c-Rel

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 结直肠癌(CRC)对免疫治疗的耐药性与FAS (Apo-1或CD95)依赖性细胞凋亡的阻碍有关，FAS是癌症的一个标志。 2023年12月26日，厦门大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival”的研究论文， 研究表明，结肠癌中pirin (PIR)蛋白的上调促进了肿瘤的发生。敲除或抑制PIR可显著增加小鼠的FAS表达、FAS依赖性细胞凋亡并减轻结直肠肿瘤的形成。结果表明PIR-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持结直肠癌存活中起关键作用。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202301476 研究背景 01 PIR (Pirin)是cupin超家族蛋白的一员，最初在酵母双杂交筛选中被鉴定为核因子I/CCAAT盒转录因子(NFI/CTF1)的相互作用因子。它在人体几乎所有组织中普遍表达，主要分布在细胞核和细胞质中。近年来，越来越多的证据表明PIR与几种癌症有关，包括结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤，它可能是癌症生长和恶性肿瘤的刺激物。此外，PIR已被确定为NRF2的靶标，并在人类结直肠癌中过表达，功能未知。结直肠癌是一种起源于结肠或直肠的恶性肿瘤。在本研究中，研究人员旨在确定PIR在CRC中促进肿瘤发生的确切生物学功能和相应的机制。为了解决这些问题，研究人员在HCT116细胞中敲除(KD) PIR，观察到严重的细胞凋亡和显著的FAS上调，表明PIR可能是FAS表达的抑制因子。 NFκB家族由转录因子RELA (p65)、RELB、c-REL、NFκB1 (p105/p50)和NFκB2 (p100/p52)组成，属于典型和非典型NFκB通路。典型的nf - κ b1通路的激活依赖于i - κ b α的蛋白酶体降解，导致由p50和p65/c-REL组成的蛋白复合物的激活。相反，非规范或替代nf - κ b2途径的激活在很大程度上依赖于p100前体的选择性蛋白酶体降解，以产生与RELB形成异源二聚体的蛋白片段p52。然后，p52/RELB复合体作为功能性转录因子。nf - κ b诱导激酶(NIK)在p100的加工和激活中起关键作用。据报道，尽管NFκB2的主要功能是调节免疫应答，但在某些死亡诱导信号刺激下，它作为促凋亡蛋白发挥作用。 研究进展 02 本研究中，研究人员报告了PIR蛋白在保护癌细胞免受CD8+杀手T细胞凋亡中的作用，其机制包括破坏FAS转录活性和阻断FAS膜易位。我们研究的重点是内源性FAS蛋白的表达及其在细胞膜上的易位在CD8+ T淋巴细胞介导的细胞凋亡中的重要性。在FAS表达调控方面，研究人员发现成熟的nf - κ b2复合物(p52-RELB)而非nf - κ b1复合物(p50-RELA)在结直肠癌中通过直接结合其启动子区域并激活其转录来调控FAS表达。研究人员进一步发现PIR是NFκB2介导的FAS转录活性的强抑制因子。PIR通过两种方式抑制NFκB2。通过这些方式，PIR显著抑制FAS表达。此外，PIR与FAS相互作用并将其保留在细胞质中，阻止其膜易位。 综上所述，研究人员建立了PIR-NIK-NFκB2-FAS生存信号转导通路，提示PIR是一个重要的生存因子，通过多种机制抑制基于FAS的细胞凋亡，促进结直肠癌恶性发展。 在这项研究中，研究人员也提供了令人信服的证据，证明PIR可能是一个新的治疗结直肠癌的靶点。 首先，即使没有上游启动子如FAS配体或FAS单抗的刺激，PIR KD或PIR抑制剂引起的内源性FAS上调也能显著触发细胞凋亡。这一观察在结肠特异性PIR敲除小鼠中得到了证实，这些小鼠表现出高水平的FAS表达，并显著延缓了AOM/ dss诱导的结肠癌形成。其次，野生型HCT116细胞或高表达PIR的HT29细胞对FAS mAb或CD8+ T细胞诱导的细胞死亡具有抗性，相反，适度下调PIR即使不足以启动细胞凋亡，也可以显著增强HCT116结直肠癌细胞对FAS mAb或CD8+ T细胞诱导的细胞死亡的敏感性。第三，PIR抑制剂可显著抑制HCT116细胞移植瘤的生长。综上所述，抑制PIR可能是治疗高水平PIR和低水平FAS的CRC的一种有前景的策略。 抑制PIR可减轻结肠癌的形成 研究结论 03 根据研究人员的发现，PIR抑制剂可以通过刺激肿瘤内源性FAS表达及其膜易位来增强CD8+杀伤T细胞的抗肿瘤活性，PIR抑制剂与免疫检查点阻断联合可能是治疗结直肠癌的潜在策略，特别是那些免疫治疗耐药的结直肠癌。因此，未来迫切需要开发更有效的PIR抑制剂。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202301476 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-κB通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。 癌症恶病质是肿瘤导致的患者肌肉和脂肪严重减少的现象，患者身体极度消瘦、疲劳和虚弱，最终死亡。 关于癌症恶病质的病理学机制仍然不太清楚，目前已经有一些科学家利用小鼠模型来研究恶病质的机制，但是大多数研究所使用的小鼠都是在无特定病原体（SPF）条件下培养的，完全忽略了环境微生物对宿主免疫的影响[1]。 环境因素和宿主免疫是否参与，以及如何参与并导致肿瘤恶病质和宿主的死亡，目前仍然不清楚。 近日，由武汉大学中南医院宋威领衔的研究团队，在国际顶尖杂志《免疫》发表关于肿瘤与肠道微生物和宿主免疫的最新研究成果[2]。 他们基于肠道肿瘤模式果蝇，发现肠道产生的抗菌酰胺酶PGRP-SC2减少，导致来源于环境的肠道共生菌数量显著增加，进而激活系统性免疫通路IMD-NF-κB。值得注意的是，果蝇“肾脏”IMD-NF-κB的激活，会导致尿酸（UA）累积，降低肿瘤果蝇的存活率。 他们还发现，如果用抗生素杀死肠道微生物，或者在果蝇的“肾脏”马氏管中特异性抑制IMD-NF-κB，可以延长肿瘤果蝇的生存期，而不影响其恶病质相关表型。据了解，这也是首次发现肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的。武汉大学博士生陈羽臣为本文第一作者。 文章首页截图 利用果蝇来研究肿瘤恶病质具有小鼠所不具有的优势，因为培养果蝇的环境没有那么严格的限制，果蝇可以直接接触到自然空气和微生物，这为研究微生物与宿主互作提供了非常好的条件。 yki是果蝇中人类原癌基因YAP1的同源基因，诱导活化形式的yki3SA表达会导致肠道干细胞（ISCs）的过度增殖，产生肿瘤，并导致恶病质类似表型，包括肌肉功能失调、脂质减少、高血糖和死亡[3]。 宋威团队之前的研究发现，yki3SA果蝇中编码抗菌肽（AMP）的基因表达上调[4]，他们进一步检测发现，免疫通路IMD-NF-κB下游的AMPs转录上调，说明IMD-NF-κB信号通路被激活。 由于微生物是诱导免疫激活的主要因素，他们检测了肠道中的微生物含量，发现yki3SA果蝇的肠道微生物含量是野生型的500倍以上。 为了了解肠道微生物的增多是否会导致yki3SA果蝇肿瘤恶病质或死亡，研究人员用抗生素杀死yki3SA果蝇体内的微生物，发现AMPs基因的表达被抑制了，并且肿瘤诱导的死亡率也得到了改善，寿命中位数增加了约25%。但是他们也发现，肿瘤细胞的生长，以及腹部的鼓胀都没有受到影响。 yki3SA果蝇肠道微生物增多促进死亡 为了进一步研究肠道微生物是否会影响肿瘤恶病质相关表型，他们检测了肿瘤细胞分泌的一些会导致恶病质的配体，包括ImpL2、Pvf1和Upd3，结果发现抗生素处理并不会影响这些配体的表达，并且也不影响恶病质类似表型，如腹部鼓胀、高血糖、攀爬障碍和肌肉线粒体损伤。 因此，肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的，肠道微生物只影响肿瘤果蝇的生存期，而不影响肿瘤恶病质。 yki3SA肠道肿瘤为什么会导致肠道微生物增多呢？ 果蝇肠道可以产生一系列的肽聚糖识别蛋白（PGRPs），PGRP可以与细菌细胞壁上的肽聚糖结合，并可能具有酰胺酶活性，具有抗菌作用。 他们发现yki3SA果蝇肠道中，PGRP-SC1和PGRP-SC2表达被抑制，由于二者主要是由肠道细胞（ECs）表达，且yki3SA果蝇肠道中大多数ECs的标志基因表达都下降了，因此研究人员认为yki3SA可能影响了正常的ECs分化，导致了PGRP-SC1和PGRP-SC2表达下降。 接下来他们分别过表达了PGRP-SC1和PGRP-SC2，发现只有PGRP-SC2过表达可以抑制yki3SA果蝇肠道中的微生物增多，并且延长生存期。 yki3SA抑制PGRP-SC2表达，过表达PGRP-SC2延长yki3SA果蝇生存期 由于PGRP-SC2的功能尚没有研究，他们接下来进行了体外和体内实验，证明了PGRP-SC2具有酰胺酶活性，并且可以抑制细菌生长。因此，yki3SA肠道肿瘤通过抑制PGRP-SC2表达，导致肠道微生物增多和宿主死亡。 肠道中微生物过多导致免疫通路IMD-NF-κB的激活，而该通路的过度激活会导致寿命缩短，为了检测抑制IMD-NF-κB通路是否会延长yki3SA果蝇的生存期，他们敲除了IMD-NF-κB通路中的核心因子PGRP-LC和Rel，发现只有PGRP-LC和Rel缺失的杂合子可以显著延长yki3SA果蝇的生存期，说明在一定范围内抑制IMD-NF-κB通路可以延长yki3SA果蝇的生存期。 那么在哪个组织中IMD-NF-κB通路激活会促进yki3SA肿瘤导致的死亡呢？ 他们首先发现，在果蝇的“肾脏”——马氏管中IMD-NF-κB通路的靶基因表达显著上调，接着他们分别在不同组织中特异性敲降Rel，发现只有在果蝇的“肾脏”中敲降Rel可以抑制肿瘤导致的死亡，而在肌肉、脂肪、大脑中敲降Rel都不能延长yki3SA果蝇的生存期，因此，“肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活促进了yki3SA肿瘤导致的死亡。 “肾脏”特异性抑制Rel延长yki3SA果蝇生存期 “肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活如何影响yki3SA果蝇的存活呢？ 果蝇的“肾脏”可以调控水和代谢物的分泌、脂质的转运和尿酸的代谢，他们分析了yki3SA果蝇的代谢变化，发现嘌呤代谢相关的代谢物显著富集。然后他们分析了其中的每一个代谢物，发现与尿酸（UA）相关的代谢物，如鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、UA等大量累积。进一步的生化实验结果也表明，yki3SA果蝇体内的UA含量显著上升，而分泌的UA含量显著下降。 那么UA和IMD-NF-κB以及yki3SA果蝇的存活有什么关系呢？ 他们发现抗生素处理和PGRP-SC2过表达可以减少UA的累积，并且饲喂一种阻止黄嘌呤转变成UA的小分子，嘌呤醇（AP），可以抑制UA累积，并延长yki3SA果蝇的存活期。 因此，“肾脏”中IMD-NF-κB通路的激活导致UA的累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。 肠道微生物激活“肾脏”免疫，导致UA失衡，促进死亡 总的来说，这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-κB通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。 此外，这项研究认为癌症恶病质和死亡可以是两个互相独立的过程，未来通过靶向肾脏调控UA代谢，有望为临床上延长癌症患者的生存期提供新的思路和理论基础。 参考文献： 1.Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Prim. 2018;4:17105. doi:10.1038/nrdp.2017.105 2.Chen Y, Xu W, Chen Y, et al. Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting. Immunity. 2022;55(9):1594-1608.e6. doi:10.1016/j.immuni.2022.07.022 3.Kwon Y, Song W, Droujinine IA, Hu Y, Asara JM, Perrimon N. Systemic organ wasting induced by localized expression of the secreted Insulin/IGF antagonist ImpL2. Dev Cell. 2015;33(1):36-46. doi:10.1016/j.devcel.2015.02.012 4.Ding G, Xiang X, Hu Y, et al. Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell Rep. 2021;36(7):109553. doi:10.1016/j.celrep.2021.109553

12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局1前言上一章我们了解了细胞表面的受体广泛地接收信号并把信号转导到细胞质内，这一章我们将要探讨这些大部分由生长因子受体发出的信号是如何被加工并整合入细胞质中的。这些信号在加工后大多被传递到细胞核中，在那里它们为细胞增殖提供重要的调控信号。癌症是一种细胞增殖失控的疾病，我们常常可能会认为癌细胞创建了全新的调控自身生长和分化的方式。然而，事实上，癌细胞和正常细胞利用几乎完全相同的调控网络，癌细胞仅仅对细胞内现有的调控机制稍加改变。它们只稍微调整了一下已有的调控系统，而不是破坏其全部机制或重新组装一个新系统。从某种意义上来说，癌症确实是一种增殖异常的疾病。但当我们更加深入地了解癌细胞时，我们将会在另一个层面上了解到：癌症实际上是一种信号加工异常的疾病。2Ras蛋白的中心位置细胞对于对于生长因子的不同反应给那些对胞内信号转导感兴趣的人带来了挑战，因为此前对胞内交互信号通路的组织及功能几乎一无所知。经过了大约10年，这些通路慢慢地像一个游戏拼图那样被拼凑起来，故事的主人公就是Ras蛋白。一个完全未预料到的领域进展揭示了Ras的作用机制。果蝇眼部发育的遗传学研究显示，一系列基因产物对果蝇复眼的光感原件的正常发育起关键作用，其中一个重要的基因被称为Sevenless。研究者发现Sevenless基因编码的蛋白质含有酪氨酸激酶受体普遍存在的结构。Sevenless的一个下游蛋白是由一个名为Son of sevenless简称sos的基因编码的，密切观察酵母的生化过程，发现Sos蛋白与参与激活核苷酸交换的G蛋白如Ras有关。这些酵母蛋白，通常被称为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），可通过诱导G蛋白释放GDP，以便为GTP的结合提供位点。                           这样便可将这些G蛋白从无活性状态诱导为活化的、可释放信号的构象。而这个精细的反应是Sos作用于Ras之后的结果。因此，Sos就是长期以来寻找的可将Ras转化为活性状态的上游刺激因子，是调控Ras的关键组分。之后陆续发现了信号级联中的其他中间分子。其中的两个（Shc和Grb2）是通过对磷酸化受体或衍生肽有相互作用的蛋白质，进行遗传和生化筛选而发现的。这些蛋白质的功能是作为接头蛋白，在生长因子受体和Sos之间起桥联作用。这样，经过遗传和生化数据的糅合，提示人们有这样一条线性信号级联：酪氨酸激酶受体-Shc-Grb-Sos-Ras。3SH2和SH3结构域酪氨酸的磷酸化非常重要，但它是如何激活下游复杂的信号通路的呢？人们提出了2个模型，一个认为酪氨酸磷酸化可以改变蛋白质的构象，使之处于活化状态；而另一种认为酪氨酸磷酸化影响的是下游信号分子的定位，而不是它们的活性。一旦它们重新定位于胞质内的新位点，这些下游分子就可向胞内的其他靶点释放信号。结果显示，第二种模型，包含蛋白质的重新定位被证明是更加重要的。研究人员发现了3种不同的氨基酸序列结构域，每一种都既存在于Src蛋白中，又存在于其他的无关蛋白质中。这些序列被称为Src的同源结构域1、2、3（SH1、SH2、SH3），对于解开受体信号通路这个谜题起了关键的作用。Src蛋白的SH1结构域代表了它的催化结构域，SH2结构域作为内部的“受体”发挥作用。SH2受体的配体是一个短肽序列，它包含磷酸化的酪氨酸及其C端一个3-6个残基的特异多肽序列。迄今为止，已发现存在许多不同的SH2结构域，预计人类基因组可编码至少120种不同的SH2结构域。SH2结构域的相关发现最终回答了酪氨酸激酶受体是如何发出信号的。配体诱导的受体转磷酸作用的结果是受体分子胞内区产生特征性的磷酸酪氨酸残基谱。这些磷酸酪氨酸残基对各种含SH2的胞内蛋白质具有亲和力，于是，在被配体结合激活后不久，一个生长因子受体就被一系列伴侣蛋白——通过SH2结构域结合到其磷酸化酪氨酸残基上所修饰。由于酪氨酸激酶受体胞内的结构域位于质膜内表面，由受体募集而来的含SH2的蛋白也就贴近质膜。这种靠近使得各种含SH2蛋白可直接与质膜相关蛋白或磷脂相互作用，故而产生一系列生化信号，并通过各种信号级联传递下去。SH3结构域是Scr蛋白中的第三个序列模板，它能特异地结合伴侣蛋白中的富含脯氨酸序列结构域，这些富含脯氨酸的序列就作为SH3结构域配体来发挥作用。                           SH2和SH3结构域解释了生长因子受体如何激活Ras并获得信号传递的特异性。Grb2包含两个SH3结构域和一个SH2结构域，它的SH3结构域对Sos中两个不同的富含脯氨酸的序列具有亲和力，而它的SH2结构域则可与众多生长因子激活受体的C端的磷酸化酪氨酸结合。一旦Sos蛋白通过Grb2（或者Grb2和Shc）与受体连接，它与Ras蛋白的距离就会被拉近，而大部分Ras蛋白都被永久性地锚定于质膜内侧。Sos与Ras分子的直接相互作用诱导后者释放GDP并结合GTP。这种鸟嘌呤核苷酸的转换使Ras蛋白通路的信号激活。因此，这条生化通路可显示如下：受体-Grb2-Sos-Ras或者受体-Shc-Grb2-Sos-Ras。4Ras调控的信号通路激酶级联第一个被发现的Ras效应分子是Raf激酶，Raf磷酸化底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基。Raf活化后通过磷酸化激活第二个激酶MEK。MEK实际上是一种“双特异性激酶”，既可以磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基，又可以磷酸化酪氨酸残基。MEK利用这两种功能来磷酸化另外两种激酶，胞外信号调控激酶1和2（Erk1和Erk2）。一旦被活化，每一种Erk都可以磷酸化底物，然后调节包括转录在内的各种胞内进程。这种激酶信号级联通常称为MAPK通路。实际上，在哺乳动物细胞中存在一系列这样的信号级联。Raf起始的信号级联下游的Erk1和Erk2可以称为MAPK；磷酸化MAPK的激酶通常称为MAPKK，MEK行使这个MAPKK的功能；磷酸化MAPKK的激酶则通常称为MAPKKK，Raf可以认为是一种MAPKKK。Ras-Raf-MEK-Erk通路只是GTP结合的Ras蛋白活化的下游信号级联之一。这条激酶级联在细胞转化中非常重要，因为在许多种细胞中转导入突变的致癌Raf蛋白激酶时，能够诱导出Ras癌蛋白引起的大部分转化表型。因此，在这些细胞中，Raf通路是Ras癌蛋白转化能力的重要执行者。PI3K和Akt/PKB激酶Ras蛋白的另一个重要的下游效应分子是调控肌醇脂类和Akt/PKB激酶，产生的效应就是抑制细胞凋亡，这种抗凋亡的活性对于癌细胞及其关键。目前已知磷脂的肌醇部分能被几种不同的激酶修饰，在已发现的几种磷脂酰肌醇3（PI3）激酶中，最重要的可能是磷酸化PI（4', 5'）P2（又称PIP2）的PI3K。PIP2经PI3K修饰后变成了PIP3。PIP3的肌醇头部在3,4,5位都带有一个磷酸，似乎是磷酸化肌醇最重要的组成基团。许多与PIP3作用的胞浆蛋白都有一个pleckstrin同源（PH）结构域，这个结构域对三磷酸化的肌醇头部有很强的亲和力。Akt又称为蛋白激酶B（PKB），是一种含有PH结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶。PI3K催化PIP3生成一个细胞内含PH结构域蛋白的锚定位点，Akt/PKB激酶一旦通过其PH结构域锚定在细胞膜内表面，Akt/PKB就被其他两种激酶（PDK1、PDK2）磷酸化而激活。                           磷酸化激活后，Akt/PKB对一系列的底物进行磷酸化，从而对细胞产生各种各样的效应。通过Ras同源物Ral进行的调控Ras下游三大效应通路中的第三条通路涉及一对Ras样蛋白：RalA和RalB，这两种蛋白质与Ras具有58%的序列同源性。同Ras一样，Ral蛋白的功能激活依赖于GTP取代GDP与之相结合。Ras和Ral之间的信号转导由Ral鸟嘌呤核苷酸交换因子（Ral-GEF）介导，Ral-GEF能促进Ral蛋白释放GDP并结合GTP，这与Sos对Ras蛋白的作用类似。除了它的GEF结构域，每个Ral-GEF还有一个能结合活性状态下Ras的口袋形结构域。Ral-GEF与Ras的结合，使Ral-GEF定位在细胞膜的内表面，而且能引起Ral-GEF构象改变，激活其内在的GEF的活性。RalA和RalB蛋白被激活后，进一步调节信号通路的下游靶基因。5Jak-STAT信号通路造血系统刺激因子受体与大多数生长因子受体略有不同，它们没有共价结合的酪氨酸激酶结构域，而是与Jak（Janus激酶）一类的酪氨酸激酶形成非共价复合物。由配体结合介导受体发生二聚化后，每个受体分子结合的Jak酶将二聚体中另一个受体分子的细胞质尾部酪氨酸磷酸化，形成的磷酸化酪氨酸吸引并结合含有SH2结构域的转录因子STAT（信号转导和转录激活蛋白）。这些STAT进一步被Jak磷酸化后形成同时含有SH2结构域和磷酸化酪氨酸的单个STAT分子。重要的是，STAT的SH2结构域能够特异性地结合STAT上形成的磷酸化酪氨酸残基，因此形成STAT-STAT二聚体，其中每个STAT都通过其SH2结构域与二聚体中另一STAT的磷酸化酪氨酸相结合。形成的STAT二聚体迁移入核，作为转录因子发挥功能。                           STAT可以激活对细胞增殖和细胞存活及其重要的靶基因，包括如myc、cyclinD2和D3，以及编码强抗凋亡蛋白Bcl-XL的基因等。有关STAT促进癌症发生发展最生动的例子来自STAT3，在STAT3中插入一对半胱氨酸残基，突变后的STAT3能够自发二聚化并形成共价二硫键从而稳定地交联。这样形成的STAT3突变二聚体作为核内转录因子的作用使组成性激活的，因此具有致癌蛋白功能。6其它信号通路整合素信号转导整合素由α+β二聚体组成。除了把细胞骨架与细胞外基质连在一起，整合素二聚体的胞外功能区与细胞外基质的结合引发一系列细胞内信号转导蛋白的结合（如黏着斑激酶FAK），结合到β亚基的胞内结构域。由此导致反式磷酸化作用及结合的含SH2结构域信号分子释放出信号，激活配体激活的生长因子受体信号通路。                           Wnt-β-catenin通路如同许多整合素一样，钙黏蛋白是一种跨膜蛋白，与细胞外空间有联系，经中介蛋白与肌动蛋白细胞骨架相连。破坏这种黏附连接会引起肿瘤细胞的高度恶性表型。Wnt蛋白通过结合到其Frizzled受体及LRP受体，经Dishevelled作用，抑制GSK-3β的活性，阻止GSK-3β磷酸化包括β-catenin在内的底物。逃脱降解的β-catenin在胞质和胞核里累积，而且一入核，β-catenin便会结合Tcf/Lef蛋白，激活转录。β-catenin和Tcf/Lef形成的转录因子复合物能激活多个重要靶基因，包括那些编码细胞生长增殖相关蛋白的基因，如cyclinD1和Myc。G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体是一种7次跨膜受体蛋白，可以活化多种异源三聚体G蛋白，它们最大的区别在于Gα亚基。一旦被GPCR所激活，Gα亚基从Gβ和Gγ脱离，进而激活或者抑制胞浆中的酶类。这些酶类再根据细胞类型不同而依次产生促细胞分裂或者抑制细胞分裂的作用。同时，Gβ+Gγ二聚体也可以活化它们下游的效应蛋白，包括磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）、磷脂酶C-β（PLC-β）和Src。GPCR活化后，另一组受体相关蛋白β-arrestin1和β-arrestin2也开始活化一系列已知在细胞增殖和存活过程中发挥关键作用的激酶。NF-κB信号通路人们发现在一类快速转化的火鸡逆转录病毒中的癌基因rel，在B细胞淋巴瘤网状内皮组织增生形成中发挥重要作用。后来在研究调控免疫球蛋白表达的转录因子时发现Rel属于某一类转录因子家族，后命名为NF-κB。这些蛋白质在细胞质中形成同源和异源二聚体。最常见的NF-κB异源二聚体由p65和p50组成。通常NF-κB被另一个多肽-IκB（NF-κB抑制因子）阻滞在细胞质中。在这种状态下，这个信号系统保持沉默。但是，在接收到某些不同来源的信号时，IκB被磷酸化并迅速降解。结果，NF-κB从IκB的禁锢中解放出来，并移动到细胞核中，进而激活一大批基因，其中包括抗凋亡和促进细胞分裂的基因。Notch信号通路这条通路由Notch蛋白调控。关于这条通路的研究可以追溯到1919年，那时人们发现了果蝇的一个等位基因可以引起果蝇翅膀边缘形成凹口（notch）。几十年后，人们又发现了Notch是一个跨膜蛋白。Notch是一个细胞表明受体，当与配体（Jagged或Delta-like蛋白）结合后经历两次蛋白酶切，一次在细胞外结构域，另一次在细胞跨膜区。后一次的酶切从细胞膜附着处释放出一个大的胞质蛋白片段，这个片段随后移动到细胞核中，与其伴侣蛋白一起作为转录因子发挥作用。Hedgehog信号通路当Patched受体与其配体Hedgehog结合时，改变了Patched（Ptc）与Smo的相互作用，结果导致Smoothened与Gli在初级纤毛富集，位置主要在纤毛顶部。正常状态下，在缺少Smoothened蛋白调节时，Gli前体蛋白被切割为两个片段，其中一段移动到细胞核中，在那里行使转录抑制因子的功能。但是，当Smoothened被活化shi时，Smoothened与Gli在初级纤毛相互作用，Gli前体的切割被抑制，导致完整的Gli蛋白移动到细胞核中，作为转录激活因子发挥功能。TGF-β信号通路TGF-β和它所引起的信号转导通路几乎在所以的肿瘤发生中起重要作用，包括肿瘤发生早期TGF-β在多种类型细胞中阻滞细胞生长及在随后的肿瘤进展期影响肿瘤侵袭的表型。TGF-β结合到II型TGF-β受体，将I型和II型TGF-β受体结合在一起，导致I型受体磷酸化而活化。活化的I型受体磷酸化细胞质中的Smad2或Smad3蛋白，磷酸化的Smad与Smad4结合。最后这种异源二聚体的Smad复合物（由Smad2/2/4、2/3/4或者3/3/4组成）转位到细胞核中，在那里与相邻的转录因子共同作用，驱动或抑制基因的表达。参考文献：1. 《The biology of CANCER》second edition. Robert.A Weinberg2. 《癌生物学》詹启敏 刘芝华 主译肿瘤生物学系列文章：04期：生长因子、受体与癌症03期：细胞癌基因02期：肿瘤病毒01期：癌症的本质扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690