更新于：2024-11-01

Redd1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

DDIT4、Dig2、DNA damage inducible transcript 4

+ [9]

简介

Regulates cell growth, proliferation and survival via inhibition of the activity of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). Inhibition of mTORC1 is mediated by a pathway that involves DDIT4/REDD1, AKT1, the TSC1-TSC2 complex and the GTPase RHEB. Plays an important role in responses to cellular energy levels and cellular stress, including responses to hypoxia and DNA damage. Regulates p53/TP53-mediated apoptosis in response to DNA damage via its effect on mTORC1 activity. Its role in the response to hypoxia depends on the cell type; it mediates mTORC1 inhibition in fibroblasts and thymocytes, but not in hepatocytes (By similarity). Required for mTORC1-mediated defense against viral protein synthesis and virus replication (By similarity). Inhibits neuronal differentiation and neurite outgrowth mediated by NGF via its effect on mTORC1 activity. Required for normal neuron migration during embryonic brain development. Plays a role in neuronal cell death.

关联

项与 Redd1 相关的药物

PF-4523655

靶点

Redd1

作用机制

Redd1抑制剂 [+1]

在研机构

Pfizer Inc. [+1]

原研机构

Silence Therapeutics Plc

在研适应症

糖尿病性黄斑水肿 [+1]

非在研适应症

年龄相关性黄斑变性 [+3]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 Redd1 相关的临床试验

NCT01445899 / Completed临床2期

An Open-Label Dose Escalation Study of PF-04523655 (Stratum I) Combined With a Prospective, Randomized, Double-Masked, Multi-Center, Controlled Study (Stratum II) Evaluating the Efficacy and Safety of PF-04523655 Alone and in Combination With Ranibizumab Versus Ranibizumab Alone in Diabetic Macular Edema (MATISSE STUDY)

This is a two-part study. The first part (Stratum I) is an open-label, dose escalation, safety, tolerability and pharmacokinetic study, where active study drug (PF-04523655) will be given to all patients who participate. Stratum I will determine the maximum tolerated dose and any dose-limiting toxicities. The second part (Stratum II) is a prospectively randomized, multi-center, double-masked, dose ranging study evaluating the efficacy and safety of PF-04523655 alone and in combination with ranibizumab versus ranibizumab alone in patients with DME.

开始日期2012-02-01

申办/合作机构

Quark Pharmaceuticals, Inc.

NCT00713518 / Completed临床2期

Phase II Open Label Multicenter, Prospective, Randomized, Age Related Macular Degeneration, Comparator Controlled Study Evaluating PF-04523655 Versus Ranibizumab In The Treatment Of Subjects With Choroidal Neovascularization (MONET Study).

The aim of the study is to evaluate whether PF-04523655 is effective in the treatment of neovascular/wet AMD and at which dose.

开始日期2009-11-01

申办/合作机构

Quark Pharmaceuticals, Inc.

[+1]

EUCTR2008-003210-10-ES / Not yet recruiting临床2期

PHASE II MULTICENTER, PROSPECTIVE, RANDOMIZED, AGE RELATED MACULAR DEGENERATION, COMPARATOR CONTROLLED, DOSE RANGING STUDY EVALUATING PF-04523655 VERSUS RANIBIZUMAB IN THE TREATMENT OF SUBJECTS WITH CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION (MONET STUDY)ESTUDIO EN FASE II MULTICÉNTRICO, PROSPECTIVO, ALEATORIZADO, SOBRE LA DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD, CONTROLADO CON TRATAMIENTO ACTIVO Y DE BÚSQUEDA DE DOSIS PARA EVALUAR PF-04523655 FRENTE A RANIBIZUMAB EN EL TRATAMIENTO DE SUJETOS CON NEOVASCULARIZACIÓN COROIDEA (ESTUDIO MONET)

开始日期2008-12-04

申办/合作机构

Pfizer SA

100 项与 Redd1 相关的临床结果

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100 项与 Redd1 相关的转化医学

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0 项与 Redd1 相关的专利（医药）

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781

项与 Redd1 相关的文献（医药）

2024-10-14·Nucleic Acids Research

RTP801 interacts with the tRNA ligase complex and dysregulates its RNA ligase activity in Alzheimer’s disease

Article

作者: Pérez-Navarro, Esther ; Guisado-Corcoll, Anna ; Torres, Adrian Gabriel ; Canal, Mercè ; Pérez-Sisqués, Leticia ; Garcia-Segura, Pol ; Malagelada, Cristina ; Molina-Porcel, Laura ; Campoy-Campos, Genís ; Santamaria, Enrique ; Giralt, Albert ; Martí, Eulàlia ; de Pouplana, Lluís Ribas ; Fernández-Irigoyen, Joaquín ; Chicote-González, Almudena ; Solana-Balaguer, Julia ; Alberch, Jordi

AbstractRTP801/REDD1 is a stress-responsive protein overexpressed in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD) that contributes to cognitive deficits and neuroinflammation. Here, we found that RTP801 interacts with HSPC117, DDX1 and CGI-99, three members of the tRNA ligase complex (tRNA-LC), which ligates the excised exons of intron-containing tRNAs and the mRNA exons of the transcription factor XBP1 during the unfolded protein response (UPR). We also found that RTP801 modulates the mRNA ligase activity of the complex in vitro since RTP801 knockdown promoted XBP1 splicing and the expression of its transcriptional target, SEC24D. Conversely, RTP801 overexpression inhibited the splicing of XBP1. Similarly, in human AD postmortem hippocampal samples, where RTP801 is upregulated, we found that XBP1 splicing was dramatically decreased. In the 5xFAD mouse model of AD, silencing RTP801 expression in hippocampal neurons promoted Xbp1 splicing and prevented the accumulation of intron-containing pre-tRNAs. Finally, the tRNA-enriched fraction obtained from 5xFAD mice promoted abnormal dendritic arborization in cultured hippocampal neurons, and RTP801 silencing in the source neurons prevented this phenotype. Altogether, these results show that elevated RTP801 impairs RNA processing in vitro and in vivo in the context of AD and suggest that RTP801 inhibition could be a promising therapeutic approach.

2024-10-02·Journal of Asthma

Identification and validation of three potential biomarkers and immune microenvironment for in severe asthma in microarray and single-cell datasets

Article

作者: Lei, Mingsheng ; Zhang, Fuying ; Weng, Xiang ; Tang, Qin ; Zhou, Weimin ; Zhu, Jiabao

Objective: The aim of this study was to identify genetic biomarkers and cellular communications associated with severe asthma in microarray data sets and single cell data sets. The potential gene expression levels were verified in a mouse model of asthma.Methods: We identified differentially expressed genes from the microarray datasets (GSE130499 and GSE63142) of severe asthma, and then constructed models to screen the most relevant biomarkers to severe asthma by machine learning algorithms (LASSO and SVM-RFE), with further validation of the results by GSE43696. Single-cell datasets (GSE193816 and GSE227744) were identified for potential biomarker-specific expression and intercellular communication. Finally, The expression levels of potential biomarkers were verified with a mouse model of asthma.Results: The 73 genes were differentially expressed between severe asthma and normal control. LASSO and SVM-RFE recognized three genes BCL3, DDIT4 and S100A14 as biomarkers of severe asthma and had good diagnostic effect. Among them, BCL3 transcript level was down-regulated in severe asthma, while S100A14 and DDIT4 transcript levels were up-regulated. The transcript levels of the three genes were confirmed in the mouse model. Infiltration of neutrophils and mast cells were found to be increased in severe asthma and may be associated with bronchial epithelial cells through BMP and NRG signalingConclusions: We identified three differentially expressed genes (BCL3, DDIT4 and S100A14) of diagnostic significance that may be involved in the development of severe asthma and these gene expressions could be serviced as biomarker of severe asthma and investigating the function roles could bring new insights into the underlying mechanisms.

2024-10-01·Mechanisms of Ageing and Development

REDD1 knockdown ameliorates endothelial cell senescence through repressing TXNIP-mediated oxidative stress

Article

作者: Xiang, Peng ; Wen, E ; Chen, Qingqiu ; Wang, Xianmin ; Yu, Chao ; Zhou, Lan ; Wang, Tongchuan ; Qiu, Hongmei ; Lu, Yining ; Zhang, Wanping ; Hu, Rong ; Li, Shan ; Ma, Limei

Endothelial cell senescence characterized by reactive oxygen species (ROS) accumulation and chronic inflammation is widely recognized as a key contributor to atherosclerosis (AS). Regulated in development and DNA damage response 1 (REDD1), a conserved stress-response protein that regulates ROS production, is involved in the pathogenesis of various age-related diseases. However, the role of REDD1 in endothelial cell senescence is still unclear. Here, we screened REDD1 as a differentially expressed senescence-related gene in the AS progression using bioinformatics methods, and validated the upregulation of REDD1 expression in AS plaques, senescent endothelial cells, and aging aorta by constructing AS mice, D-galactose (DG)-induced senescent endothelial cells and DG-induced accelerated aging mice, respectively. siRNA against REDD1 could improve DG-induced premature senescence of endothelial cells and inhibit ROS accumulation, similar to antioxidant N-Acetylcysteine (NAC) treatment. Meanwhile, NAC reduced the upregulation of REDD1 induced by DG, supporting the positive feedback loop between REDD1 and ROS contributes to endothelial cell senescence. Mechanistically, the regulatory effect of REDD1 on ROS might be related to the TXNIP-REDD1 interaction in DG-induced endothelial cell senescence. Collectively, experiments above provide evidence that REDD1 participates in endothelial cell senescence through repressing TXNIP-mediated oxidative stress, which may be involved in the progression of atherosclerosis.

项与 Redd1 相关的新闻（医药）

2024-04-28

·BiG生物创新社

小核酸联合疗法：千亿慢病市场的下一站

从罕见病过渡到常见病，联合疗法是小核酸疗法开发的重要方向。作为第一款在常见慢性病上市的小核酸，Inclisiran（英克司兰）联合他汀治疗高脂血症已拥有完整证据链，且证据版图仍不断扩张。近期一项发表于JACC的荟萃分析，调取了迄今为止的最大规模研究数据，再次充分论证了英克司兰联合他汀或其他口服LLTs治疗具备良好的耐受性。在我国，去年发表的《小干扰RNA 降脂药物药学专家共识》也建议：对于经他汀类药物治疗血脂不达标或由于药物不良反应他汀类药物使用受限的患者，可选择 siRNA 英克司兰作为联合治疗方案。随着人口老龄化的加剧，慢病管理及用药需求有望持续扩容和爆发。全球慢性病管理市场。仅在 2019 年，这个市场就价值 3260 亿美元。以 7.2% 的复合年增长率计算，到 2023 年它可能达到 4900 亿美元。米内网数据显示，我国慢病用药市场也在2021年超过了4000亿元人民币。目前普遍认为，通过结合通过不同作用机制发挥作用的治疗药物，在慢病管理领域可能实现更多临床获益，包括提高疗效、克服耐药性和改善不良反应，最终实现提高实现疾病完全缓解和治愈的可能性。RNAi治疗药物的独特作用机制使其成为组合治疗的理想候选者。除了已上市的Inclisiran，小核酸在癌症、乙肝、高血压等治疗领域也在积极拓展联合治疗方式。学界和工业界正在临床前模型和临床试验中探索小核酸与各种其他类型药物的组合，例如，siRNA可以与抗体或其他小分子药物联合使用，以增强治疗效果或减少药物抵抗。此外，RNAi治疗还可以与其他治疗方法如基因治疗和基因编辑相结合，为患者提供更全面的治疗方案。01癌症：小核酸联用有望攻克耐药性问题癌症本质上具有高度异质性，并且在治疗时常常会产生药物耐药的情况，包括化疗、放射治疗和光动力治疗 (PDT)等等不同的治疗方式均可能会产生耐药性。近年来，癌症各类疗法与基于RNA疗法的联合使用为癌症靶向治疗打开了新的窗口，并引起了全世界研究人员的兴趣。基于siRNA 、适体、反义寡核苷酸等已被证明与药物相结合可有效克服癌症中的多重耐药性（MDR），有效减少对健康细胞的不必要损伤；一些还能表现出协同/组合抗癌作用，调控与肿瘤细胞生长、发育、转移扩散和耐药性相关的多种机制和调节蛋白，以达到更好的治疗效果。1、与化疗药物联合寡核苷酸与化疗药物联合的限制是可能会与血浆蛋白竞争性结合，这将导致与单独化疗药物相比，联合治疗的体内疗效降低。使用水溶性聚合物偶联物、纳米粒子、树枝状聚合物和脂质体的基于载体的联合药物递送系统被开发并得到应用，使用聚合物纳米粒子联合递送化疗药物和sirna已经显示出一些成功。Prexigebersen+decitabine+venetoclaxPrexigebersen（BP1001）是一种由中性脂质体包覆、具抗核酸酶特性、靶向Grb2 mRNA分子的反义寡脱氧核苷酸疗法。Grb2是一种衔接蛋白，可将致癌酪氨酸激酶与下游激酶（如ERK和AKT）联系起来，ERK和AKT对细胞增殖和存活至关重要。2023年8月，Bio-Path公司公布其在研反义寡脱氧核苷酸疗法prexigebersen联合地西他滨（decitabine）和venetoclax治疗急性髓系白血病（AML）2期试验第二阶段的中期数据。分析显示，该疗法的耐受性良好，在两个队列中显示显著优于目前一线疗法的疗效。在新确诊的AML队列中，该组合疗法达成86%的完全缓解（CR）。siG12D LODER+多种化疗药物siG12D-LODER是一种由可生物降解的聚合物基质包裹的针对KRASG12D的siRNA，临床研究表明，EUS引导下肿瘤内植入siG12D-Loder联合化疗，12例局部晚期胰腺癌患者接受治疗后，10例病情稳定，2例部分缓解，中位总生存时间为15.1个月，4例患者出现严重不良反应，说明该聚合物能够靶向肿瘤并抑制肿瘤进展。目前，诺华正在针对siG12D-LODER进行下一步的研究，以测试siG12D-LODER与化疗药物（如吉西他滨和紫杉醇）联合治疗局部晚期胰腺癌患者的疗效。Oblimersen sodium (Genasense, G3139)+多种化疗药物Oblimersen钠(Genasense™，G3139)是一种反义寡核苷酸，与Bcl-2 mRNA开放阅读框的前六个密码子杂交，导致Bcl-2 mRNA降解并诱导细胞凋亡。oblimersen联合化疗药物如卡铂、紫杉醇、多西他赛、伊立替康等治疗实体肿瘤已开展了较多临床试验。在I/II期试验中，转移性结直肠癌患者对oblimersen和前药伊立替康的联合耐受性良好；其中，1例患者出现部分缓解，另外10例患者病情稳定，持续2.5-10个月(NCT00004870)。此外，临床试验的安全性数据进一步支持oblimersen联合细胞毒性药物临床开发的可行性。OGX-011 (custirsen)+多西他赛/强的松OGX-011 (custirsen)是第二代反义聚集蛋白抑制剂。为了确定OGX-011的临床活性，一项随机II期研究多西他赛/强的松联合用药用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究结果表明OGX-011和多西他赛治疗耐受性良好，且与生存率提高有关，因为OGX011可以通过增加肿瘤细胞对多西他赛的敏感性来增强肿瘤杀伤能力。因此，OGX-011也可能是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的一种新的治疗策略。Atu027+吉西他滨Atu027是一种被包裹在脂质纳米颗粒(LNP)中的siRNA药物，可以特异性靶向致癌靶点PKN3。临床试验结果表明，Atu027在晚期或转移性胰腺腺癌患者联合标准化疗药物吉西他滨(NCT00938574)时具有良好的安全性和活性。2、与免疫检查点抑制剂联合AZD9150 (Danvatirsen, ISIS 481464)+度伐利尤单抗AZD9150 (danvatersen, ISIS 481464)， 2.5代ASO，是STAT3的特异性抑制剂。与2.0代和以前的ASOs相比，2.5代ASOs具有更高的亲和性和更强的内在效力。AZD9150可以特异性抑制STAT3并诱导多种白血病细胞系凋亡。此外，AZD9150还通过抑制内源性STAT3和STAT3靶基因，降低成神经细胞瘤细胞的致瘤性，增加细胞的化学敏感性。在两项I期临床研究(NCT01563302和NCT01839604)中，AZD9150单药治疗诱导了免疫介导的抗肿瘤反应，表明AZD9150联合免疫检查点抑制剂治疗有望增强抗肿瘤免疫效能。Danvatirsen联合Durvalumab（抗PDL1单抗）在晚期实体瘤患者中显示出临床益处（NCT02983578），在CT26小鼠结肠直肠癌模型上进行的临床前研究显示，在治疗的肿瘤中，M-MDSC和G-MDSC的比例降低，NK细胞和T细胞的数量增加，联合用药组NK细胞的颗粒酶表达增加，导致NK细胞毒性增强。在另一项临床试验中（NCT02499328），与Duravulumab单药治疗或Duravulumab和AZD5069 （CXCR2抑制剂）治疗组相比，接受Durvalumab和Danvarrsen联合治疗的患者显示出更高的疗效。BO-112+帕博利珠单抗BO-112是一种由聚乙烯亚胺配制的双链合成RNA，模拟病毒感染。直接肿瘤注射时可以通过树突状细胞的激活、CD8 T细胞浸润的增加和干扰素的诱导，产生一种免疫原性细胞死亡。在2022美国癌症研究协会（AACR）年会上的一项2期临床试验数据显示：对于接受抗PD-1治疗后出现耐药的黑色素瘤患者，将BO-112与帕博利珠单抗（K药）联用显示出良好的有效性和安全性。Vidutolimod（CMP-001）+帕博利珠单抗Vidutolimod（CMP-001）是一种CpG-a寡核苷酸，包装在由噬菌体外壳蛋白Qβ形成的病毒样颗粒内。在临床前研究中，瘤内注射Vidutolimod已证明可诱导局部肿瘤消退，并限制了非靶向毒性。在最近公布的一项1b期临床研究（NCT02680184）中，评估了肿瘤内注射Vidutolimod联合pembrolizumab的疗效和安全性，显示出克服晚期黑色素瘤患者的PD-1抑制剂耐药性的潜力。2、与光动力疗法（PDT）联合光动力疗法（PDT）是一种无创且有效的局部癌症治疗方法，可对靶组织和细胞产生选择性损伤。然而，单独的PDT不太可能完全抑制肿瘤转移和/或局部肿瘤复发。PDT联合RNAi疗法抑制相关靶点一直是研究热点，其临床效果优于单一疗法。2021年9月，北京理工大学黄渊余课题组发表在在顶级期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》上的“ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment”，设计了一种聚乙二醇（PEG）修饰、ROS响应的阳离子聚合物PPTC，该阳离子聚合物可高效负载抗RRM2基因的siRNA药物，形成稳定、均一的PPTC/siRRM2纳米药物体系。RRM2是一种脱氧核糖核酸酶还原亚基，与多种癌症的发生发展密切相关，沉默RRM2可促进肿瘤细胞发生凋亡。该复合物进入到细胞后，在近红外光的照射下能有效降解聚合物、产生ROS，ROS可破坏内涵体膜、促进内涵体逃逸，同时破坏细胞膜使肿瘤细胞发生凋亡。而进入胞质的siRNA抑制RRM2的表达，可有效阻止癌细胞增殖，从而从“促凋亡、抑增殖”双角度实现协同抗肿瘤治疗。研究人员首先在肝癌细胞上转染该小核酸药物体系，激光共聚焦显微镜（Confocal）结果显示，该体系可高效进入到细胞中；且相比于未光照组，经光照处理后，siRNA的内涵体逃逸效率得到有效提高。生物电镜（BioTEM）的研究证明，该体系经光照后产生的ROS，可有效提高细胞膜通透性，并对肿瘤细胞进行杀伤。PPTC/siRNA在CDX和PDX肿瘤模型中的药效研究进一步，研究人员在小鼠上分别建立了肝癌细胞系异种移植的CDX模型和肝癌患者癌组织异种移植的PDX肿瘤模型。研究表明，在这两种肿瘤模型中，PPTC/siRNA药物体系均可有效抑制肿瘤生长，促进癌细胞凋亡。值得注意的是，数据证明该药物体系表现出良好的光动力与siRNA治疗协同效应，相比于单独使用siRNA或单独进行光照处理，二者联合可显著提高RRM2的基因沉默效率，提升小鼠肿瘤生长的抑制效果。同时，该复合物在细胞和动物体内都展现出了良好的安全性。02乙肝：小核酸联用有望达到功能性治愈慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染影响全球约2.9亿人，每年造成约90万人死亡。目前的治疗标准以长效干扰素为主（机理为免疫调节），但是只有约2-5%的病人可以诱导永久性的表面抗原消失，达到功能性治愈。如果联合、续贯核苷类小分子药物（机理为抑制病毒复制），可能将这一比例提高到10%。总体而言，现有的药物很难达到功能性治愈（定义为治疗结束6个月后，血液中的HBsAg低于0.05IU/ml）。其关键就在于慢性HBV感染的肝细胞中始终存在活性的cccDNA，导致持续的病毒抗原暴露抑制特异性免疫，造成宿主免疫衰竭。所以理论上，若能迅速将乙肝表面抗原HBsAg降低，则有利于激发先天性/适应性免疫。RNA疗法是近年来科学家们积极探索的方向，因为其作用机理可以降低HBsAg。目前进展积极的主要以siRNA为主，有罗氏的RG-6346（从Dicerna引进），Arbutus的AB-729，Vir的Vir-2218（被腾盛博药引进）；ASO药物主要包括GSK-836（从Ionis引进）。总体上，乙肝的联用治疗策略包括“抑制复制±降低抗原±刺激免疫”的不同组合方式，以实现乙肝治疗“1＋1＋1＞3”的效果。1、与抗体联合在RNAi疗法干扰肝细胞内病毒复制从而降低HBsAg水平达到平台期之后，与中和抗体的联用可以中和外周游离的病毒以及S抗原，继而被抗原呈递细胞吞噬，从而进一步降低HBsAg水平，为机体的免疫应答打开“窗口”，提高功能性治愈的人群比例。VIR-2218 +VIR-3434VIR-2218（又称 BRII-835）是一种正在研究中的 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共轭 RNA 干扰（RNAi）疗法，其靶点是乙型肝炎病毒（HBV）基因组中所有 HBV 病毒RNA 转录本共有的一个区域。VIR-3434是一款正在进行研究的用于慢乙肝治疗的HBV中和性单克隆抗体，旨在阻断HBV的所有10个基因型进入肝细胞，并降低血液中病毒体和亚病毒颗粒的水平。正在进行的 Phase 2 期开放标签 MARCH 研究的 B 部分正在评估24 周和 48 周 VIR-2218 和 VIR-3434 加用或不加用 PEG-IFNα 用于治疗慢性乙型肝炎方案的安全性、耐受性和抗病毒活性。在2023年美国肝病学会年会（AASLD 2023）公布的大会摘要中，研究者报道了MARCH研究B部分24周队列EOT时的数据：当给药20~24周时，VIR-2218+VIR-3434与VIR-2218+VIR-3434+PEG-IFNα在EOT时达到了相似的HBsAg转阴率（分别为15%和14.3%），大约是既往观察到的VIR-2218+PEG-IFNα治疗24周HBsAg转阴率的3倍。这一数据支持VIR-3434具有叠加效应。HT-102+HT-101HT-101作为一款GalNAc偶联的siRNA创新药物，通过干扰乙肝病毒的mRNA，破坏其作为转录后的翻译模板功能，阻止相关病毒蛋白合成，从而抑制乙肝病毒颗粒形成。目前已在国内完成了针对健康志愿者的全部研究以及针对慢性乙肝患者的Ib期临床所有给药。初步研究数据表明HT-101在健康人群和慢性乙肝患者中具有良好的安全性及耐受性，并且可显著降低慢性乙肝患者乙肝表面抗原（HBsAg）,中高剂量组HBsAg降幅达21g以上且无明显反弹。HT-102中和抗体是由星曜坤泽与苏州博奥明赛生物制药有限公司联合开发、一款具有多种机制、针对HBV的全人源单克隆抗体，通过特异性结合并靶向小(S)包膜蛋白。据星曜坤泽称，临床前研究表明HT-102与HT-101注射液联用，显示更强更持久的抗病毒活性。2、与干扰素/免疫调节剂联合BRII-835 (VIR-2218)+ PEG-IFNα聚乙二醇干扰素α-2α（PEG-IFNα）已获批用于治疗HBV感染，但PEG-IFNα治疗48周后仅不到10%的患者可实现HBsAg清除。在2022年美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）上，研究人员报告了VIR-2218单药或联合PEG-IFNα治疗慢性HBV感染者的安全性和疗效初步研究结果。数据表明，VIR-2218单独或与PEG-IFNα联合使用通常耐受性良好。大多数AE与已知的PEG-IFNα相关影响一致。PEG-IFNα可增强VIR-2218的抗病毒活性，从而实现HBsAg清除。同时启动VIR-2218 + PEG IFNα治疗的受试者在48周内HBsAg降幅更大，且联合治疗时间越长，HBsAg水平越低。联合治疗队列5在48周内HBsAg清除率可达30%，同时出现anti-HBs。bepirovirsen（GSK-3228836）+PEG-IFNBepirovirsen (BPV; GSK3228836)是一款靶向 HBV 前基因组 RNA 和mRNAs 中的20个保守核苷酸序列的反义寡核苷酸。B-Together研究是一项旨在评估 bepirovirsen 和长效干扰素(PegIFN)的序贯用药能否改善在 B-Clear临床研究中观察到的 bepirovirsen 效果的多中心、随机、开放标签 Phase 2b期临床研究。在2023年美国肝病学会年会（AASLD2023）上，研究人员公布了该项 B-Together 研究关于患者病毒基因型和乙肝表面抗原（HBsAg）应答情况的临床数据。结果显示，与单独BPV治疗（B-Clear）相比，BPV和PeglFN顺序治疗，可以减少BPV应答者的复发，从而提高停药后的应答率，没有发现新的令人担忧的安全性问题。Xalnesiran（RG6346，RO7445482）+Peg-IFN-αXalnesiran（RG6346，RO7445482）是Roche和Dicerna共同开发的一种靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物，ruzotolimod（RG7854，RO7020531)是Roche开发的一种TLR-7激动剂，目前这两种药物均处于临床II期阶段。在AASLD2023大会LATE BREAKING摘要中，公布了xalnesiran联合ruzotolimod或聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）治疗的中期结果，显示xalnesiran单药、xalnesiran + ruzotolimod、xalnesiran+ Peg-IFN-α治疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%，停药随访24周的HBsAg清除率分别为6.7%、11.8%和23.3%。AB-729+核苷(酸)类似物(NA)+聚乙二醇干扰素α-2a(peg-ifnα-2a)AB-729是一种RNA干扰(RNAi)疗法，专门用于降低所有HBV病毒蛋白和抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。AB-729使用Arbutus Biopharma 的新型共价偶联N -乙酰半乳糖胺(GalNAc)递送技术靶向肝细胞，实现皮下递送。迄今为止产生的临床数据显示，单剂量和多剂量AB-729总体上是安全的，耐受性良好，同时还能显著降低 HBsAg 和HBV DNA。2022年12月, Arbutus Biopharma 公布了用于慢性乙型肝炎治疗的 AB-729 的 Phase 2a 期临床试验初步数据。临床试验受试者的登记已经完成，43名患者接受了至少一剂 AB-729。前15名患者达到治疗第16周，接受两剂量 AB-729 + NA治疗，平均(SE) HBsAg下降为1.51 log(0.12)，与完成的1b期临床试验AB-729-001在同一时间点观察到的下降(1.56 log(0.1))相当。随着试验的进行，患者将被随机分为不同的治疗组，包括AB-729联合治疗、NA治疗和短期干扰素治疗，疗程为12周或24周。 GSK-5637608（JNJ-3989）+ NA ± JNJ-6379序贯联合聚乙二醇干扰素α（PegIFNα） GSK-5637608（JNJ-3989）属于RNA 干扰疗法，包含特异性N-半乳糖胺缀合的siRNA 触发器和两个siRNA 分子，能够降解来自游离cccDNA和整合入宿主基因组的乙肝病毒（HBV）DNA产生的多种HBV RNA，抑制所有HBV蛋白的产生。GSK于去年年底从强生接手获得该药的全球权益，并计划从2024年开始，将JNJ-3989与bepirovirsen一起进行II 期序贯治疗试验，进一步加强GSK的后期专业药物管道。近日，公司在AASLD 2023大会分享的摘要中，公布了JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379序贯联合聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗初治HBeAg阳性（大部分免疫耐受期）患者的最新数据，该2期REEF-IT研究纳入初治、HBeAg阳性、ALT < 2 × ULN的慢性乙肝患者，所有患者接受JNJ-3989 200 mg Q4W + NA ± JNJ-6379 250 mg QD治疗36 - 52周（诱导期），随后加用PegIFNα 180 mcg QW治疗12周（巩固期）。结果显示，治疗结束时，平均HBsAg相比基线的变化为-3.61（0.18）log10 IU/mL，平均HBV DNA相比基线的变化为-6.24（0.20）log10 IU/mL，7/48（15%）患者实现HBeAg清除；停药随访24周时，平均HBsAg相比基线的变化为-2.92（0.37）log10IU/mL，21/28（75%）的NA维持治疗患者实现HBV DNA阴转。REP2139/REP2165 + PEG IFNα HBsAg抑制剂REP2139/REP2165的REP 401 II期研究中，REP2139/REP2165 + PEG IFNα + TDF三联疗法在治疗结束时有55%-65%的患者获得 HBsAg清除，随访5.3年能较好的维持HBsAg清除。REP 301和REP301-LTF研究中REP2139-Ca + PEG IFNα治疗HBV/HDV合并感染者，随访3.5年时乙肝功能性治愈率达40%，平均随访7.4年持久率为100%。3、与疫苗联合BRII-835 + BRII-179（即VIR-2218 + VBI-2601）腾盛博药探究了BRII-835（即VIR-2218）联合治疗性疫苗BRII-179的效果。随机、开放标签的II期研究中，NA经治获病毒学抑制的患者在接受BRII-835联合BRII-179治疗的基础上加用IFNα佐剂，可以更好的诱导T细胞和B细胞，从而产生anti-HBs，以解决停药后HBsAg反弹的问题。在治疗第40周两个联合治疗组均有超过40%的受试者anti-HBs > 100 IU/L，而且治疗后 70%的受试者产生HBV特异性T细胞应答。03高血压：小核酸联用有望解决标准药物控制不佳问题尽管高血压治疗已经较为普及，但仍有大量患者血压控制不达标导致心血管事件风险升高，其中重要原因是患者对复杂的治疗方案依从性差。此外，尽管治疗达到规范化，血压的节律异常也可能会带来风险。Zilebesiran是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，该级联反应已被证实在血压调节中发挥作用，其抑制具有明确的抗高血压作用。Zilebesiran抑制肝脏中AGT的合成，可能导致AGT蛋白持久减少，并最终导致血管紧张素减少。KARDIA-2研究（NCT05103332）将在奥美沙坦、氨氯地平或吲达帕胺为基础治疗控制不佳的高血压患者中，联合zilebesiran来进一步评估其降压疗效和长期安全性。日前，Alnylam Pharmaceuticals公司公布了zilebesiran在治疗高血压患者的2期临床试验KARDIA-2中获得的积极结果。数据分析显示，zilebesiran添加到标准治疗方案中，在接受治疗第3个月时，与安慰剂组相比，通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时SBP显示出具有显著临床意义的降低。Zilebesiran与抗高血压药物联用，最高可将SBP额外降低12.1 mmHg。04眼部疾病：与VEGFR抑制剂联用提高药效PF-04523655 (PF-655)是一类合成的化学修饰后的siRNA，能够抑制Quark公司独有的靶点基因RTP801，后者为应激诱导的结构蛋白，可以抑制mTOR信号通路中TSC1/TSC2复合体上游的各项功能。PF-655的作用机制被认为与各类型的VEGF抑制剂类药物不同。在缺血、缺氧或氧化应激压力下，RTP801的表达量会迅速上调。在激光诱导的脉络膜新生血管(CNV)的临床前动物模型玻璃体腔中注射PF-655会导致RTP801表达量因RNAi过程而发生的下调，并且没有TLR信号的激活、抗血管生成和神经营养因子的诱导表达，以及随后的脉络膜新生血管体积减少、血管渗漏和炎性细胞浸润为脉络现象的缓解。对于动物模型中的脉络膜新生血管，当PF-655与VEGFR抑制剂联用时，能够提高效果并降低糖尿病小鼠视网膜中的血管渗漏。PF-655已进行了多项临床研究，包括针对糖尿病黄斑水肿(DME)的两项二期临床研究，以及用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的临床一期/二期研究。在代号为MONET用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的二期临床研究中，相比于前三个月，PF-655可显著改善平均视力水平；而该药物同Ranibizumab的联用效果比单独用药更佳。在代号为DEGAS用于治疗糖尿病黄斑水肿的二期临床研究中，相比于激光光凝治疗的对照组，PF-655对于患者视力的改善具有药物剂量依赖性。基于此项研究的结果，特别是视力改善与药物剂量间的相关性，一项Ⅱb期研究正在开展用以评估PF-655单独用药及与Ranibizumab联合用药对DME患者的治疗效果。资料来源：[1] https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.10.005[2] Babu A, Munshi A, Ramesh R. Combinatorial therapeutic approaches with RNAi and anticancer drugs using nanodrug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm. 2017 Sep;43(9):1391-1401. doi: 10.1080/03639045.2017.1313861. Epub 2017 May 19. PMID: 28523942; PMCID: PMC6101010.[3] https://doi.org/10.3389/fbioe.2021.628137[4] 同写意Biotech，胰腺癌新的治疗方法：siRNA或适配体[5] https://doi.org/10.1212/WNL.92.15_supplement.S58.005[6] Friedrich, M., Aigner, A. Therapeutic siRNA: State-of-the-Art and Future Perspectives. BioDrugs 36, 549–571 (2022). https://doi.org/10.1007/s40259-022-00549-3[7] RNAi Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies. Gavin M. Traber and Ai-Ming Yu. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics January 1, 2023, 384 (1) 133-154; DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.122.001234[8] 药渡，RNA疗法一路“狂飙”，下一个重磅炸弹的掘金之地？[9] 北理工在光动力协同小核酸药物抗肿瘤方面取得进展[10] 雨露肝霖|肝霖君：谢青教授：慢乙肝在研新药——进展与挑战[11]https://mp.weixin.qq.com/s/44NfDXOv85r-a2Xkfe_-Xg [12] 肝脏时间|略晓薛：全球首个研究证实基因编辑技术联合RNAi 技术清除cccDNA和HDV RNA可行！ BiG 十周年预告本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

siRNA核酸药物基因疗法寡核苷酸临床研究

2022-09-22

·生物谷

Molecular Cancer: 靶向DDIT4-AS1及其通路可能是治疗胰腺导管腺癌化疗耐药的有效策略

胰腺癌是世界范围内常见的胃肠道恶性肿瘤，具有诊断晚、预后差、死亡率高等特点。胰腺癌目前是癌症相关死亡的第四大原因，5年存活率仅约为10%。胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的一种。胰腺癌是世界范围内常见的胃肠道恶性肿瘤，具有诊断晚、预后差、死亡率高等特点。胰腺癌目前是癌症相关死亡的第四大原因，5年存活率仅约为10%。胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的一种。吉西他滨是治疗胰腺癌的一线化疗药物，吉西他滨辅助化疗可显著延长胰腺癌患者的总生存期和无瘤生存期。然而，恶性肿瘤细胞对吉西他滨(GEM)的耐药性显著影响其治疗效果。肿瘤干细胞是导致胰腺癌化疗耐药的重要因素。肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，与肿瘤的耐药、复发和转移密切相关。然而，肿瘤干细胞(CSCs)影响胰腺癌进展和耐药的机制仍然不清楚，还需要进一步的研究。图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01647-0 近日，来自天津医科大学肿瘤研究所的研究人员在Molecular Cancer杂志上发表了题为“The m6A demethylase ALKBH5-mediated upregulation of DDIT4-AS1 maintains pancreatic cancer stemness and suppresses chemosensitivity by activating the mTOR pathway”的文章，该研究揭示了ALKBH5介导的m6A修饰导致DDIT4-AS1在胰腺导管腺癌（PDAC）中过表达，DDIT-AS1通过破坏DDIT4的稳定性和激活mTOR通路而增加肿瘤的干性并抑制对GEM的化疗敏感性。靶向DDIT4-AS1及其通路可能是治疗PDAC化疗耐药的有效策略。化疗耐药是导致胰腺癌患者预后不良的主要因素，而肿瘤干细胞是与化疗耐药相关的最关键的因素之一，也是肿瘤治疗的一个非常有前途的方向。然而，肿瘤干性的确切分子机制尚未完全阐明。用M6A-RNA免疫沉淀和测序筛选M6A相关的mRNAs和lncRNAs。采用QRT-PCR和FISH技术分析DDIT4-AS1基因的表达。用球体形成法、集落形成法、Western印迹法和流式细胞术分析PDAC细胞的肿瘤干细胞性和化疗敏感性。通过异种移植实验，分析成瘤率和体内生长情况。通过RNA测序、Western印迹和生物信息学分析确定了DDIT4-AS1的下游途径。IP、RIP和RNA下拉实验检测DDIT4-AS1、DDIT4和UPF1之间的相互作用。建立患者来源的异种移植(PDX)小鼠模型以评估GEM的化疗敏感性。 DDIT4-AS1被确定为ALKBH5的下游靶标之一，而Hur在m6A修饰的位点上的募集对于DDIT4-AS1的稳定是必不可少的。DDIT4-AS1在PDAC中表达上调，且与预后不良呈正相关。DDIT4-AS1沉默抑制了茎的生长，并增强了对吉西他滨的敏感性。机制上，DDIT4-AS1通过阻止SMG5和PP2A与UPF1的结合而促进UPF1的磷酸化，从而降低DDIT4 mRNA的稳定性，激活mTOR通路。此外，在PDX衍生模型中抑制DDIT4-AS1增强了GEM对PDAC的抗肿瘤作用。机制总结示意图图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01647-0 总之，在PDAC细胞中，DDIT4-AS1被扩增、过表达并被ALKBH5和HUR稳定。DDIT4-AS1是一种癌基因，可显著促进PDAC的茎化并抑制对GEM的化疗敏感性。DDIT4-AS1与UPF1在物理上相互作用，覆盖SMG5和PP2A的结合部位，促进UPF1的磷酸化、DDIT4 mRNA的降解和mTOR途径的激活。在以PDX为基础的模型中，DDIT4-AS1 shRNA与GEM联合治疗显著增加了PDAC的抗肿瘤活性。DDIT4AS1的发现为PDAC癌症的发生提供了洞察力，并可能促进癌症筛查和治疗的精确方法的开发。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Yi Zhang et al. The m6A demethylase ALKBH5-mediated upregulation of DDIT4-AS1 maintains pancreatic cancer stemness and suppresses chemosensitivity by activating the mTOR pathway. Mol Cancer. 2022 Sep 2;21(1):174. doi: 10.1186/s12943-022-01647-0.