门类，“医药制造业”和“专用设备制造业”均为“制造业”项下的大类，“研究和试验发展”则是“科学研究和技术服务业”项下的一个核心大类，其从属关系如下图所示： 《国民经济行业分类GB/T 4754-2017》针对“制造业”和“研究和试验发展”的定义分别如下： 结合实践情况来看，大部分创新药品或者医疗器械的注册上市或生产并非“一日之功”，其通常需要经历较长的研发/研制、非临床/临床试验发展的过程，笔者倾向于理解，前述活动可构成从事与“技术开发和应用”相关的活动。 其次，笔者亦注意到，《国民经济行业分类GB/T 4754-2017》规定，当单位从事一种经济活动时，则按照该经济活动确定单位的行业；当单位从事两种以上的经济活动时，则按照主要活动确定单位的行业。基于前述规定不难理解和得出相应结论，当一个单位属于某一行业时，其可能从事两种以上经济活动，换言之，当一个单位属于制造业时，并不妨碍其除了从事制造业相关经济活动外，还从事研究和试验发展相关的活动。 因此，笔者倾向于理解，对于尚不涉及生产或制造的Biotech企业或者医疗器械企业而言，其从事的药品研发或者医疗器械研制活动显然属于技术开发或应用活动，倘若相关技术属于基因诊断技术或者基因治疗技术的，仍需要确保遵守外商投资的规定。回归问题本身，或许还是因为没有统一的正式文件针对何为“基因诊断和治疗技术应用和开发”作出明确的释义和说明。 2.实践理解存在差异且边界不清 基于上述规定，笔者在理解《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2024年版)》中关于“基因诊断和治疗技术开发和应用”的禁止外商投资规定时，确实会对何为“基因诊断和治疗技术”，以及相关活动是否会归入“相关技术开发和应用”范畴存在一定的困惑。从实例来看，实践中对此亦有不同的观点，例如： (1) 永泰生物（6978.HK）在其招股文件中认为，其所从事的创新细胞疗法涉及基因治疗技术与产品开发及应用，属于禁止类领域活动，故其采用了合约安排（VIE架构、协议控制架构），不直接或间接持有从事相关业务的并表联属实体的任何股权。4   (2) 传奇生物（LEGN.NASDAQ）在其招股文件中认为，南京传奇生物科技有限公司（“南京传奇”）目前正在研发的CAR-T细胞疗法不涉及使用人类干细胞或基因诊断和治疗技术，因此不应归入“人类干细胞或基因诊断及治疗技术”的范畴，但其也保留若政府监管意见发生变化等导致其被禁止从事此类技术的研究的，其可能选择停止对南京传奇的投资或考虑将南京传奇重组为中国国内实体和传奇生物的可变利益实体(VIE架构、协议控制架构)。5 上述两个已上市企业对于其所从事业务是否涉及“人类干细胞或基因诊断和治疗技术开发及应用”存在截然不同的观点，但笔者也注意到上述企业上市时间早于《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》(中国证监会，2023年3月31日起施行），参考意义有限。尽管如此，笔者倾向于理解，由于缺乏统一的正式文件就“基因诊断和治疗技术开发和应用”做出细化明确规定，在境内外上市或者监管执法等实践场景中，针对CGT领域企业是否符合国家产业政策和外商投资准入等相关规定的判断，较有可能需要行业主管部门就个案进行判断并出具的监管意见等文件为准。 3.一定程度上导致未能充分发挥利用外资的积极作用 受到外商投资准入方面的限制，实践中美元基金等外资资金的投资领域会将涉及干细胞、基因诊断或基因治疗等领域的企业排除在投资范围之外，基本上不会考虑投资涉及前述领域的企业；另一方面，涉及前述领域的企业在融资时也会基于合规性和可持续发展等考虑，不会接受涉及外资成分的资本投资。 近年来，在资本退出渠道上监管要求的变化，一定程度上加剧了前述情况的“恶性循环”。在《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》施行前，境内Cart-T领域企业主要以协议控制架构方式避免直接或间接投资，但是《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》施行后，此类企业若希望赴境外上市，其所采用前述协议控制架构属于间接发行，仍需要适用备案的规定，并且其境内律师应就是否涉及外商投资限制或禁止领域方面进行核查说明并向证监会报告。整体而言，一定程度上导致未能充分发挥利用外资的积极作用，对CGT相应领域企业更大的发展突破带来一定的阻碍。 CGT领域外商投资准入开放现状 （一）CGT领域外商投资准入新政策出台 2024年9月7日，商务部、国家卫健委、国家药监局联合发布《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》（“《扩大开放试点通知》”），受文的对象为前述部、委及国家局下辖的三个直辖市(北京市、天津市、上海市)和四个省份(江苏省、福建省、广东省、海南省)的商务、卫生健康、人类遗传资源、药品监督管理主管部门。 《扩大开放试点通知》重点通知了生物技术领域和独资医院领域的两个事项，其中生物技术领域方面，在四地(北京、上海、广东、海南)的自由贸易区/港允许外商投资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用，以用于产品注册上市和生产。 从整体来看，《扩大开放试点通知》属于框架性的统筹安排，具体实施还需要试点区域的主管部门确定落地实施的细节，例如生物技术领域方面，相关企业如何成为试点外商投资企业以及是否需要进一步满足一定的条件等事项有待相关主管部门的进一步澄清。就细节而言，《扩大开放试点通知》并非完全开放，而是有一定的保留： （二）新政策或能部分“缓解”正式文件的缺位导致的影响 实践中对于“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的理解一直存在概念不完整和边界不清晰的情况。《扩大开放试点通知》的出台让部分可能涉及人体干细胞、基因治疗技术开发和应用的企业，得以依据《扩大开放试点通知》而概括性符合外商投资准入的要求。尽管笔者试图从行业分类的角度去厘清相关边界的问题，但结论是从上述行业分类的现有规定并不一定能够完整划定外商鼓励和限制边界。 笔者倾向于理解，在何为“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”被正式文件准确清楚地定义或说明前，等待其他省市地区争取获批加入开放试点或企业直接迁往试点区域加入开放试点，或许是前述处于模糊领域的企业消除障碍或消极影响的有效途径之一。 CGT领域外商投资准入展望和合规关注要点建议 （一）外商投资鼓励目录或将迎来更新 国办发〔2024〕9号文除了开展放宽科技创新领域外商投资准入试点提出要求外，还提出全国鼓励外商投资产业目录加大对先进制造、高新技术、节能环保等领域的支持力度，积极支持生物医药、高端装备等领域外资项目纳入重大和重点外资项目清单，允许享受相应支持政策等方面的要求。对此，笔者理解，外商投资鼓励目录或有望在2025年1月1日前修订与出台，未来将会有更多涉及且惠及CGT领域企业的鼓励政策。 （二）协议控制架构或不会被优先考虑 《扩大开放试点通知》为符合外商投资政策提供了合规路径，在赴境外上市中，为规避构成投资禁止投资领域而采用的协议控制架构模式，在《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》施行后基本上没有了优势，对于未来计划前往境外上市的CGT领域企业而言，或不会优先考虑采取协议控制架构，而是转向将企业直接迁至相应的开放试点区域。但是其中具体实施方式，是公司注册地点严格搬入试点区域，还是仅经营地址或办公地址等迁入即可，有待地方主管部门进一步明确和细化。 （三）相应配套制度有望细化及明确，建议持续保持关注 笔者注意到，《扩大开放试点通知》在最后针对相关主管部门提出了要按照职责分工，加大政策宣传力度，主动对接有意愿的外商投资企业并加强服务相应的工作要求。后续各地或将出台更加细化及明确的配套制度或者工作方案，对于有意向的外商投资企业，建议持续保持关注，也可以与拟前往的试点区域主管部门持续保持联系。 （四）科创板审核问询动态值得进一步跟进与观察 据笔者观察，某CGT领域公司在上市审核问询中被问及从事免疫细胞治疗业务是否符合行业准入要求，而该公司在答复时披露其存在间接的外资持股情况，并认为其目前从事免疫细胞治疗业务符合行业准入要求，得出前述结论对应的分析理由主要包括四个方面：(1)外资间接持股比例较低，实际控制人和主要管理层(现任董事、高级管理人员以及核心技术人员)均为中国籍；(2)所属行业为医药制造业；(3)遵守人类遗传资源监督管理规定，未受到处罚；(4)无违法等情况。 笔者理解上述答复和分析具有一定的合理性，该案例的后续进展情况一定程度上能够体现或者反映出上市审核部门对类情形的审核口径，故其后续动态值得进一步跟进与观察。6 （五）更多投资并购或创新BD合作项目或将在中国涌现 CGT领域作为前沿技术，包括诺华、BMS等MNC企业都在积极布局该领域，我国CGT领域亦涌现了诸多备受行业瞩目的技术产品管线，《扩大开放试点通知》出台使得以往只能发生在海外的交易，将可以在中国境内层面直接实现，并且交易成本及交易时间或可以大幅降低。因此，不排除外资背景的MNC企业会通过投资并购股权或者创新BD合作等形式取得境内企业的相关技术产品管线权益；对于境内企业而言，也可以借此机会提前规划和筹备，以更好接受外资背景企业或资本的投资或合作。  （六）CGT外资准入后的其他合规关注要点 值得关注的是，外商投资准入限制的取消并未豁免应当现行制度框架下的合规要求，《扩大开放试点通知》中对此也有重点提及，要求拟进行试点的外商投资企业应符合人类遗传资源管理、药品临床试验(含国际多中心临床试验)、药品注册上市、药品生产、伦理审查等规定要求。基于笔者以往在CGT领域的法律实务和项目经验，在外资准入部分放开后，CGT相关企业仍需关注如下合规要点： 1.人类遗传资源管理合规关注要点 实践中，开展细胞和基因治疗技术研究可能或涉及到人类遗传资源的应用或传输。此类活动主要受到《生物安全法》《人类遗传资源管理条例(2024修订)》及《人类遗传资源管理条例实施细则》等法律法规的调整与规定。若相关企业构成《人类遗传资源管理条例(2024修订)》所规定外方单位，其将不得向境外提供中国人类遗传资源7；就临床试验而言，需要采取与中国科研机构、高等学校、医疗机构、企业（“中方单位”）合作的方式进行等。 2.临床研究(临床试验)合规关注要点 根据《扩大开放试点通知》的规定，允许外商投资从事的相关活动附加了“以用于产品注册上市和生产”的描述，在我国，临床研究(试验)主要分为两种，分别是：（1）研究者发起的临床研究（Investigator-Initiated Clinical Trial, “IIT”）；（2）医药企业发起的药物临床试验（Industry-Sponsored Clinical Trial, “IST”）, 以相关产品注册为目的。 因此，基于现有规定，上述外商投资企业是否能够资助及开展不以相关产品注册为目的的IIT，较有可能需要主管部门进一步澄清相关细节，否则可能会存在合规层面的障碍或瑕疵，考虑到目前仍在试点阶段，不排除未来会有调整与完善的空间。此外，各地具体实施细则是否会就此作出进一步安排则有待观察。 3.临床试验数据合规性和真实性要点 根据《药品管理法(2019修订)》与《最高人民法院、最高人民检察院关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释(2022)》的有关规定，临床试验数据合规性和真实性若存在问题，需要根据行为的严重情况承担行政责任乃至刑事责任。 此外，主管机关实施的延伸检查制度有可能会对CRO企业进行延伸检查，若相关单位委托CRO开展临床试验的，需要注意加强对CRO的监督管理，并在合同约定层面就临床试验数据的合规性和真实性作出相关安排。 4.运营资质条件合规监管要点 CGT领域企业在药物研发、注册、生产、经营、使用的全生命周期都需要关注和满足运营资质条件的合规监管要求，否则将面临不同程度的法律后果，具体而言： 此外，对于开展干细胞、免疫细胞疗法研究的机构及企业，在研发环节，还应特别符合《干细胞临床研究管理办法(试行)》《体细胞临床研究工作指引(试行)》及参照《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》的规定要求。 5.技术进出口管制合规要点 2023年12月21日，商务部、科技部公布《中国禁止出口限制出口技术目录》，其中将用于人的精细克隆和基因编辑技术中具有伦理争议，且可产生重大危害，用于对含有遗传物质的人体生殖细胞（即胚胎细胞、卵子细胞、精子细胞）进行编辑的基因编辑技术列为禁止出口技术。 根据《技术进出口管理条例》的规定，属于禁止出口的技术，不得出口；否则依照刑法关于走私罪、非法经营罪、泄露国家秘密罪或者其他罪的规定，依法追究刑事责任；尚不够刑事处罚的，区别不同情况，依照海关法的有关规定处罚，或者由国务院外经贸主管部门给予警告，没收违法所得，处违法所得1-5倍的罚款；国务院外经贸主管部门并可以撤销其对外贸易经营许可。此外，从民事角度，还可能存在技术出口合同无效的法律风险。 尾言 《扩大开放试点通知》允许外商投资企业在试点区域从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用领域的新政策，迈出了落实持续推进生物医药领域扩大开放要求的一大重要脚步，同时为CGT领域企业的合规发展带来更多选择和机会。仍有待进一步观察的是，四个试点区域究竟会如何细化落实细则、是否会借此机会落实与之配套的吸引和引用外资的鼓励政策等。 此外，建议相关外商投资企业予以关注，《扩大开放试点通知》仅仅是在准入端部分放开了外商禁止投资领域，并没有就其他方面监管要求做出豁免，“万里长征第一步”，相关企业仍需要遵守或符合如人类遗传资源合规、临床试验开展及数据合规、业务运营合规、技术出口合规等方面的合规要求，以避免招致或减少承担相应的法律责任和风险。 最后，笔者期待，外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用领域的四个试点放开，能够起到“以点带面、带头示范”的效果，推动该等政策动向在更多地方的自由贸易区乃至全国范围的推行和实施，发挥外商投资优势，促进CGT相应领域药物等产品的研发和注册上市，满足未被满足的临床需求，最终惠及国内外患者。 本文作者 刘婷婷女士 联系电话：15216738527(同微信) 联系邮箱：tinaliu@allbrightlaw.com 刘婷婷律师是上海市锦天城律师事务所资深律师，现为中国生物医药产业链创新与转化联盟(CBIITA联盟)商务拓展专委会副主委、威科先行医药行业智合规专家委员会成员等。刘律师被知名法律评级机构LEGALBAND评为2023年度中国律界俊杰三十强，刘律师还被国际权威法律评级机构《The Legal 500》评为2024年中国大陆生命科学与大健康领域重点推荐律师。 刘婷婷律师自执业以来精耕于生命科学和医药健康领域，主要为跨国药械企业(包括但不限于阿斯利康、雅培、西门子医疗、默沙东、勃林格殷格翰、罗氏、百济神州、爱施健、美纳里尼、华润双鹤、石药集团、九典制药、天境生物、京新药业、诺诚健华、邦耀生物、鞍石生物、联影集团等)、医疗机构(包括但不限于国内首家外资三甲综合性医院和顶级公立三甲医院)、医疗(生)集团、互联网医疗健康企业、保险公司以及专投医疗药械项目的专业基金公司等企业机构提供境内外投融资并购、跨境药械技术许可交易和合作、监管合规、争议解决及公司日常等法律服务，包括协助国内外多家知名药企开展多个跨境License in/out技术交易和合作开发项目等。 刘婷婷律师毕业于华东政法大学，获得法学学士学位。刘律师在上海律协、威科先行、LexisNexis、LEB、E药经理人等专业法律和医药行业平台发表生命科学和医药健康领域法律实务总结文章和报告近百篇，包括但不限于：《医药企业技术交易实务系列文章(合辑)》(中英文版本，2023年，联合E药经理人发布)；《医疗机构新设并购及合规管理实务手册》(2023年，联合威科先行法律数据库发布)；《医药行业行政处罚风险提示与防范解析报告》(2020年，联合威科先行法律数据库发布)；《医疗AI法律及监管报告》行业发展与现状和医疗AI产品责任章节(2019年，联合腾讯健康发布，国内首份医疗AI法律研究报告)等。 黄冠鸿先生 联系电话：18817836896(同微信)  联系邮箱：hgh@allbrightlaw.com 黄冠鸿律师是上海市锦天城律师事务所资深律师、国际公认反洗钱师(CAMS)。 黄冠鸿律师自执业以来，专注在企业风险与内控管理、生命科学和医药健康等领域的法律服务。在医疗药械常法、合规融资交易业务领域，黄律师曾服务的客户包括但不限于美纳里尼、华润双鹤、石药集团、健新原力、鞍石生物、九典制药、诺诚健华、邦耀生物、勤浩医药、祥耀生物、思勤医疗、逻晟生物、帝奇医药、纽安津生物、霖鼎光学、森世海亚集团、阳光医疗集团、哈特瑞姆心脏医疗集团、上海联影集团等医疗药械企业，为他们提供的法律服务范围涵盖企业日常事务、研发及临床、运营和数据合规、境内外投资、股权融资及跨境BD交易等方面的法律服务。 黄冠鸿律师毕业于华东政法大学，同时获得法学学士、经济学(金融方向)学士学位。黄律师联同团队律师一起在上海律协、威科先行、LexisNexis、LEB、E药经理人等专业法律和医药行业平台发表生命科学和医药健康领域法律实务总结文章和报告数十篇。 参考资料： 1.https://www.tjnk.gov.cn/NKQZF/XXDT856/yhyshjjs/sjzc2/202408/t20240816_6700405.html，政策名称：《关于印发扎实推进高水平对外开放更大力度吸引和利用外资行动方案落实工作清单的通知》。 2.https://www.gd.gov.cn/zwgk/gongbao/2024/9/content/post_4422589.html，政策名称：《广东省进一步加大吸引和利用外商投资力度的专项实施方案》。 3.https://www.fuzhou.gov.cn/zfxxgkzl/szfbmjxsqxxgk/szfbmxxgk/fzsrmzf/zc/gfxwj/202407/t20240716_4859865.htm，政策名称：《福州市进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度若干措施》。 4.http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=hke&orgId=9900044697&stockCode=06978&announcementId=1208021602&announcementTime=2020-07-10%2009:42。 5.https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1801198/000119312520162919/d884493d424b4.htm。 6.https://static.sse.com.cn/stock/disclosure/announcement/c/202406/001342_20240629_882G.pdf。 7.《人类遗传资源管理条例（2024修订）》第7条。 简评2024年北京与上海支持创新药发展新政策的同与异 「金赛药业首届研发日」直播预约通道开启！诚邀观看！ 今晚8点！百济PD-1面临FDA大考 点击这里，了解更多！

全文共约18000字   干货满满~ 预计阅读时间：30分钟 01 引言 2020年全国疫情爆发后，受国内外经济形势、资本市场和监管政策等因素的影响，国内创新药发展举步维艰。在此背景下，2024年7月5日，国务院常务会议审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》(截至目前[1]尚未公开全文)，旨在全国范围内全链条强化政策保障，统筹用好价格管理、医保支付、商业保险、药品配备使用、投融资等政策，优化审评审批和医疗机构考核机制，合力助推创新药突破发展。值得注意的是，北京、上海等创新药发展高地今年相继发布了支持创新药发展的政策，2024年5月15日，北京市发布《北京市加快医药健康协同创新行动计划(2024-2026年)》(“《北京创新药政策》”)；同年7月30日，上海市发布了《关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》( “《上海创新药政策》”)，二者均给出了支持生物医药产业全链条创新发展的意见和目标。 作为高度重视医药研发创新工作，已经出台较为完善的药物临床试验配套管理和支持政策并且在创新药临床研发领域的产业服务能力强的区域，2024年8月2日，北京和上海根据国家药监局的批复，被批准开展优化创新药临床试验审评审批试点，将严格按照《优化创新药临床试验审评审批试点工作方案》(“《方案》”)要求组织开展试点工作，优化创新药临床试验审评审批机制，包括实现30个工作日内完成创新药临床试验申请审评审批，大大缩短药物临床试验启动用时。 我国正处于从仿制药时代向科技创新含量更高的创新药转型的过渡期，且创新药械在目前面临资金不足、人才流失、公司和产品上市艰难等多重压力，各地出台的支持政策对于创新药的研发具有深远的影响，为了从法律角度更好的帮助国内创新药械等行业内企业，本文将聚焦《北京创新药政策》和《上海创新药政策》，对两份政策的框架和内容同异点进行分析总结，并对政策的未来发展进行展望，期待全国和地方深化和落地创新药械发展的具体措施。   02 北京政策与上海政策的 相同点与差异处 (一)框架同异点 虽然两份政策在框架上有一定的相似性，但经笔者对每条政策举措内容进行对比，还是存在一定的差异性，笔者基于以往对医药行业创新发展全链条的理解，特从“创新链”、“监管链”、“资金链”、“人才链”、“商业链”等链条角度，简析二者内容上的的同与异。 (二)内容同异点 1.“创新链” 1.1重点支持创新的领域 细胞和基因疗法作为医学的新前沿，已成为当今医疗领域最具潜力和创新性的发展方向之一，特别是在治疗难治性疾病方面，越来越多细胞和基因疗法临床试验被开启。合成生物学除了从疾病诊断、药物开发和生产方面为大健康领域带来深刻变革，在细胞基因治疗领域，合成生物学提供的精准工具允许根据个体的遗传背景定制治疗方案，实现个性化医疗，为治疗遗传病和某些类型的癌症开辟了新路径[2]。因此，《北京创新药政策》和《上海创新药政策》不约而同地对细胞基因治疗和合成生物这一前沿领域进行前瞻布局。除此之外，北京侧重于脑机接口等前沿技术领域，而上海瞄准了mRNA、再生医学等基础前沿领域和新赛道。 1.2成果转化方面(包括成果转化支持和研究性医院) 北京和上海的政策都鼓励医疗机构通过与其他机构开展合作，以整合资源和优势，推动成果转化，但合作机构和合作模式不同，北京提出了临床医生与科学家“双负责人”模式，强调在临床研究中医生和科学家的协同作用；而上海则更侧重于发挥上海临床创新转化研究院的作用，允许医院将无形资产作价入股形成的股权交由研究院代持并获得相应股权收益。 此外，两地政策都明确表达了支持研究型医院发展的政策导向，旨在提升医疗科研水平和临床创新能力，强调支持临床研究的重要性。《北京创新药政策》特别指出要推动研究型医院按程序纳入医保定点范围，这在一定程度上为患者接受研究型医院提供的服务提供了经济保障，并显示出对首都医科大学研究型医院等特定医院或机构的重点支持；《上海创新药政策》明确鼓励社会资本建设研究型医院，这体现了其开放市场、鼓励多元主体参与医疗科研的态度，并从宏观层面提出了推进上海临床研究中心建设和鼓励高水平医院转型为研究型医院的一般性指导。 1.3研发支持方面 (1) 重点支持领域 两地政策都支持新药和医疗器械的创新，但《北京创新药政策》在感染性疾病疫苗、炎症等领域的新药研发上更为突出，同时强调了医疗机器人的发展；而《上海创新药政策》则特别关注细胞与基因治疗等前沿领域的1类新药，并对创新医疗器械的注册与生产给予了较大力度的支持。 (2) 资金补贴支持 《上海创新药政策》在资金支持上更为明确和具体，对开展不同阶段的临床试验并实现产出的新药、进入国家和上海市创新医疗器械特别审查程序的医疗器械和首次取得注册证并落地生产的医疗器械给予了具体的金额支持，且设定了单位每年的累计支持上限。而《北京创新药政策》则更多地从框架上给予支持，未直接明确提供具体的资金支持。 1.4重磅产品目标方面 《北京创新药政策》明确了重磅产品的主要领域，提出了重磅产品的认定标准，并提出了“产出十亿元大品种30个”的具体量化目标和产出要求；而《上海创新药政策》则从较为宏观的角度对首次突破相关产值和规模的创新产品给予支持。 1.5中药支持方面 两地政策都旨在通过科技创新提升中药的品质和疗效，但政策侧重点不同，《北京创新药政策》更侧重于中药的全方位发展，包括创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂的开发，以及数字化中医诊疗装备的应用等，同时关注院内制剂的调剂使用和新药转化；而《上海创新药政策》则更加聚焦于现代中药的研制和国际化。 此外，两地政策都体现出对中药国际化的重视。《北京创新药政策》通过搭建中医药国际综合服务平台及线上交易平台，以及推进名优中成药大品种的临床应用等方式，来开拓国际市场；而《上海创新药政策》则直接对通过国际药品监管机构注册并在当地实现销售的现代中药给予资金支持，并明确了资金支持的标准和范围，以鼓励企业走向国际市场。 2.“监管链” 2.1临床研究伦理人遗审批支持 2024年5月份，国家药监局药品审评中心发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告(2023年)》显示[3]，国内药企继续保持较高的研发热情，2023年药物临床试验登记与信息公示平台登记临床试验总量首次突破4,000项，为历年登记总量最高，较2022年年度登记总量增长了26.1%，其中新药临床试验(以受理号登记)数量为2323项，与2022年相比，2023年新药临床试验数量增长了14.3%。与药物临床试验数量快速增长形成对比的是，2023年度创新药获准上市所用时间平均为7.2年。如何压缩临床试验启动整体用时、加快临床试验审评审批进展，成为了提升创新药研发效率、降低研发成本、助推创新药较快上市的关键一环。缩短药物临床试验启动用时，这一优化直接关系到创新药物能否更快地从实验室走向临床，进而惠及患者，其对于急需新药治疗的患者和迫切希望药物上市的企业来说非常有利。北京和上海作为《方案》试点区域，将实现30个工作日内完成创新药临床试验申请审评审批，并在为期1年的试点工作期间内至少完成10个品种的临床试验申请审评审批并启动临床试验。  在临床试验的启动时间方面，两地政策都旨在通过优化流程来缩短临床试验的启动时间，提高整体效率：《北京创新药政策》提出将临床试验启动用时压缩至25周以内；《上海创新药政策》也争取将临床试验启动前医疗机构内部整体用时压缩至25周以内。 两地政策都强调推进医学伦理审查结果在全市范围的互认，旨在减少重复审查，加快项目进程。《北京创新药政策》提出建立监测体系；《上海创新药政策》则建立了“一套材料、一次提交”的工作机制以及详细的操作规范和具体措施，使得上海的伦理审查流程更加标准化和高效化，争取将伦理审查总体流程时间压缩至3周以内，并鼓励多中心临床研究参与机构认可牵头机构的伦理审查结果。 2.2注册审评审批方面 2024年2月，国家药监局发布的《2023年度药品审评报告》[4]显示，2023年药品注册申请申报量持续增长，药审中心受理各类注册申请18,503件，同比增长35.84%，2023年药市中心采取多种措施提高审评效率，加快药品审评速度，以临床价值为导向，为患者捉供更多的用药选择。 两地政策都致力于缩短药品和医疗器械的审评审批时间，以提高研发效率和市场准入速度，《上海创新药政策》在审评时限压缩方面更为具体：明确提出了药品补充申请审评时限压缩至60个工作日、药物临床试验申请审评审批时限压缩至30个工作日、第II类医疗器械审评平均时限压缩至40个工作日以内的目标；还强调对临床价值明确、创新性强的第II类医疗器械的特别审查程序，鼓励申报并优先安排注册检验、技术审评和注册体系核查。而《北京创新药政策》则更侧重于整体服务机制和工作流程的优化，未明确提及具体的审评时限压缩数字。 两地政策都强调了全流程服务的重要性，包括在临床试验、注册上市、生产、入院应用等关键环节提供跟踪服务，及时沟通协调以解决问题，包括建立专门的服务站、服务站和审评机构，以及提供专人专班的辅导机制。《上海创新药政策》还特别提到了对重点研发的第III类医疗器械提供申报资料预审查、优先安排注册检测等服务。   2.3国际注册和海外交易合作方面 两地政策在促进药械国际化、鼓励企业创新、以及加强与国际市场接轨方面有着共同的目标。《上海创新药政策》在资金支持方面更为具体和明确，规定了对药械在国际市场取得上市注册并实现销售等符合条件的企业给予不超过研发投入30%的支持，最高可达1,000万元；还特别强调了对于海外权益许可交易的支持，对于首付款1亿元以上的海外权益许可交易，给予出让企业不超过其第三方等专业服务投入的50%，最高500万元支持；明确鼓励创新型企业与跨国企业对接合作。而《北京创新药政策》仅从宏观层面支持药品国际注册和出口，未详细规定资金支持的金额和比例以及具体的鼓励合作措施。 3.“资金链” 3.1投融资支持方面 国内医药行业面临“资本寒冬”。对此，两地政策都高度重视利用产业投资基金，包括政府引导基金、母基金、股权投资基金等，来支持产业发展，特别是对潜力企业和优质项目的早期投资，具体基金的设置与运作方式不同。《北京创新药政策》更侧重于汇聚全球风投基金，促进国有投资平台与风投基金的合作；而《上海创新药政策》则明确提出了生物医药产业母基金、股权投资基金和创新转化基金的具体作用，并鼓励政府引导基金“投早投小投硬科技”，还特别提到了研究建立国有基金被投项目长周期考核和容错机制，这在一定程度上为基金投资提供了更大的灵活性和风险承受能力。   《上海创新药政策》中详细列出了通过重点产业优惠利率长期信贷贴息等政策工具加强对企业信贷支持的具体措施，并提高了生物医药中小微科创企业的担保额度上限；《北京创新药政策》虽然也提到了金融支持，但相对较为笼统，未详细展开具体政策工具。 《上海创新药政策》明确设立了生物医药产业并购基金，并鼓励企业围绕产业链上下游开展并购投资，以推动产业整合和转型升级；而《北京创新药政策》中虽然也支持企业开展全球投资和并购，但并未特别提及并购基金的设立和运作。 3.2外资准入方面 国家发改委、商务部发布的《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2021年版)》明确禁止外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用。而近年来，我国也在放宽与打开外资对于细胞与基因治疗技术在我国进一步发展的想象空间，对于人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用倾向宽松，在探索相关领域的外资准入政策试点。国务院于2023年8月13日发布的《关于进一步优化外商投资环境 加大吸引外商投资力度的意见》提出在符合有关法律法规的前提下，加快生物医药领域外商投资项目落地投产，鼓励外商投资企业依法在境内开展境外已上市细胞和基因治疗药品临床试验，优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序，并提出支持外商投资在华设立研发中心，与国内企业联合开展技术研发和产业化应用，鼓励外商投资企业及其设立的研发中心承担重大科研攻关项目。 两地政策都明确支持外资研发中心和跨国企业的落地发展，体现了两地政策对于外资在科技创新方面的重要性的认可，并希望通过外资的引入来进一步推动本地产业的升级和创新能力的提升。《北京创新药政策》更侧重于吸引跨国企业来京发展，并支持在京跨国企业提升产业能级和扩大研发中心规模；而《上海创新药政策》则更加全面，不仅支持外资企业在沪设立多种类型的机构，如地区总部、开放式创新平台等，还在自贸试验区内开展基因诊断与治疗技术开发和应用领域的外资开放试点，并探索推动生物药跨境在沪分段生产。 3.3支付体系支持方面 作为按疾病诊断相关分组(Diagnosis Related Groups, DRG)支付方式的起源国，美国在相关法律中还规定了针对高值创新医疗技术的补充支付政策，以促进高值创新医疗技术的可及性。同样以CAR-T产品为例，美国住院端使用DRG打包支付方式，CAR-T细胞治疗产品纳入公共医保后，通常先将其放到相近的MS-DRG016组，但由于CAR-T治疗费用高昂，DRG打包支付费用补偿不足，因此还将其纳入NTAP额外补偿，且对DRG病组额外补偿，并通过离群支付对费用及其高昂的比例兜底补偿，因此形成了“MS DRG016支付+额外支付+NTAP支付+离群支付”的混合支付方式[5]。我国目前尚未建立额外的支付项目，对符合条件的创新药械给予支付。  在国家倡导建立多层次医疗保障体系的大背景下，构建基本医保和商业保险对创新药械的多元支付机制，有助于让创新药械更可及，同时推动生物医药产业高质量发展。在此之前，商业健康保险产品的方案设计和定价很大程度上依靠统计机构发布的人身数据，还有保司自己的理赔数据经验，这就导致保险产品责任、定价与真实就医情况和市场需求相割裂，因此打通数据壁垒迫在眉睫。从地方层面出发，上海正不断探索，如2023年7月上海市医保局等七部门出台了《上海市进一步完善多元支付机制支持创新药械发展的若干措施》，率先提出支持符合条件的商业保险公司在合规、安全基础上依法利用大数据开展测算，实现科学精准定价，目前已有多款商业健康保险产品通过大数据测算完成开发设计。《上海创新药政策》也致力于推动商业健康保险产品创新，推动建立医院、医保与商业保险机构、医药企业间的数据合作利用机制，基于医保大数据的分析，保险公司可以更加准确地评估风险，设计更加符合市场需求的保险产品。 4.“人才链” 两地政策都强调吸引顶尖科学家和高端人才的重要性，但对人才支持采取不同的方式。《北京创新药政策》在支持科学家创业和成果转化方面提供了较为全面的服务保障，包括“服务包”机制和专项服务，并在经费保障等方面赋予更多自主权，以激发科研机构和人才的创新活力；而《上海创新药政策》则在支持顶尖科学家时采用了“一事一议”的灵活支持原则，显示出更高的灵活性和针对性。 针对国际化背景人才的引进，《北京创新药政策》特别提到了吸引具有国际化背景的首席执行官、首席医学官等管理人才以及特定产业和核心技术领域的专业人才，并强调了国际化人才引进方面的具体领域。此外，《北京创新药政策》还明确提到了依托医教研联合的创新人才培养模式，探索实施临床科学家培养计划，支持医院选派人才学习并打造科技成果转化团队。 5.“商业链”(医保、集采) 5.1准入目录、产品入院政策方面        两地政策都强调了将符合条件的创新药纳入国家医保药品目录或地方保障范围，如上海的“沪惠保”，以提高患者用药的可及性和可负担性，且均要求医疗机构在创新药械纳入相关目录后，按照“应配尽配”的原则尽快配备使用，确保患者能够及时获得治疗，但在具体实施细节上存在差异，《上海创新药政策》中明确提到了“新优药械”产品目录的持续更新，并具体规定了在国家医保药品和“新优药械”产品更新发布1个月内，医疗机构需根据临床需求和医院特色进行配备，而《北京创新药政策》则更侧重于药事管理与药物治疗学委员会工作机制的建立。此外，《上海创新药政策》还强调了对市级医院创新责任的考核，明确医疗机构不得以用药数量、药/耗占比等经济指标限制创新药械的入院，这在一定程度上为创新药的推广使用提供了更宽松的环境。  5.2首发价格方面      2023年3月，国家医保局发布的《关于做好2023年医药集中采购和价格管理工作的通知》中要求，探索、完善新批准药品首发价格形成机制，并确定北京、上海等6省(市)，做好首发价格受理、定期评估、动态调整。2024年2月5日，国家医保局《关于建立新上市化学药品首发价格形成机制 鼓励高质量创新的通知(征求意见稿)》(“《征求意见稿》”)通过有关行业协会征求意见，《征求意见稿》的主要内容，包括新上市的化学药品首次在各省药品采购平台申报挂网时，企业可以选择按医保部门公布的评价量表，从药学、临床价值和循证证据三方面对号入座、自我测评，按分值进入高、中、低三个组别。自评点数越高，表明药品创新价值含量越高，新上市药品首发价格的自由度就可以越高，在挂网服务方面提供绿色通道挂网、稳定期保护等政策扶持。反之，点数越低的药品，需要提供更充分的信息披露支持价格合理性。2023年3月国家医保局发布的《关于做好2023年医药集中采购和价格管理工作的通知》中要求，探索、完善新批准药品首发价格形成机制，并确定北京、上海等6省(市)，做好首发价格受理、定期评估、动态调整。 《北京创新药政策》明确对符合条件的、涉及新医疗技术的创新医疗器械可随时申报新增医疗服务价格项目，试行期间满足条件的，医疗机构可申请统一定价和医保论证。北京和上海作为首发价格形成机制的试点城市，未来将继续探索首发价格形成机制的实施细则。 5.3入院使用安排与机制 两地政策都提到了“双通道”政策，即符合条件的药店也被纳入医保支付范围，为患者提供更多购药渠道。两地政策都明确了将符合条件的创新药械纳入医保支付范围，《北京创新药政策》中提到将符合条件的创新药械及相关技术服务纳入CHS-DRG付费除外支付范围，而《上海创新药政策》则强调了对于国家医保谈判药品和创新医疗器械涉及的诊疗项目实行医保预算单列支付，并在DRG/DIP改革中单独支付。此外，《北京创新药政策》提出遴选1-2家医院开展AI医疗器械试点，探索构建入院采购和结算模式，旨在推动新型医疗服务的实践和应用。 6.“数据链” 两地政策都强调了推动医疗健康数据的共享与互联互通，旨在促进临床研究和医疗服务质量的提升。《北京创新药政策》更侧重于全市范围内门急诊、住院、体检、科研等全面电子病历体系的建立，以及检验结果、医疗影像的互认互通，并建立充分保护隐私的临床样本共享信息系统和资源质量评价体系；《上海创新药政策》则特别强调了队列研究数据、基因、细胞等数据在医疗卫生机构、科研院所和企事业单位间的共享使用，以及罕见病真实世界研究信息平台的建设。 此外，两地政策都设立了相应的机制或平台，以促进医疗健康数据的合规交易和跨境流动，为国际医疗合作提供支持：《北京创新药政策》通过建设数据跨境流动审批沟通机制，依托数据跨境安全与产业发展协同创新中心等平台，加强数据出境的安全评估和合规指导；《上海创新药政策》强调临港新片区数据跨境流动试点工作，将按照《临港新片区数据跨境流动分类分级管理办法(试行)》将跨境数据分为核心数据、重要数据、一般数据3个级别，核心数据禁止跨境，重要数据形成重要数据目录，一般数据形成一般数据清单，以帮助数据处理者高效合规地开展数据跨境流动。 商业健康险的发展需要政策支持，助力打通医院、医保、商业健康险的数据共享，有利于保险公司打造更精准、实用的商业健康险产品。在上海，医保商保的数据率先实现了融通共享，2024年1月，上海市医保局与市数据局、上海保交所联合正式启动“上海市医保大数据创新实验室(商业保险)”[6]，在全国范围内首次规范流程、形成机制，面向商业保险开放脱敏后的医保数据，目前已为多款商业健康保险产品开发，进行大数据测算。下一步在现有基础上，将进一步深化医保大数据实验室的建设，更好发挥医保数据要素的乘数效应。《上海创新药政策》也强调了医保数据合作在各个场景中的应用。   7.其他亮点 《上海创新药政策》除了推出与创新药械相关的政策，还通过多方面措施，积极推动了合同研发机构(CRO)在生物医药产业中的发展，包括建立了以药物临床试验批件获得数量、成果本地转化数量等为考核目标的贴息支持机制，推动CRO为高校科研院所提供新药临床前研究服务；以及支持符合条件的CRO对接国际标准开展临床试验服务能力提升项目，按照规定对每个项目择优给予最高100万元的支持，这有助于提升上海市CRO的国际化水平和竞争力。此外，《上海创新药政策》还鼓励合同研发生产组织(CMO)开展受托生产活动并给予资金支持。 03 结语与展望 (一)不足 北京和上海两地政策覆盖了创新链、监管链、资金链、人才链、商业链、数据链等，坚持全链条创新、全链条改革、全链条赋能，支持生物医药产业全链条创新发展，提升产业竞争力，并根据自身产业特点和发展需求所制定了不同的政策策略。但是在落地和实操层面，仍有相应需要完善的内容，具体而言： 1.两地政策虽然从框架上为医药健康产业的创新发展提供了方向性指导，但整体比较宏观，其在具体操作层面显得较为笼统，缺乏细化的实施路径和具体的执行标准。由于涉及的责任单位较多，如市科委、市发展改革委、市药品监管局、市卫生健康委、市财政局等，各单位间的职责划分不够清晰，容易导致政策执行过程中的推诿扯皮现象，进而影响政策的落地效率。此外，政策缺乏明确的考核机制和问责制度，使得政策实施效果难以评估，也增加了政策落地的难度。 2.两地政策中的资金支持多以事后奖励为主，即在企业完成产品注册上市或实现产业化后给予资金补助。这种“锦上添花”的支持方式虽然能够激励企业继续投入研发，但对于处于初创期或面临严峻市场挑战的企业而言，往往难以起到“雪中送炭”的作用。许多创新型企业因资金链断裂而夭折，正是因为缺乏及时的、前瞻性的资金支持。因此，如何构建更加灵活多样的资金支持体系，如设立风险投资基金、提供贷款贴息、降低融资成本等，成为亟待解决的问题。  3.政策的成功实施离不开具体可操作的落地措施和严格的监督机制。然而，目前的两地政策文件只停留在宏观指导层面，对于如何具体操作、各部门如何协同配合、企业如何申报奖励、申请流程的具体步骤等关键信息缺乏详细说明。同时，对于政府未按期执行落地措施的情况，也缺乏明确的惩罚机制，这在一定程度上削弱了政策的权威性和执行力。因此，未来需要进一步完善政策体系，明确各部门职责分工，细化操作流程，并建立有效的监督评估机制，确保政策得到有效落地执行。 (二)展望 基于上文对两地政策的解读分析以及总结思考，作为精耕于生命科学和医药健康领域的专业律师团队，对于国家层面和地方层面的创新药发展政策，笔者对应提出如下展望： 1.随着国家对医药健康产业重视程度的不断提升，笔者期待国务院能够尽快公开出台更加全面、系统的医药全产业链支持政策。这些政策将不仅关注创新药的研发与生产，还将涵盖药材种植、医疗器械制造、医疗服务等多个环节，形成完整的产业链闭环。同时，期待政策将明确各项落地措施的时间表和具体要求，为地方政府和企业提供清晰的行动指南。这将有助于进一步提升我国医药健康产业的国际竞争力，推动产业高质量发展。 2.《北京创新药政策》和《上海创新药政策》作为地方层面的文件起到了很好的带头作用，并且在国务院政策的引领下，预计未来其他省市也会结合自身实际情况，陆续出台一系列创新药支持政策，这些政策将更加注重区域特色和差异化发展，如针对本地优势领域制定专项扶持政策、设立特色产业基金等。此外，各省市之间还将加强交流合作，共同推动医药健康产业的协同发展。   3.随着我国生物医药创新政策环境的不断优化和市场机制的逐步完善，我国创新药行业将迎来更加广阔的发展空间：一方面，国内企业将继续加大研发投入，推动更多具有自主知识产权的创新药上市；另一方面，随着“一带一路”倡议的深入实施和国际贸易环境的不断改善，我国创新药也将加快“出海”步伐，参与国际市场竞争。 最后，国家和地方层面鼓励创新药械发展政策的出台和落地实施，将有助于整体提升我国医药产业的国际影响力和竞争力，为全球医药健康事业的发展贡献中国智慧和力量，最终惠及全球患者。 本文作者： 刘婷婷 刘婷婷律师是上海市锦天城律师事务所资深律师，现为中国生物医药产业链创新与转化联盟(CBIITA联盟)商务拓展专委会副主委、威科先行医药行业智合规专家委员会成员等。刘律师被知名法律评级机构LEGALBAND评为2023年度中国律界俊杰三十强，刘律师还被国际权威法律评级机构《The Legal 500》评为2024年中国大陆生命科学与大健康领域重点推荐律师。  刘婷婷律师自执业以来精耕于生命科学和医药健康领域，主要为跨国药械企业(包括但不限于阿斯利康、雅培、西门子医疗、默沙东、勃林格殷格翰、罗氏、百济神州、爱施健、美纳里尼、石药集团、天境生物、京新药业、凯因科技、邦耀生物、鞍石生物等)、医疗机构(包括但不限于国内首家外资三甲综合性医院和顶级公立三甲医院)、医疗(生)集团、互联网医疗健康企业、保险公司以及专投医疗药械项目的专业基金公司等企业机构提供境内外投融资并购、跨境药械技术交易和合作、监管合规、争议解决及公司日常等法律服务，包括协助国内外多家知名药企开展多个跨境License in/out技术交易和合作开发项目等。        刘婷婷律师毕业于华东政法大学，获得法学学士学位。刘律师在上海律协、威科先行、LexisNexis、LEB、E药经理人等专业法律和医药行业平台发表医药健康领域法律实务总结文章和报告近百篇，包括但不限于：《医药企业技术交易实务系列文章(合辑)》(中英文版本，2023年，联合E药经理人发布)；《医疗机构新设并购及合规管理实务手册》(2023年，联合威科先行法律数据库发布)；《医药行业行政处罚风险提示与防范解析报告》(2020年，联合威科先行法律数据库发布)；《医疗AI法律及监管报告》行业发展与现状和医疗AI产品责任章节(2019年，联合腾讯健康发布，国内首份医疗AI法律研究报告)等。 联系电话：15216738527(同微信) 联系邮箱：tinaliu@allbrightlaw.com  黄冠鸿   黄冠鸿律师是上海市锦天城律师事务所资深律师、国际公认反洗钱师(CAMS)。 黄冠鸿律师自执业以来，专注在金融监管、风险与内控管理、生命大健康等领域的法律服务。在医疗药械常法、合规融资交易业务领域，黄律师曾服务的客户包括但不限于罗氏诊断、美纳里尼、石药集团、京新药业、凯因科技、嘉和美康、健新原力、鞍石生物、邦耀生物、祥耀生物、思勤医疗、勤浩医药、逻晟生物、帝奇医药、子瞻生物、纽安津生物、迈诺威医药、霖鼎光学、森世海亚集团、阳光医疗集团、哈特瑞姆心脏医疗集团、上海联影集团等医疗药械企业，为他们提供的法律服务范围涵盖企业日常事务、研发及临床、运营和数据合规、境内外投资、股权融资、及跨境BD交易等方面的法律服务。 黄冠鸿律师毕业于华东政法大学，同时获得法学学士、经济学(金融方向)学士学位。        联系电话：18817836896(同微信)  联系邮箱：hgh@allbrightlaw.com 周汝歆  周汝歆是上海市锦天城律师事务所律师助理。周汝歆毕业于华东政法大学, 获得法学学士学位, 并于美国乔治城大学法学院获得法学硕士学位和证券与金融法证书。具有中国法律职业资格。周汝歆主要就生命科学与医疗健康、网络安全与数据合规、反垄断、反腐败及公司合规的日常事务提供法律服务。 [1] 截至2024年8月7日。 [2] 参见https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/3/520082.shtm。 [3] 参见https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/d25e2879906bd2d3ae6c929aece41e34。 [4] 参见https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20240204154334141.html?type=pc。 [5] 参见蔺淼,李佳明,丁锦希 & 李伟.(2022).CAR-T细胞治疗产品医保支付政策研究——基于美国Medicare的实证分析. 中国新药杂志(15),1456-1461。 [6] 参见https://www.shanghai.gov.cn/nw4411/20240118/3d5aec2918d040679ed20ca0aa025689.html。 点击图片，观看直播回放，直观享受行家解说~ 火热解读上海、北京全链条创新药支持政策 | 药时代直播间 点击这里，下载PDF文件！

过去十几年，ADC技术逐渐成熟，并在实体瘤和血液瘤取得了很大突破。目前，有超过140多款ADC药物进入临床阶段，15款已经获批上市。不过，传统以单抗为基础的ADC也面临着一些困境，包括非预期毒性、耐药的出现等。造成这一局面的原因很多，比如实体瘤的异质性导致靶向单一抗原的临床有效性有限；靶抗原下调、抗体结合表位突变、旁路激活、靶抗原内吞抵抗等引发的耐药；抗原在正常组织的表达、连接子的不稳定等引发的脱靶毒性。解决以上问题的一个策略是双抗ADC路线，如下图所示，较单抗ADC额外增加一种抗原结合能力，可以是同一抗原的不同表位，也可以是不同抗原的不同表位。目前已经至少有12款双抗ADC处于临床不同阶段，超过50款双抗ADC处于临床前不同阶段，临床阶段的产品多以表皮生长因子家族的靶点为主，如HER2、HER3、EGFR，其次是c-MET、MUC1和TROP2靶点。目前进展最快的产品均是由我国生物医药企业开发，四川百利天恒的HER3*EGFR双靶ADC伦康依隆妥单抗、康宁杰瑞的HER2*HER2双表位ADC JSKN-003已经处于临床Ⅲ期研究阶段，紧随其后的是正大天晴开发的TQB2102，同样是靶向HER2不同表位。下表是统计的临床和临床前阶段的双抗ADC产品清单。伦康依隆妥单抗（Izalontamab Brengitecan; BL-B01D1）伦康依隆妥单抗由四川百利天恒子公司Systimmune开发，是一款EGFR*HER3双靶点的抗体-药物偶联物，结构如下图所示。2023年ASCO，Systimmune公布了在NSCLC、鼻咽癌等瘤种中的数据，如下表所示，在NSCLC中的数据非常惊艳。其中，34例EGFR突变的患者，30例前期已经用过三代EGFR TKI治疗，ORR还有61.2%，DCR高达91.2%。42例EGFR野生型患者中，37例一线已经用过PD-1/L1联合铂类为基础的化疗，ORR为40.5%，DCR高达95.2%，明显优于多西他赛标准化疗方案。2023 年12月11日， SystImmune与BMS就 BL-B01D1项目达成独家许可与合作协议。BMS 将向SystImmune 支付8 亿美元的高额首付款，和最高可达5 亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune 将获得最高可达71 亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达84亿美元。根据协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。SystImmune将通过其关联公司独家负责BL-B01D1在中国大陆的开发、商业化以及在中国大陆的生产，并负责生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。BMS将独家负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化。协议签订以后，从2023年底到现在，SystImmune /BMS连续启动了 6项Ⅲ期临床研究，分别是PD-1/L1抑制剂+铂类联用治疗失败的EGFR野生型NSCLC、与铂类化疗联用治疗EGFR TKI经治失败的EGFR突变型NSCLC、二线以上鼻咽癌、紫杉醇治疗失败的三阴乳腺癌、PD-1/L1抑制剂+铂类联用治疗失败的复发或转移性食管鳞癌、一线化疗失败的HR+HER2-乳腺癌。JSKN003JSKN003是由康宁杰瑞开发的HER2双表位ADC，结构如下图所示。抗体部分是共轻链结构，重链则由已上市的HER2单抗曲妥珠单抗、帕妥珠单抗组成，靶向HER2胞外区的ECD2和ECD4两个表位，连接子为可切割dibenzocyclooctyne tetrapeptide，毒素为TOP I抑制剂，通过糖基定点偶联，DAR值约为4。JSKN003-101是该产品的首次临床试验，在晚期实体瘤患者中开展剂量爬升+扩组，1-8.4mg/kg，Q3W。截止2024年3月15日，共入组32例患者，大部分为经过3线及以上治疗的患者，ORR为56.3%、DCR为90.6%。按照HER2表达进行分级，IHC 1+、2+、3+的ORR分别为66.7%（6/9）、37.5%（6/16）、85.7%（6/7）。HER2+乳腺癌、HER2-乳腺癌患者中的ORR分别为100%（5/5）、50%（5/10）。安全性方面，27例患者（84.4%）出现治疗相关的AE，4例患者出现3级AE。常见AE为腹泻、恶心、乏力、呕吐和食欲减退等，直至剂量达到8.4mg/kg，尚未达到MTD剂量。康宁杰瑞已经于2023年12月启动了JSKN003的Ⅲ期临床研究，用于治疗HER2低表达的、一线或二线治疗失败的复发或转移性乳腺癌。TQB2102TQB2102由正大天晴开发，与JSKN003有点类似，也是靶向HER2胞外区的ECD2和ECD4两个表位，采用酶切割连接子，毒素为TOP I抑制剂氘代DXd，DAR约为5.8。未披露太多临床数据。目前进展最快的临床试验处于Ⅱ期阶段，2024年2月启动，用于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。与康宁杰瑞同靶点产品JSKN003的临床开发策略区别还挺大的。处于临床阶段的HER2双表位ADC还有MEDI4276、ZW49（Zanidatamab zovodotin）、KM501MEDI4276结合HER2 ECD2和ECD4两个表位，由可切割多肽连接子经半胱氨酸残基偶联微管蛋白抑制剂tubulysin毒素（AZ13599185），DAR约为4。Ⅰ期临床数据显示，胃癌和乳腺癌患者中，0.05-0.9mg/kg，Q3W，剂量爬升，探索安全性和初步有效性。结果发现，0.4、0.6、0.9mg/kg均出现了剂量限制性毒性（DLT）。0.5mg/kg出现1例乳腺癌患者CR，0.6和0.75mgkg出现2例乳腺癌患者PR。MEDI4276人体MTD剂量<0.3mg/kg，出现药效的剂量均高于该剂量，安全窗口几乎没有。本品自2015年启动Ⅰ期临床，2021年披露数据后，就再无进展。ZW49结构如下图所示，是由HER2双抗ZW25，经v-c连接子偶联微管蛋白抑制剂ZD02044而成，DAR值为2，不算高。ZW49公布的Ⅰ期临床数据显示，在前线已经经过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或者T-DM1治疗的HER2+肿瘤患者中，增加给药频率并未体现出ORR的改善，2.5mg/kg Q3W是其RP2D剂量。该剂量下的ORR约为30%，中位DOR约为6.8个月。有句老话说的好，“不怕不识货，就怕货比货”，ZW49这个数据跟第一三共的DS8201、康宁杰瑞的JSKN003一比，就有些不够看了。百济神州2018年拿到的亚太区权益，已经于2023年下半年退回给了Zymeworks。ZW49单药的竞争力和前景比较有限。还有一款国内轩主生物/康明百奥开发的KM501，结合HER2 ECD2和ECD4两个表位，比较有特色的是抗体部分采用的去岩藻糖设计，ADCC活性会显著增强，动物试验中看到在中低HER2表达肿瘤中显示出不错的抑瘤效果。未见临床数据披露。REGN5093-M114REGN5093-M114由Regeneron开发，也是一个针对单靶点双表位的ADC，只不过不是HER2靶点，换成了MET靶点，抗体端的赖氨酸残基通过可切割连接子，与微管蛋白抑制剂美登素衍生物M24共价偶联，DAR约为3.2。MET是一个单跨膜酪氨酸激酶受体，约24-75%的非鳞NSCLC过表达MET。REGN5093-M114正在开展MET过表达NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，截至2023年6月26日，已经完成5个剂量的爬升，共入组18例患者，未披露太多其他数据。AZD9592AZD9592由阿斯利康开发，是一款MET/EGFR双靶点ADC。MET和EGFR在NSCLC和头颈鳞癌中共表达。阿斯利康在EGFR靶点领域有一款明星产品，即第三代EGFR抑制剂奥希替尼，临床发现奥希替尼耐药的患者多出现MET受体过表达，故AZD9592这款双靶ADC有可能对奥希替尼耐药的患者有效。其实，百利天恒的那款HER3/EGFR双靶ADC，其中一个临床开发策略也是针对三代EGFR耐药的患者。但是，二者的设计有明显不同，百利天恒选择的是高EGFR亲和力、低HER3亲和力，阿斯利康为降低EGFR在正常组织表达引入的毒性，选择的高MET亲和力、低EGFR亲和力设计，相差>15倍。AZD9592采用的可切割连接子，毒素选择是TOP I抑制剂AZ14170132。AZD9592正处于临床Ⅰ期研究阶段，考察在EGFR突变型或野生型NSCLC、复发/转移性头颈鳞癌患者中安全性、有效性情况。EGFR不只与MET可以组合，还有1款EGFR/MUC1 ADC、1款EGFR-B7H3 ADC处于临床Ⅰ期阶段。M1231是由Merck开发的一款EGFR/MUC1双抗ADC，比较有特色的是引入了非天然氨基酸进行定点偶联，毒素为新型微管蛋白抑制剂，连接子为可切割型的ValCit-PABA。MUC1和EGFR在很多肿瘤中共表达，如食管鳞癌、NSCLC、头颈鳞癌、宫颈癌等。MUC1/EGFR在正常组织的共表达比例很低。双靶的预期是降低在正常组织中的毒性。不过，从进度看，M1231于2021年启动Ⅰ期临床研究后，再无数据更新。根据其合作方SUTRO BIOPHARMA披露的信息，2014年5月双方达成合作协议，2020年第二季度递交IND，2023年，Merck子公司EMD Serono宣布关闭Ⅰa期临床，且不再进行扩组研究，给出的解释是出于strategic portfolio考虑。2023年9月，M1231还在Merck产品管线中，随后没多久，就从管线中消失了，基本宣告失败。IBI3001是信达生物开发的一款糖基化定点偶联，针对EGFR/B7H3的双抗ADC，抗体部分为IBI334，毒素部分为TOP I抑制剂Exatecan，DAR值约为4。B7H3除了与EGFR在某些肿瘤表面共表达以外，还能增强EGFR信号的阻断。临床前研究证实，IBI30031对B7H3lowEGFRlow、B7H3lowEGFRhigh、B7H3highEGFRlow、B7H3highEGFRhigh细胞系均有杀伤作用，对B7H3-EGFR-也有旁观者杀伤效果。体内异源移植瘤模型可以看到对NSCLC、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌明显抑瘤作用。在小鼠体内的PK可达到282h。食蟹猴给药剂量高达90mg/kg/week依然耐受良好。目前本品正在开展Ⅰ期临床研究，尚无临床数据披露。临床前阶段的双抗ADC总体看，临床前双抗ADC国内企业研发比较多，布局最多的应该是百奥赛图/多玛医药/思道医药3家关联企业，前2家公司董事长都是沈月雷博士，第3家公司思道医药由多玛医药全资控股，3家公司合计至少15款双抗ADC产品在推进，靶点主要是EGFR、TROP2、HER3、MUC1、5T4、PTK7、MET的两两组合。感觉像是从原来的OX40、CD40、CTLA-4、4-1BB免疫检查点单抗管线，转而全面拥抱双抗ADC这条火热赛道。有前期大量抗体储备，这种转型确实要快上很多。除以上公司外，国内还有爱科瑞思、康源久远、多禧生物、复宏汉霖、科弈药业、普米斯、普方生物、橙帆生物、祥耀生物等有双抗ADC布局。由于临床前的管线比较早期，很多公司其实并未对外披露，很多之前做单抗、双抗的企业，将双抗ADC视为一次难得的弯道超车的机会。毕竟，单抗技术门槛太低，很难做出差异化，CD3/TAA双抗受限于实体瘤的突破难度，获批的还是以血液瘤为主。单抗ADC算是抗体药物的一条出路，但肿瘤异质性很强，且单靶会出现耐药，其中一种耐药机制是旁路信号的激活，所以双抗ADC理论上能更大程度解决单抗ADC的问题，更何况单抗ADC才上市了15款而已，双抗ADC的对手还不是单抗ADC，而是传统的标准治疗如化疗等。  写在最后  ADC这条赛道近两年很是火热，但实际上还是需要保持理性，毕竟那么多年仅上市了15款，临床失败了近100款，不要被幸存者偏差所误导，大部分其实成了前浪，全倒在了沙滩上。单抗ADC大戏还没唱完，双抗ADC赛道又开始蠢蠢欲动，硝烟四起。但其实回顾下目前在研的双抗ADC，只有百利天恒的EGFR/HER3、康宁杰瑞的HER2双表位两款ADC产品还算顺利，其它产品虽比较早期，但已经有产品（MEDI4276、ZW49）遇到问题，先后推出，后续产品究竟临床表现如何，尚未可知。另外，双抗ADC绝对不是简单的两个靶点的自由组合，即使是共表达靶点如德国默克的EGFR/MUC1双靶ADC M1231，也还是未能如愿推进。目前开发双靶ADC的企业，国内占了大半，如果说国内企业在靶点方面的认知超过Merck、AZ这些MNC，几乎不太可能，更多还是基于竞争对手管线、单抗ADC数据、靶点共表达等进行靶点筛选和组合。这其中，由于EGFR背后涉及的适应症是NSCLC这类大适应症，尤其受欢迎，开发以EGFR为基础的双靶ADC的企业占比很高，靶点组合包括EGFR/HER3、EGFR/c-MET、EGFR/MUC1、EGFR/TROP2、EGFR/PTK7等。毕竟有百利天恒与BMS的EGFR/HER3双抗ADC的重磅交易在前，使这一赛道更具诱惑。ADC的门槛很低，单抗大部分抗体企业都会做，连接子和毒素也已经有商业化CRO成熟供应，想开发个ADC产品的难度较前几年容易很多，所以做抗体的企业趋之若鹜。ADC的门槛也很高，高到虽未开始，但结局已定，现实情况是90多个临床失败，成功上市的仅10多个。想要成功渡劫，就要有真功夫，既需要对靶点有深刻认知，也需要对分子设计有独到理解。尤其后者，同样靶点，为何有些成功，有些失败，是毒素原因（如本文中提到的几款HER2双表位ADC）、偶联原因（如DAR值）、亦或是抗体原因（如两个靶点的亲和力调节），都要深入分析。对于双抗ADC，还是要保持敬畏之心。  BiG 十周年预告  6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）论坛2:  抗体&ADC：从创新靶点到临床进展冠名支持：东曜药业策划：田  丰、刘  军B2皇冠宴会厅C上半场：抗体&ADC，新靶点与新技术14:00-14:30 肺癌领域：双抗&ADC最新临床开发进展周彩存：同济大学附属东方医院肿瘤科主任14:30-15:00 全球ADC新一代技术亮点梳理田   丰：Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO15:00-15:30 肿瘤全新免疫检查点CD3L1：从源头发现到新药研发许  杰：柏全生物创始人15:30-15:50 善用糖定点偶联技术构建创新ADC分子段  清：东曜药业药物研发及技术开发负责人15:50-16:10 Break下半场：CD3双抗与双抗ADC16:10-16:40 CD3双抗：全球进展&创新设计思路康小强：维立志博董事长/CEO16:40-17:00 高通量仿临床研究平台，如何加速双抗/ADC开发陈大为：创模生物联合创始人、CSO17:00-17:40 Panel：如何开发一款双抗ADC？靶点选择vs.CMC开发vs.临床&市场潜力刘    军：东曜药业CEO兼执行董事（主持）李    竞：橙帆医药联合创始人/CEO周    辉：信达生物集团高级副总裁更多讨论嘉宾邀请中公开会议报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？