Ribosomal proteins

上海 2024年10月12日 /美通社/ -- 过去十年，是中国隐形矫治市场快速发展的十年。从膜片由进口转向自研自产，到双膜产品的争相面市，再到原创隐形正畸技术的崛起兴盛，中国隐形正畸取得了一系列历史性成就。其中，民族正畸品牌正雅齿科与泰康沈刚正畸团队自2019年初次携手之后，双方合作发展迅速，短短5年时间，共同推进了多个项目，包括技术转化、产品开发、学术推广等， 为海内外医生与患者带去优质的隐形矫治技术与产品。 正雅齿科与沈刚正畸团队2019年开启合作 聚焦科研合作，以中国原创隐形正畸技术提升临床服务质量 过去，正畸技术多是围绕安氏分类而展开，沈刚教授在长达30余年对中国患者的临床观察中，提出了以面形为切入点的突面、凹面、偏颌及直面的具有中国特色的错He畸形分类体系，丰富并发展了传统的安氏分类。过去5年来，基于这个创新的分类方法，沈刚正畸团队与正雅合作研发、并持续升级具有自有知识产权的隐形颌位重建技术，为严重错He畸形及二矫病例提供从临床表现、发生机制、临床路径以及特色装置等系统性的解决方案： 2019年9月，合作研发S8•S9颌位重建隐形技术解决方案，推出颌位重建概念与突面畸形的诊断分类方法； 2020年3月，联合发布正雅牙弓重塑隐形矫形创新技术：S10、S11，再度创新，把隐形正畸从牙列拓展至腭部； 2020年9月，重磅推出S12，把现代隐形技术与经典固定矫治技术有机融合，发挥叠加优势； 2020年10月，合作研发S15正雅钩牵引装置与S16隐形前方牵引装置，充分挖掘正雅钩灵活放置、角度补偿的潜能，提供凹面畸形的上颌前牵引装置； 2021年1月，合作研发S17主动型颌位保持器，可有效稳定颌位重建后下颌位置以及上颌骨与牙列之间的关系，成为正畸临床领域一个重要的中国自主原创技术； 2021年10月，启动专门针对正颌手术的S19围术正畸隐形方案，为数字化技术贯穿正颌-正畸全过程创造条件； 2022年9月，举行"正雅S19缓解睡眠呼吸暂停综合征口腔隐形装置"的合作研发签约仪式，拟对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS） 进行干预，把具备颌位调整功能的隐形正畸矫治器应用于OSAS治疗领域，进一步驱动隐形矫治技术的多元化应用场景。 2022年9月，启动"正雅S20凹面畸形早期矫治全周期分阶段综合解决方案"研发项目，致力探索凹面畸形早期矫治全周期、分阶段、可补救综合系统方案体系，是儿童及青少年凹面畸形早期矫治的重要策略。 正雅与沈刚正畸团队合作研发的颌位重建"中国特色正畸方案"不仅在荣获第四届中国特色产业创新奇璞提名奖，还帮助医生明晰了突凹偏直的病理机制，对错He畸形，尤其是突面畸形的拔牙适应证有了更可靠的判断依据，是中国隐形正畸技术的重大突破。截止2024年10月，颌位重建技术的临床应用突破80,000例，大量的追踪结果表明，只要分类明确、适应证正确，加上合适的治疗装置与方法，成人颌位重建不仅可行，且疗效稳定。 优化专利布局，构建重点知识产权护城河 随着正雅GS产系相关技术和装置的推陈出新，正雅在颌位重建领域的专利体量不断增加。经严格审核，正雅先后斩获2020年度上海市专利工作试点企业、2023年度上海市专利工作示范企业和国家知识产权优势企业等国家级权威荣誉。 其中，S8-SGTB、S8-SGHB在中国获得了多项实用新型专利和发明专利的授权，与此同时，在西班牙、德国、日本、菲律宾等海外国家成功注册了实用新型专利，在为正雅GS产系核心技术提供创新保障的同时，也确保了该产系的灵活性与可持续性，为中国特色正畸方案的开疆拓土奠定良好基础 。 助力人才培养，搭建国内外正雅颌位重建技术学术交流平台 相较于国外，我国正畸学科建设起步较晚，口腔医疗人才，尤其是正畸专科人才处于缺乏状态，大部分临床医生并未经受过正畸专科的系统教育。为帮助这些基层口腔医生系统、便捷地学习颌位重建技术体系，正雅与沈刚正畸团队在国内外主要城市巡回举办颌位重建学术研讨会。截止目前，参与正雅颌位重建线下培训的医生人数共计71,000余人，不乏有医生多次前往不同会议，反复聆听。 自2020年起，双方在北京、上海、重庆、深圳、杭州、天津、郑州、台北等城市相继举办颌位重建相关学术会议，其中多场会议的单场参会医生超千人，巡讲内容涵盖青少年及成人突面畸形、凹面畸形和偏颌畸形的矫治，得到了专家和同仁的一致好评，甚至有不少海外医生慕名而来，学习交流。 在海外，正雅及沈刚正畸团队联合于越南、新加坡、泰国曼谷、西班牙马德里、意大利维罗纳举办颌位重建研讨会，并受邀参与第40届德国科隆牙科及口腔展览会、第123届美国医师协会（AAO）年会、第98届欧洲正畸学会（EOS）年会等国际正畸大会或区域性正畸学术会议，与世界各国的医生深度交流中国原创隐形颌位重建技术。 民族走向世界，中国特色正畸方案正占据国际舞台中心 伴随着一场场海外展会与学术研讨会的落幕，国际上同样掀起了一场关于正雅颌位重建技术与方案的热烈讨论。相较于过去的隐形正畸技术，沈刚教授独创的突凹偏直分类体系与隐形颌位重建技术为海外医生提供了新的视角和方法论。正雅GS产系也已经进入英国、法国、新加坡、西班牙、意大利、哥伦比亚、沙特阿拉伯等市场，受到诸多海外医生的共同青睐。众多国际客户漂洋过海访问正雅及沈刚正畸团队，在进行实地考察、深入交流后，对隐形颌位重建技术与正雅的研发、服务、生产能力给予高度认可。从自主创新到替代进口，从技术出海到慕名而来，隐形正畸这片极具潜能的热土正经历着历史性的洗礼。 循大道，致万里，正雅GS产系的高质出海之路已成为业内产学研合作共赢的典范。相信随着双方研发资料、病例数据和团队经验的积累，将在隐形正畸领域攻克更多的关键技术，切实把学术成果转化为推进行业发展的新质生产力。

前言 成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。 在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。 目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。 FGFR的结构和信号通路 FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。 FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。 癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。 小分子FGFR抑制剂 几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。 选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。 目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。 在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。 任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。 FGFR抑制性单克隆抗体 在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。 在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。 新型FGFR靶向疗法 蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。 PROTAC PROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。 CAR-T细胞 由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。 基于抗体的药物 Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。 Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。 此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。 可溶性FGFR受体 可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。 小结 目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。 参考文献： 1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

作者｜小鱼 摘要： 由于自身免疫性疾病病理机制的复杂性以及临床的异质性，患者需要个性化医疗和精准靶向治疗策略，蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs）能够满足临床自免治疗的所有想象，克服传统自免疗法的局限，且鹤立于一众靶向药物，其中进展最快的管线已推至临床2期。 引言： 自身免疫性疾病作为继肿瘤之后下一个大的治疗领域，弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%。 不幸的是，自免的治疗水平和研究深度远不及肿瘤，甚至像糖皮质激素这样有严重副作用的药物，仍在用于治疗许多非特定的自免疾病。 幸运的是，自免被越来越多的临床医生和研究机构所关注。许多前沿的生物技术涌入自免治疗领域，甚至把还处于临床阶段的肿瘤治疗明星PROTAC，都拿来开发用于治疗自免疾病，但这绝不是研究者脑袋一热、毫无根据的拿来，而是基于PROTAC特点与自免研究现状的科学判断。 上一期，我们分享了针对炎症靶点开发治疗自免的PROTAC，本文将从自免疗法的发展脉络出发，探讨目前治疗的局限性，分析PROTACs能够破局并成为首选靶向药物的关键，最后根据PROTACs在自免领域的临床表现，预测其临床前景。 图1 通过PROTAs靶向治疗自身免疫性疾病的图解   01    自身免疫性疾病仍存在大量的未被满足的临床需求 自身免疫性疾病是指免疫系统错误地攻击和破坏身体正常组织和器官的一类疾病。这类疾病的具体原因尚不完全清楚，但遗传因素、环境因素和免疫系统失调等因素可能都起到一定的作用。目前已知的主要疾病类型包括银屑病、特应性皮炎、强制性脊柱炎、类风湿性关节炎以及系统性红斑狼疮等100多种。 作为慢性疾病，自免疾病通常不会直接致死，但也难以根治。如强制性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，一旦患则将难以逆转，被称为“不死癌症”。自身免疫性疾病的治疗手段经历了从非特异性治疗到靶向治疗的发展历程，未被满足的临床需求巨大： 1.1传统系统性药物疗效有限，非特异性治疗副作用大 ①糖皮质激素 20世纪40年代的治疗手段为使用糖皮质激素，如泼尼松，长期使用副作用大，会对骨骼、心血管系统和代谢功能产生严重毒性，可引起激素依赖性皮炎、加重高血压、诱发或加重患者胃、十二指肠溃疡以及绝经妇女骨质疏松，导致人体肌肉萎缩、延缓伤口愈合和青光眼等。突然停药后易复发。虽然随着时间的推移减少了激素的使用，但目前在系统性红斑狼疮等自免疾病的指南中，对于中重度患者依然推荐使用糖皮质激素治疗。 ②非选择性免疫抑制剂 90年代后期，非选择性免疫抑制剂被广泛使用，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、磺胺沙拉嗪、羟氯喹、D-潘利霉素、霉酚酸盐等，它们能够减缓疾病进展，但缺乏特异性，起效较慢，对已损伤组织无显著修复能力。由于对整个免疫系统进行抑制，提高了癌症等病症的风险。现已在临床上普遍使用。 1.2 靶向药物存在耐药性，仅针对少部分自免疾病 靶向药物是自身免疫性疾病的最佳治疗选择，选择性地抑制免疫系统，从而可以适当减少副作用的产生，起效更快。但其所治疗的适应症分布较为集中，主要聚焦于类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、 肠胃疾病等几个领域，而自免领域共包含100余种不同疾病。因此，大量适应症缺少靶向药物，但现有的靶向药物，如抗体类药物和小分子抑制剂，只能覆盖整个人体中20-25%的药物靶点。 ①单克隆抗体疗法 进入21世纪后，生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂（例如英夫利昔单抗、阿达木单抗）、IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）、抗CD20单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂等开始用于临床，这些药物能够更精确地作用于特定的免疫介质，减少副作用。但是约有40%的患者对TNF-α单抗具有耐药性。其次，单克隆抗体分子量大，生物利用度低，在体内的作用效力很有限，且成本高昂。 ②小分子抑制剂 相比之下，小分子与单克隆抗体相比，表现出更好的药代动力学特征。近年来，JAK-STAT途径的小分子抑制剂（如托法替尼、巴瑞克替尼）成为治疗自身免疫性疾病的新选择，它们通过抑制特定的信号转导途径来发挥作用。但在较高剂量下，产生脱靶效应，引起感染、血脂异常等不良反应。 合并所有的现实情况，我们迫切需要一种新的靶向生物技术。   02    PRTOACs在自免靶向治疗中脱颖而出的“资本” 2001年，Crews和Deshaies团队提出了PROTAC这一开创性概念。经过20多年的发展，这项蛋白降解技术已经从学术界发展到工业界。PROTACs的作用机制已在大量的报道中阐述。 图2 PROTAC的作用机制 作为一种双功能小分子化合物，PROTAC类似一个跷跷板，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，配体之间通过一个linker连接，形成一个复合物，拉近靶蛋白与E3连接酶从而促进靶蛋白的泛素化，使其进入泛素-蛋白酶体降解途径，达到降解靶蛋白的目的。从分子结构和作用机制来看，PROTAC都是治疗自免的不二之选： 2.1 PROTAC能够靶向不可药物化的蛋白 传统的靶向药需要与目标蛋白（通常是其活性位点）牢固结合，但许多与自身免疫性疾病相关的蛋白质可能缺乏活性位点，难以通过传统小分子或生物制剂进行靶向。而PROTAC仅需与目标蛋白弱结合便能对其进行特异性“标记”，因此，PROTAC可能解决目前“不可成药”的约80%蛋白质组，比如KRAS、Tau蛋白、α-突触核蛋白、PCAF/GCN5、EGFR突变体、BTK等。 2.2 PROTAC能够降低副作用 自身免疫性治疗多数时候呈现出疗效与副作用同步增长的趋势，随着疾病的加重，用药的选择，更高的剂量，长期用药，药物累积效应等，免疫系统大规模关闭，给患者带来越来越严重的不良反应。PROTAC或许能够破解这个难题。 ①提高治疗选择性 PROTACs通过设计可以特异性地靶向特定的E3泛素连接酶，从而实现对目标蛋白的精确降解。这种高度的选择性有助于减少非目标蛋白的降解，降低副作用。 ②平衡剂量和疗效 PROTAC催化目标蛋白的降解，而不是仅仅与其结合。其次，相较于大分子药物，如单克隆抗体，小分子PROTACs通常具有更高的组织穿透率。上述作用机制和药代动力学特性允许PROTAC在较低剂量下实现治疗效果，降低副作用。 2.3 PROTAC能够克服耐药性 在传统靶向治疗中，疾病相关蛋白可能会发生突变，导致药物失效。而PROTACs通过促进蛋白降解，而不是抑制其活性，可能绕过这种耐药性问题。 上述是PROTAC比较显著的优势，此外PROTAC小分子还有口服治疗，提高患者依从性，拥有更低的生产成本等亮点。但PROTAC治疗自免纵有万般好，也要经受临床的考验，证明PROTAC的成药性。   03   PROTAC治疗自免的临床表现证明其成药潜力 根据智慧芽新药情报库中数据显示，截至2024年9月25日，处于自免治疗临床阶段的有2款PROTAC，分别是Kymera的KT-474和百济神州的BGB-45035，处于临床2期和临床1期阶段，均靶向IRAK4。目前可获得的临床数据仅Kymera公布的KT-474临床1期数据，结果积极。现介绍如下： 3.1 KT-474小分子的开发背景 2020年，赛诺菲从Kymera获得授权，共同开发蛋白降解药物KT-474，总金额为21.5亿美元，包括1.5亿美元的首期付款和里程碑付款。 图3 KT-474分子结构 KT-474由通过linker连接E3泛素连接酶cereblon （CRBN）配体和IRAK4 结合配体，将IRAK4募集至CRBN进行泛素化和蛋白酶体降解。IRAK4是一种关键信号转导基因，也是Toll信号通路下游最近的激酶，是先天免疫的关键介质。IRAK4过度激活与多种自身免疫性疾病有关，例如MS、SLE和银屑病。 3.2 KT-474具有良好的安全性和耐受性 在 I 期临床试验中，招募了105名健康志愿者和21名患有中度至重度化脓性汗腺炎（HS）或特应性皮炎（AD）的患者。 ①健康志愿者：单剂量高达1600 mg或每日剂量高达200 mg，持续14天，对PROTAC的耐受性良好，没有严重的副作用或药物相关感染。 ②HS或AD患者：观察到类似的安全性，他们每天接受75 mg KT-474治疗，持续28天。 3.3 KT-474能够改善AD和HS症状 ①KT-474对IRAK4的高选择性：连续14天服用KT-474后，来自患者或健康志愿者的PBMCs中的IRAK4水平降低了95%以上，还抑制了患者血浆中促炎细胞因子水平的升高。 ②KT-474的临床有效性：大多数HS或AD患者的皮损和症状在治疗过程中逐渐改善，尽管有两名非常严重的HS患者没有反应。12名HS患者中，皮损数量平均减少，疼痛和瘙痒减轻；治疗后两周的随访继续改善。7名AD患者的湿疹严重程度略有下降，瘙痒也有所减轻。 图4 化脓性汗腺炎（HS）：终点包括AN计数、疼痛NRS、瘙痒NRS和HS-PGA。患者的HS-PGA稳定或改善。 图5 特应性皮炎（AD）：终点包括EASI评分、峰值瘙痒NRS和vIGA-AD。患者的vIGA-AD均稳定或有所改善。   小结   鉴于篇幅有限，还有若干受瞩目的自免临床候选PROTACs没有提到，小编认为可以关注靶向BTK的PROTAC降解剂NX-5948I和L18，前者由Nurix Therapeutics公司开发，首先用于癌症治疗，处于临床1期阶段；后者的研究成果于今年8月由清华大学刘万里、饶燏及北京大学肿瘤医院丁宁等人发表在Cell Discovery期刊上。 综上所述，PROTACs因其独特的作用机制和治疗潜力，有望成为自身免疫性疾病的下一代治疗药物。在临床应用中，PROTACs在一定程度上经受住了安全性、耐受性和有效性的考验，但挑战仍然存在，如提高溶解度、优化药代动力学特性以及长期治疗的安全性评估。随着研究的深入和技术的进步，这些挑战有望得到解决，从而进一步推动PROTACs在自免治疗中的应用。 参考文献： https://doi.org/10.1039/D4MD00142G https://www.nature.com/articles/s41421-024-00711-x https://www.nurixtx.com/pipeline/ https://www.kymeratx.com/science-innovation/pipeline/ https://www.beigene.com.cn/our-science-and-medicines/pipeline/ https://www.polymedbiopharma.com/cn/Common/1265 https://synapse.zhihuiya.com/drug-list?query_id=5a617729-fd8a-42bb-a1ef-4cd01f18908a BiG近期会议 10.12日上午：自免研讨会 8:50-8:55 联合主办方致辞 8:55-9:00 联合主办方致辞 涂   欢：深圳医学科学院副院长、深圳湾实验室副主任 9:00-9:30 Keynote—炎症免疫检查点与AI驱动药物研发 陈有海：美国医学与生物工程院士、欧洲科学院院士、深圳理工大学药学院院长 9:30-10:00 Keynote—临床视角，创新药开发自免，如何选择适应症？ 徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授 10:00-10:25 MNC视角，AZ在肿瘤+自免的布局和开发策略 章   宇： 阿斯利康产品管线和项目管理副总裁 10:25-10:50 茶歇 10:50-11:40 Panel：自免创新药如何立项？MNC&biotech的布局策略，BD合作背后的故事？ 肖昌春：赛诺菲中国研究负责人、赛诺菲研究院负责人 徐亚南：武田制药全球外部创新合作部中国区负责人 邓天敬：炎明生物联合创始人/CEO 靳照宇：明济生物董事长兼CEO 朱向阳：华奥泰生物总经理 周潇薇：松禾资本董事总经理（主持） 11:40-12:30 Panel：从肿瘤转战自免，创新疗法（CAR-T/CAR- NK/双抗/ADC/PROTAC等）如何选择适应症，不同modality各自开发优势及挑战，在哪里？未来有哪些新靶标值得关注？ 范晓虎：湾岛细胞创始人/CEO 花海清：映恩生物研发副总裁 冯   焱：领泰生物创始人/CEO 张   雷：深圳湾实验室特聘研究员 卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事（主持） 12:30 闭幕致辞&研讨会主持 李  圆：BiG秘书长 12:30-14:00 午餐&参观&自由交流 ● 深圳医学科学院（SMART）、卫光生命科学园、湾有引力（光明生物医药创新中心） 14:00  论坛闭幕 报名入口  PS：免费席位有限，均为审核制 观众门票：0元 含12日自免会议&午餐；限biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构代表 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？