更新于：2024-11-01

c-Rel

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

c-Rel、HIVEN86A、I-Rel

+ [3]

简介

Proto-oncogene that may play a role in differentiation and lymphopoiesis. NF-kappa-B is a pleiotropic transcription factor which is present in almost all cell types and is involved in many biological processed such as inflammation, immunity, differentiation, cell growth, tumorigenesis and apoptosis. NF-kappa-B is a homo- or heterodimeric complex formed by the Rel-like domain-containing proteins RELA/p65, RELB, NFKB1/p105, NFKB1/p50, REL and NFKB2/p52. The dimers bind at kappa-B sites in the DNA of their target genes and the individual dimers have distinct preferences for different kappa-B sites that they can bind with distinguishable affinity and specificity. Different dimer combinations act as transcriptional activators or repressors, respectively. NF-kappa-B is controlled by various mechanisms of post-translational modification and subcellular compartmentalization as well as by interactions with other cofactors or corepressors. NF-kappa-B complexes are held in the cytoplasm in an inactive state complexed with members of the NF-kappa-B inhibitor (I-kappa-B) family. In a conventional activation pathway, I-kappa-B is phosphorylated by I-kappa-B kinases (IKKs) in response to different activators, subsequently degraded thus liberating the active NF-kappa-B complex which translocates to the nucleus. The NF-kappa-B heterodimer RELA/p65-c-Rel is a transcriptional activator.

关联

项与 c-Rel 相关的药物

AS1701

靶点

c-Rel

作用机制

c-Rel抑制剂

在研机构

深圳市中科艾深医药有限公司

原研机构

深圳市中科艾深医药有限公司

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 c-Rel 相关的临床结果

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100 项与 c-Rel 相关的转化医学

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0 项与 c-Rel 相关的专利（医药）

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2,997

项与 c-Rel 相关的文献（医药）

2024-11-01·Scandinavian Journal of Immunology

NrCAM activates the NF‐κB signalling pathway by competitively binding to SUMO‐1 and promotes Th17 cell differentiation in Graves' disease

Article

作者: Zhou, Yingying ; Zhao, Shuiying ; Wang, Jiao ; Zhang, Lijuan ; Huang, Fengjiao

AbstractThis study aimed to explore the molecular mechanism of neuronal cell adhesion molecule (NrCAM) by regulating Th17 cell differentiation in the pathogenesis of Graves' disease (GD). Naïve CD4+ T cells were isolated from peripheral blood mononuclear cells of GD patients and healthy control (HC) subjects. During the differentiation of CD4+ T cells into Th17 cells, NrCAM level in GD group was improved. Interference with NrCAM in CD4+ T cells of GD patients decreased the percentage of Th17 cells. NrCAM overexpression in CD4+ T cells of HC subjects increased the percentage of Th17 cells and upregulated p‐IκBα, p50, p65, c‐Rel protein expressions, and NF‐κB inhibitor BAY11‐7082 partially reversed NrCAM effect. NrCAM overexpression promoted the degradation of IκBα, and overexpression of small ubiquitin‐related modifier 1 (SUMO‐1) inhibited IκBα degradation. NrCAM overexpression reduced IκBα binding to SUMO‐1. During Th17 cell differentiation in HC group, NrCAM overexpression increased IL‐21 levels and secretion, and IL‐21 neutralizing antibody reversed this effect. IL‐21 level was decreased after p65 interference in CD4+ T cells of HC subjects. p65 interacts with IL‐21 promoter region. In conclusion, NrCAM binds to SUMO‐1 and increases phosphorylation of IκBα, leading to activation of NF‐κB pathway, which promotes Th17 cell differentiation.

2024-11-01·Toxicology and Applied Pharmacology

Sappanone A ameliorates acute lung injury through inhibiting the activation of the NF-κB signaling pathway

Article

作者: Du, Jing ; Zhou, Piao ; Wang, Rui-Yu ; He, Yu-Ting ; Zhao, Xin ; He, Cheng-Shi

Acute lung injury (ALI) is a serious respiratory disease characterized by diffuse alveolar injury, and it has emerged as a major concern in clinical practice due to limited treatments. This study aimed to explore the pharmacological effects and regulatory mechanism of sappanone A (SA) on ALI. In vivo, mice were administered with SA followed by intratracheal injection of lipopolysaccharide (LPS) to establish an animal model of ALI. We observed that SA exerted comparable anti-inflammatory effects to dexamethasone, as evidenced by effectively mitigating histopathological abnormalities and suppressing the inflammatory response in the lung tissues of mice with ALI. RNA sequencing analysis revealed that SA significantly inhibited the activation of the nuclear factor kappa B (NF-κB) signaling pathway. In vitro, we found that SA protected BEAS-2B cells against LPS-induced cellular injury and reduced inflammatory cytokine generation. Furthermore, both in vivo and in vitro experiments demonstrated that SA effectively prevented LPS-induced oxidative stress and apoptosis. Consistent with the results of the RNA sequencing analysis, SA significantly inhibited the increased protein expressions of p105, p50, c-REL, as well as the ratios of p-p65/p65 and p-IκBα/IκBα in the lung tissues of mice with ALI and LPS-stimulated BEAS-2B cells. Additionally, SA inhibited the nuclear translocation of p65 in BEAS-2B cells stimulated with LPS. Importantly, specific blockade of the NF-κB signaling pathway using BAY11-7082 was identified to alleviate LPS-induced cellular injury in BEAS-2B cells. Collectively, these findings suggest that SA can ameliorate ALI, at least in part, through the inhibition of NF-κB signaling pathway activation.

2024-11-01·Protein Science

Biophysical characterization of RelA–p52 NF‐κB dimer—A link between the canonical and the non‐canonical NF‐κB pathway

Article

作者: Dhaka, Nitin ; Misra, Subhranil ; Mukherjee, Sulakshana P. ; Sahoo, Sunirmala

AbstractThe NF‐κB family consists of the key transcription factors of the NF‐κB signaling pathway, well known for its role in innate immune response, organogenesis, and a variety of cellular processes. The five NF‐κB subunits—RelA, RelB, c‐Rel, p50, and p52—are functional dimers, each of which share a conserved DNA binding domain which contains the dimerization domain (DD) as well. The NF‐κB subunits can form 15 potential dimers among themselves of which, RelA‐p50 is extensively studied and has largely become synonymous with NF‐κB for transcription activation. While various reports have highlighted the importance of NF‐κB subunit specificity in the transcription regulation of certain target genes, the dynamic nature of the NF‐κB dimer composition is not well understood. In this study, we biophysically characterized six combinatorial dimers from three NF‐κB subunits: RelA, p50, and p52, using NMR spectroscopy and differential scanning calorimetry. We show that the dimer composition is dynamic and can readily undergo exchange although at varied rates. Among the six dimers formed, RelA–p52 is found to be the most stable dimer with RelA–RelA being the least. Our results provide a plausible explanation as to why the RelA–p52 heterodimer is active during the later stages of the NF‐κB activation and serve as a link between the canonical and non‐canonical NF‐κB pathway.

项与 c-Rel 相关的新闻（医药）

2024-10-14

·BiG生物创新社

寻找下一个自免神药，科学家创业辩论赛点燃全场！BiG现场

BiG 2024秋季论坛现场掠影自免领域，有一个传奇神药，来自艾伯维的修美乐（Humira®）连续11年登顶全球“药王”宝座，一路助推艾伯维。但从2023年开始，随着修美乐跌落专利悬崖，“后修美乐”时代，群雄并起。寻找下一个自免神药，2024年10月12日，BiG联合深圳医学科学院、深圳湾实验室、卫光控股，走进深圳光明，成功召开秋季论坛。 10.11日，召开会前私董会活动，聚焦Biotech融资策略，及科学家创业及退出路径的探讨！此次会议采取小而美的闭门形式，仅限百席，吸引了众多国内外生物医药行业领袖，其中不乏新药研发第一批吃螃蟹的拓荒者。第六届BiG新药辩论赛更是点燃全场，围绕科学家创业与商业模式，展开了十分激烈的辩论，让人意犹未尽！ * 以下内容为会后整理，观点未经所有分享嘉宾审核，仅供行业参考交流！亦不构成任何投资及用药建议。 10月12日自免研讨会、参观视频快闪 01 自免研讨会研讨会主持李圆：BiG秘书长联合主办方致辞张战：卫光控股董事长、卫光生物董事长感谢BiG和生物医药行业各位大咖们、朋友们向光而行，走进光明！卫光控股和卫光生物都是我们光明区的区属国有企业，卫光生物是一个主板的上市公司，去年的营收超过了10亿元，利润2个多亿，它也是深圳最早的做生物医药的公司，成立于1985年，明年我们就是40年。卫光控股今年刚刚成立，是为生物医药产业发展而成立的一个平台化的公司。一老一新，一开一合的两个企业，组成在一起，实际上出现了一些新的化学反应和资源整合。一是资金，二是空间，今天会议召开地卫光生命科学园，是占地100亩，它的底蕴是一个完全的生物医药产业的底蕴，第三是产业基础，生产体系和质量体系，包括未来的市场营销，都是非常成熟和雄厚的。联合主办方致辞涂欢：深圳医学科学院副院长、深圳湾实验室副主任欢迎各位生物医药圈科学家、企业家和投资人朋友的到来！深圳医学科学院是市政府直属的新型科研机构，可能在全国都是一个很特别的存在，它有六大主要职能，致力建成集前沿科学研究、科技资源管理、教育与交流、临床研究网络、科技成果转化与政策咨询为一体的医学科技战略机构，打通生命健康领域原始创新与临床医学研究之间的“无形壁垒”。深圳湾实验室，从2018年开始策划，带着一个梦想，希望能够在深圳打造一个能够让科研人员安心做科研，同时希望多学科交叉以及基础研究和转化研究一体的科研机构。以协同攻克生命健康重大科学难题为导向，以肿瘤、代谢与心血管、神经退行性、传染性等重大疾病的预防、诊断和治疗为焦点，以IT+BT融合及多学科交叉为特色。深圳医学科学院+深圳湾实验室的联动，希望可以将基础研究、临床转化统一协调起来，能够为粤港澳大湾区、中国生物医药、以及为全球生命健康做出自己的贡献来。 Keynote—炎症免疫检查点与AI驱动药物研发陈有海：美国医学与生物工程院士、欧洲科学院院士、深圳理工大学药学院院长约10%的人口患有炎症性疾病，可影响全身各个器官，中国相关费用已超过1万亿元。常见炎症性疾病包括炎症性肠病、溃疡性肠炎、多发性硬化和类风湿关节炎等。我们实验室对炎症领域两个新靶点展开了深入研究：TIPE蛋白和C-Rel蛋白。TIPE蛋白作为免疫细胞迁移的"指南针"，通过调控第二信使如PIP2和PIP3的分布来指导细胞迁移。阻断TIPE可减弱炎症反应，预防多发性硬化等自身免疫性疾病。C-REL蛋白是控制炎症因子表达的关键转录因子，抑制C-REL可有效预防和治疗多种炎症性疾病模型，包括多发性硬化、糖尿病和风湿性关节炎等。尽管有多种药物被批准用于治疗自身免疫性炎症，大多数接受治疗的患者最终都会经历疾病进展。因此，急需对自身免疫性疾病更有效的疗法。通过靶向免疫检查点，有望开发出能控制大部分下游炎症因子的新型药物，从而实现更好的治疗效果。同时，AI技术的应用将加速这一过程，为生物医药行业带来新的重大机遇。 Keynote—临床视角，创新药开发自免，如何选择适应症？王晓冰：海军军医大学上海长征医院风湿免疫科副主任医师自身免疫性疾病患病人群基数大且逐年递增。中国风湿免疫学科起步相对较晚，但近年来随着学科发展，自身免疫病日渐受到重视。以类风湿关节炎为例，其对患者生活质量和社会经济影响巨大，可导致患者在短期内丧失劳动能力。自身免疫性疾病治疗经历了四个里程碑式发展：从早期以药阿司匹林为代表的消炎止痛药物的面试到现代的生物制剂，以及最新的细胞生物治疗。自身免疫病致病机理的解析是选择治疗靶点的依据，是转化医学的基础。徐沪济教授带领的上海长征医院风湿免疫科团队进行了大量遗传学和免疫学研究，包括强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的GWAS研究，这些研究发现中国人群与欧美人群在某些靶点上存在差异；强直性脊柱炎的免疫炎症研究，揭示了免疫耐受机制在发病中的作用，对药物研发有重要指导意义。本团队也开发了基于遗传学信息的早期诊断模型，提高了诊断的敏感性和特异性。对于强直性脊柱炎，该模型在中国人群中达到91%的敏感性和95%的特异性，远高于现行的ASAS标准（83%敏感性和84%特异性）。这一研究发表在风湿免疫领域顶级期刊ARD上。 CAR-T是自身免疫病的创新治疗之一！虽然中国是CAR-T临床试验的大国，但在自身免疫性疾病领域还面临诸多挑战。因为自体CAR-T细胞治疗存在以下方面的问题，使之在自身免疫性疾病领域应用受限： 1）质控问题：部分患者细胞制备困难 2）停药风险：自身免疫病患者停药可能导致病情复发 3）价格问题：治疗成本高（约100多万），患者接受度低 4）细胞功能：自身免疫病患者T细胞功能较差，增殖扩增能力仅为正常人的1/30到1/50 我们团队率先使用了基因编辑的异体通用型CAR-T细胞治疗难治性自身免疫病患者。我们的研究结果展示了优异的疗效，不仅实现了深度B细胞耗竭，还在监测期内表现出显著的临床改善，包括疾病评分、多个血清学、生理学和功能性指标的显著改善，且安全性表现令人满意。这项研究已发表在《细胞》杂志（Cell 2024；187：4890-4904），并被评论为“可能成为自身免疫性疾病的范式转变”（Cell 2024；198：4826-4828）。本研究展示了一种新型的、现成的、通用的同种异体CAR-T产品在治疗难治性SLE方面的巨大潜力，其具有理想的疗效和安全性，如果在临床上更广泛应用，可能会产生显著影响。尽管CAR-T治疗在自身免疫性疾病领域显示出巨大潜力，但仍需要更多探索和研究，以优化治疗策略，提高疗效，并降低成本。 MNC视角，AZ在肿瘤+自免的布局和开发策略章宇：阿斯利康产品管线和项目管理副总裁近10年来，中国制药工业发生翻天覆地的变化，从追赶欧美到同步开发，部分领域已走在全球前列。AZ 坚信中国创新将改变全球制药格局，上海也成为AZ全球第五个战略中心。 AZ研发布局五大重点领域：肿瘤、心血管/肾病/代谢、呼吸/免疫、疫苗和免疫疗法以及罕见病。其中肿瘤免疫仍是肿瘤治疗的重点，肿瘤相关产品占AZ管线的60%。肿瘤领域重点方向： 1）新型ADC和RC，以替代传统放化疗 2）下一代免疫治疗（IO） 3）细胞治疗和T-cell engagers 4）联合疗法：ADC，RC与下一代IO联合治疗 5）早期诊断 AZ在自身免疫领域也在不断突破，布局风湿疾病领域。首个突破性产品是干扰素类药物，anifrolumab将成为SLE的标准治疗，并逐步扩展到其它 1型IFN疾病。AZD0120-CD19/BCMA 双靶自体CAR-T 也有希望为SLE患者带来更有效和更持久的治疗选择。AZ将进一步加强自身研发能力，促进外部合作，持续发掘中国机遇，推动中国创新走向全球舞台。 Panel：自免创新药如何立项？MNC&biotech的布局策略，BD合作，不同modality开发自免优势及挑战，值得关注的新靶标从左到右：周潇薇：松禾资本董事总经理（主持）肖昌春：赛诺菲中国研究负责人、赛诺菲研究院负责人朱向阳：华奥泰生物总经理徐亚南：武田制药全球外部创新合作部中国区负责人邓天敬：炎明生物联合创始人/CEO 王晓冰：海军军医大学上海长征医院风湿免疫科副主任医师卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事张雷：深圳湾实验室特聘研究员靳照宇：明济生物董事长兼CEO 冯焱：领泰生物创始人/CEO 讨论提纲： ● 如何布局自免的管线？MNC vs. Biotech各自策略 ● 比较CAR-T和TCE治疗自身免疫疾病，各有什么优缺点 ● Depleting B cells 作为自免疾病的治疗策略，能否做到治愈？ ● ADC来治疗自身免疫疾病有什么看法？ ● 自免领域，其他还有什么新的靶点和新的技术路径，值得关注？ ● 大药企的BD策略（主要关注点），biotech的BD思路（主要卖点），是哪些？ ● 如何看待newco策略，是否为一个新的退出路径？ ● 未来国内商业化路径，自免药物在国内的销售相比国际低很多，如何突破？ 10月11日Biotech私董会、科学家创业辩论赛视频快闪 02 会前私董会&科学家创业工坊第一幕：Biotech CEO/CXO座谈会深圳光明区生物医药产业生态介绍谢泽鑫：光明区科创局副局长长桌对话：Biotech的融资策略（全员讨论）联合主持：史艺宾：大睿生物创始人/CEO、BiG青委王奎锋：勤浩医药创始人/CEO 讨论提纲： ● 我在做什么创新药？临床/融资进展如何？ ● 商业模式：中国biotech的成长和发展路径，在目前没有清晰退出的环境下，创始人/投资人如何考虑 ● 融资渠道：政府+美元+Strategic+x... ● 政府融资渠道讨论 ● 深圳如何差异化布局生物医药，创新机会在哪里？如何长期赋能biotech成长？ ● BD/Newco交易对公司的利弊讨论第二幕：科学家创业与转化-深圳湾实验室专场投资人视角：科学家创业的“机遇”与“避坑指南” 冷艳：薄荷天使基金主管合伙人创始人视角：新形势下创收，创新与创业：感想及展望丁元华：元启生物制药创始人/CEO 深圳湾实验室，科学家biotech项目路演项目1-深耘联达医药有限公司（筹）贺耘：深圳湾实验室转化创新中心联合主任/深耘联达创始人项目2-五针松医药有限公司（筹）沈卫军：深圳湾实验室转化创新中心联合主任/五针松医药创始人项目3-砺博生物科技医药有限公司周耀旗：深圳湾实验室资深研究员/砺博生物科学创始人 SMART Talk 李超：深圳医学科学院国际交流中心副主任、深圳湾实验室科研部副部长上半场主持人：李圆：BiG秘书长下半场主持人：舒骁：盛鼎股权投资基金管理合伙人 03 第六届BiG新药辩论赛联合策划：BiG、湾有引力（光明生物医药创新中心）冠名支持：倚世科技开场致辞赵柯禹：湾有引力CEO、深圳湾实验室转化部部长阮红正：倚世科技CEO 特约分享：一款药卖了10亿美元！一位非典型科学家创业者的独白黄超兰：昱言科技创始人兼董事长、北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室执行主任 * 免责声明：本次辩论赛仅作学术交流；现场，辩手所有的观点不代表任何本人或公司立场；亦不构成任何用药及投资建议！科学家创业辩论赛 ● 辩题1: 教授科学家创业Biotech，参与模式的选择正方：美国模式，教授科学家坚守科研主业，作为科学顾问参与发起biotech，仅贡献IP，公司由企业家/职业经理人团队主导经营反方：中国特色模式，科学家深度参与/All in，作为公司实控人/大股东，公司由科学家主导经营 ● 辩题2: 教授科学家创业biotech，商业模式的选择？正方：专注早期创新，以被MNC并购作为退出方向反方：以搭建商业化团队，把产品推向上市，成为bio-pharma为退出方向 ● 主持舒骁：盛鼎股权投资基金管理合伙人 ● 辩手阵容大湾区队林冠宇：复健资本执行总经理（队长）谢思维：深圳湾实验室启航学者、湾影科技创始人&CEO 忻蓉：时夕生物联合创始人&CEO 长三角队娄实：和其瑞联合创始人（队长）黄超兰：昱言科技创始人兼董事长、北京协和医院疑难重症及罕见病全国重点实验室执行主任谢厅：高瓴创投董事总经理 ● 点评嘉宾：刘毓文：薄荷天使基金创始合伙人、新生巢&播禾创始人、BiG理事丁元华：元启生物制药创始人/CEO 王敏敏：百济神州广州创新中心CSO ● 亲友团&踢馆队许泽立：深圳医学科学院转化服务主管刘伟：深圳湾实验室转化医学中心主任助理华丽：瑞思普利副总经理兼董秘 ● 最佳辩手：谢厅、忻蓉评选结果来自现场100位与会嘉宾现场掠影整理 | Ning 编审 | Kathy 特别致谢联合主办：深圳医学科学院、深圳湾实验室、卫光控股协办支持：卫光生命科学园、湾有引力（光明生物医药创新中心）铂金支持：倚世科技合作媒体：研发客、医药笔记、深究科学、医药速览、生物制药小编共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

引进/卖出高管变更医药出海

2023-12-28

·今日头条

新型抑制剂！联合治疗可克服耐药！厦门大学发现结肠癌治疗新策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：结直肠癌(CRC)对免疫治疗的耐药性与FAS (Apo-1或CD95)依赖性细胞凋亡的阻碍有关，FAS是癌症的一个标志。 2023年12月26日，厦门大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival”的研究论文，研究表明，结肠癌中pirin (PIR)蛋白的上调促进了肿瘤的发生。敲除或抑制PIR可显著增加小鼠的FAS表达、FAS依赖性细胞凋亡并减轻结直肠肿瘤的形成。结果表明PIR-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持结直肠癌存活中起关键作用。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202301476 研究背景 01 PIR (Pirin)是cupin超家族蛋白的一员，最初在酵母双杂交筛选中被鉴定为核因子I/CCAAT盒转录因子(NFI/CTF1)的相互作用因子。它在人体几乎所有组织中普遍表达，主要分布在细胞核和细胞质中。近年来，越来越多的证据表明PIR与几种癌症有关，包括结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤，它可能是癌症生长和恶性肿瘤的刺激物。此外，PIR已被确定为NRF2的靶标，并在人类结直肠癌中过表达，功能未知。结直肠癌是一种起源于结肠或直肠的恶性肿瘤。在本研究中，研究人员旨在确定PIR在CRC中促进肿瘤发生的确切生物学功能和相应的机制。为了解决这些问题，研究人员在HCT116细胞中敲除(KD) PIR，观察到严重的细胞凋亡和显著的FAS上调，表明PIR可能是FAS表达的抑制因子。 NFκB家族由转录因子RELA (p65)、RELB、c-REL、NFκB1 (p105/p50)和NFκB2 (p100/p52)组成，属于典型和非典型NFκB通路。典型的nf - κ b1通路的激活依赖于i - κ b α的蛋白酶体降解，导致由p50和p65/c-REL组成的蛋白复合物的激活。相反，非规范或替代nf - κ b2途径的激活在很大程度上依赖于p100前体的选择性蛋白酶体降解，以产生与RELB形成异源二聚体的蛋白片段p52。然后，p52/RELB复合体作为功能性转录因子。nf - κ b诱导激酶(NIK)在p100的加工和激活中起关键作用。据报道，尽管NFκB2的主要功能是调节免疫应答，但在某些死亡诱导信号刺激下，它作为促凋亡蛋白发挥作用。研究进展 02 本研究中，研究人员报告了PIR蛋白在保护癌细胞免受CD8+杀手T细胞凋亡中的作用，其机制包括破坏FAS转录活性和阻断FAS膜易位。我们研究的重点是内源性FAS蛋白的表达及其在细胞膜上的易位在CD8+ T淋巴细胞介导的细胞凋亡中的重要性。在FAS表达调控方面，研究人员发现成熟的nf - κ b2复合物(p52-RELB)而非nf - κ b1复合物(p50-RELA)在结直肠癌中通过直接结合其启动子区域并激活其转录来调控FAS表达。研究人员进一步发现PIR是NFκB2介导的FAS转录活性的强抑制因子。PIR通过两种方式抑制NFκB2。通过这些方式，PIR显著抑制FAS表达。此外，PIR与FAS相互作用并将其保留在细胞质中，阻止其膜易位。综上所述，研究人员建立了PIR-NIK-NFκB2-FAS生存信号转导通路，提示PIR是一个重要的生存因子，通过多种机制抑制基于FAS的细胞凋亡，促进结直肠癌恶性发展。在这项研究中，研究人员也提供了令人信服的证据，证明PIR可能是一个新的治疗结直肠癌的靶点。首先，即使没有上游启动子如FAS配体或FAS单抗的刺激，PIR KD或PIR抑制剂引起的内源性FAS上调也能显著触发细胞凋亡。这一观察在结肠特异性PIR敲除小鼠中得到了证实，这些小鼠表现出高水平的FAS表达，并显著延缓了AOM/ dss诱导的结肠癌形成。其次，野生型HCT116细胞或高表达PIR的HT29细胞对FAS mAb或CD8+ T细胞诱导的细胞死亡具有抗性，相反，适度下调PIR即使不足以启动细胞凋亡，也可以显著增强HCT116结直肠癌细胞对FAS mAb或CD8+ T细胞诱导的细胞死亡的敏感性。第三，PIR抑制剂可显著抑制HCT116细胞移植瘤的生长。综上所述，抑制PIR可能是治疗高水平PIR和低水平FAS的CRC的一种有前景的策略。抑制PIR可减轻结肠癌的形成研究结论 03 根据研究人员的发现，PIR抑制剂可以通过刺激肿瘤内源性FAS表达及其膜易位来增强CD8+杀伤T细胞的抗肿瘤活性，PIR抑制剂与免疫检查点阻断联合可能是治疗结直肠癌的潜在策略，特别是那些免疫治疗耐药的结直肠癌。因此，未来迫切需要开发更有效的PIR抑制剂。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202301476 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

免疫疗法

2022-11-25

·生物谷

《免疫》：武汉大学中南医院宋威团队首次发现，癌症恶病质≠走向死亡！

这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-κB通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。癌症恶病质是肿瘤导致的患者肌肉和脂肪严重减少的现象，患者身体极度消瘦、疲劳和虚弱，最终死亡。关于癌症恶病质的病理学机制仍然不太清楚，目前已经有一些科学家利用小鼠模型来研究恶病质的机制，但是大多数研究所使用的小鼠都是在无特定病原体（SPF）条件下培养的，完全忽略了环境微生物对宿主免疫的影响[1]。环境因素和宿主免疫是否参与，以及如何参与并导致肿瘤恶病质和宿主的死亡，目前仍然不清楚。近日，由武汉大学中南医院宋威领衔的研究团队，在国际顶尖杂志《免疫》发表关于肿瘤与肠道微生物和宿主免疫的最新研究成果[2]。他们基于肠道肿瘤模式果蝇，发现肠道产生的抗菌酰胺酶PGRP-SC2减少，导致来源于环境的肠道共生菌数量显著增加，进而激活系统性免疫通路IMD-NF-κB。值得注意的是，果蝇“肾脏”IMD-NF-κB的激活，会导致尿酸（UA）累积，降低肿瘤果蝇的存活率。他们还发现，如果用抗生素杀死肠道微生物，或者在果蝇的“肾脏”马氏管中特异性抑制IMD-NF-κB，可以延长肿瘤果蝇的生存期，而不影响其恶病质相关表型。据了解，这也是首次发现肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的。武汉大学博士生陈羽臣为本文第一作者。文章首页截图利用果蝇来研究肿瘤恶病质具有小鼠所不具有的优势，因为培养果蝇的环境没有那么严格的限制，果蝇可以直接接触到自然空气和微生物，这为研究微生物与宿主互作提供了非常好的条件。 yki是果蝇中人类原癌基因YAP1的同源基因，诱导活化形式的yki3SA表达会导致肠道干细胞（ISCs）的过度增殖，产生肿瘤，并导致恶病质类似表型，包括肌肉功能失调、脂质减少、高血糖和死亡[3]。宋威团队之前的研究发现，yki3SA果蝇中编码抗菌肽（AMP）的基因表达上调[4]，他们进一步检测发现，免疫通路IMD-NF-κB下游的AMPs转录上调，说明IMD-NF-κB信号通路被激活。由于微生物是诱导免疫激活的主要因素，他们检测了肠道中的微生物含量，发现yki3SA果蝇的肠道微生物含量是野生型的500倍以上。为了了解肠道微生物的增多是否会导致yki3SA果蝇肿瘤恶病质或死亡，研究人员用抗生素杀死yki3SA果蝇体内的微生物，发现AMPs基因的表达被抑制了，并且肿瘤诱导的死亡率也得到了改善，寿命中位数增加了约25%。但是他们也发现，肿瘤细胞的生长，以及腹部的鼓胀都没有受到影响。 yki3SA果蝇肠道微生物增多促进死亡为了进一步研究肠道微生物是否会影响肿瘤恶病质相关表型，他们检测了肿瘤细胞分泌的一些会导致恶病质的配体，包括ImpL2、Pvf1和Upd3，结果发现抗生素处理并不会影响这些配体的表达，并且也不影响恶病质类似表型，如腹部鼓胀、高血糖、攀爬障碍和肌肉线粒体损伤。因此，肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的，肠道微生物只影响肿瘤果蝇的生存期，而不影响肿瘤恶病质。 yki3SA肠道肿瘤为什么会导致肠道微生物增多呢？果蝇肠道可以产生一系列的肽聚糖识别蛋白（PGRPs），PGRP可以与细菌细胞壁上的肽聚糖结合，并可能具有酰胺酶活性，具有抗菌作用。他们发现yki3SA果蝇肠道中，PGRP-SC1和PGRP-SC2表达被抑制，由于二者主要是由肠道细胞（ECs）表达，且yki3SA果蝇肠道中大多数ECs的标志基因表达都下降了，因此研究人员认为yki3SA可能影响了正常的ECs分化，导致了PGRP-SC1和PGRP-SC2表达下降。接下来他们分别过表达了PGRP-SC1和PGRP-SC2，发现只有PGRP-SC2过表达可以抑制yki3SA果蝇肠道中的微生物增多，并且延长生存期。 yki3SA抑制PGRP-SC2表达，过表达PGRP-SC2延长yki3SA果蝇生存期由于PGRP-SC2的功能尚没有研究，他们接下来进行了体外和体内实验，证明了PGRP-SC2具有酰胺酶活性，并且可以抑制细菌生长。因此，yki3SA肠道肿瘤通过抑制PGRP-SC2表达，导致肠道微生物增多和宿主死亡。肠道中微生物过多导致免疫通路IMD-NF-κB的激活，而该通路的过度激活会导致寿命缩短，为了检测抑制IMD-NF-κB通路是否会延长yki3SA果蝇的生存期，他们敲除了IMD-NF-κB通路中的核心因子PGRP-LC和Rel，发现只有PGRP-LC和Rel缺失的杂合子可以显著延长yki3SA果蝇的生存期，说明在一定范围内抑制IMD-NF-κB通路可以延长yki3SA果蝇的生存期。那么在哪个组织中IMD-NF-κB通路激活会促进yki3SA肿瘤导致的死亡呢？他们首先发现，在果蝇的“肾脏”——马氏管中IMD-NF-κB通路的靶基因表达显著上调，接着他们分别在不同组织中特异性敲降Rel，发现只有在果蝇的“肾脏”中敲降Rel可以抑制肿瘤导致的死亡，而在肌肉、脂肪、大脑中敲降Rel都不能延长yki3SA果蝇的生存期，因此，“肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活促进了yki3SA肿瘤导致的死亡。 “肾脏”特异性抑制Rel延长yki3SA果蝇生存期 “肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活如何影响yki3SA果蝇的存活呢？果蝇的“肾脏”可以调控水和代谢物的分泌、脂质的转运和尿酸的代谢，他们分析了yki3SA果蝇的代谢变化，发现嘌呤代谢相关的代谢物显著富集。然后他们分析了其中的每一个代谢物，发现与尿酸（UA）相关的代谢物，如鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、UA等大量累积。进一步的生化实验结果也表明，yki3SA果蝇体内的UA含量显著上升，而分泌的UA含量显著下降。那么UA和IMD-NF-κB以及yki3SA果蝇的存活有什么关系呢？他们发现抗生素处理和PGRP-SC2过表达可以减少UA的累积，并且饲喂一种阻止黄嘌呤转变成UA的小分子，嘌呤醇（AP），可以抑制UA累积，并延长yki3SA果蝇的存活期。因此，“肾脏”中IMD-NF-κB通路的激活导致UA的累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。肠道微生物激活“肾脏”免疫，导致UA失衡，促进死亡总的来说，这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-κB通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。此外，这项研究认为癌症恶病质和死亡可以是两个互相独立的过程，未来通过靶向肾脏调控UA代谢，有望为临床上延长癌症患者的生存期提供新的思路和理论基础。参考文献： 1.Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Prim. 2018;4:17105. doi:10.1038/nrdp.2017.105 2.Chen Y, Xu W, Chen Y, et al. Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting. Immunity. 2022;55(9):1594-1608.e6. doi:10.1016/j.immuni.2022.07.022 3.Kwon Y, Song W, Droujinine IA, Hu Y, Asara JM, Perrimon N. Systemic organ wasting induced by localized expression of the secreted Insulin/IGF antagonist ImpL2. Dev Cell. 2015;33(1):36-46. doi:10.1016/j.devcel.2015.02.012 4.Ding G, Xiang X, Hu Y, et al. Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell Rep. 2021;36(7):109553. doi:10.1016/j.celrep.2021.109553