GABRA5

虽然KDS2010的最初猎物是帕金森病，但这回在肥胖治疗领域也展现了拳脚。啥也不多说，这药搞快点儿！ 韩国基础科学研究院（IBS）的C. Justin Lee及其同事们，在下丘脑中找到了一组负责支配能量代谢的神经元，受到抑制性神经递质GABA调控。通过抑制单胺氧化酶B，可以让星形胶质细胞少分泌点儿GABA，如此一来这些神经元就可以在高脂饮食的条件下保持激活状态，增加产热耗能，减少体重和脂肪堆积，最重要的是不耽误食欲[1]。 更好的好消息是，这种有减重效果的单胺氧化酶B抑制剂已经处于1期临床试验啦！ 文章于近日发表在《自然·代谢》期刊上。 论文首页截图 人体脂肪组织主要分为棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT），维持着我们体重和代谢的平衡。白色脂肪组织是最常见的类型，用于将能量转化为脂肪储存起来，棕色脂肪组织则是通过产热来消耗能量和维持体温。不难看出来，我们需要棕色脂肪组织勇敢地站出来，领走嘴馋时过度摄入的能量，避免白色脂肪组织把这些能量拿走添秤数。 已有大量研究表明，下丘脑外侧区（LHA）与不同类型脂肪组织的功能调节相关，但仍有很多细节一知半解。我们要想从脑子里多挖点儿减肥药出来，还得再具体分析下丘脑外侧区细胞的作用。 在这项研究中，C. Justin Lee及其同事们利用遗传学技术、膜片钳技术等手段，对小鼠的大脑神经元电生理活动进行监测，并进行表征。结果发现，在高脂饮食条件下，小鼠下丘脑外侧区的一群GABA能神经元（GABRA5LHA）被持续抑制，这种作用由抑制性神经递质GABA所介导。 接下来，研究者们发现，GABRA5LHA神经元把控着不同脂肪组织的能量代谢，从而影响体重。 如果使用遗传学方法抑制GABRA5LHA神经元活性，便会使能量分配的天平倒向白色脂肪组织，导致小鼠体重增长、食量变大、棕色脂肪组织产热耗能减少。 相反，敲除相应受体（GABRA5），让GABRA5LHA神经元不再受到抑制性神经递质GABA的限制、持续激活，则可以帮助高脂饮食小鼠缓解体重增长，将能量更多地分配给棕色脂肪组织用来产热，各个身体部位的白色脂肪组织重量减少。 不再受到GABA抑制后持续激活，减少小鼠脂肪堆积 随后，研究者们打算继续往上追查，看看是谁把抑制性神经递质GABA丢到GABRA5LHA神经元头上。 结果发现，在高脂饮食条件下，位于下丘脑外侧区边缘的星形胶质细胞鬼鬼祟祟，形态肥大、数量增多，并表现出明显的活化状态。 进一步研究表明，小鼠进行高脂饮食时，星形胶质细胞的单胺氧化酶B（MAO-B）表达水平升高，导致其分泌大量抑制性神经递质GABA。星形胶质细胞扔出来的GABA作用于周围的GABRA5LHA神经元，抑制其活性。 高脂饮食时，MAO-B明显变多 这让研究者们眼前一亮。 MAO-B对于我们来说并不陌生，被证明参与神经系统疾病进展，市场上已有司来吉兰等MAO-B抑制剂用来治疗早期帕金森病。在之前的工作中，研究者们开发了一种可穿透血脑屏障、具有高度选择性和可逆性的MAO-B抑制剂用于帕金森病治疗，命名为KDS2010[2]，口服使用，当前处于1期临床试验阶段。 他们发现，在鼠粮中掺入KDS2010之后（参考下图第15周时开始喂药），小鼠GABRA5LHA神经元被高脂饮食抑制的作用明显减弱。 服用KDS2010的小鼠，体重在8周内显著下降。尤其是高脂饮食小鼠，治疗8周后体重与正常饮食小鼠持平，食量没有任何改变，腹部等部位脂肪量减少，瘦脂肪量没有变化，肝脏重量减少。 另外，高脂饮食引发的胰岛素抵抗，也在KDS2010治疗中得到显著改善。 相较而言，司来吉兰属于不可逆的MAO-B抑制剂，小鼠服用后仅显示短暂的体重下降。这说明，MAO-B抑制剂的可逆性对减重的持久疗效至关重要。 这效果看起来嘎嘎好（第15周时开始喂药） 值得注意的是，当前针对下丘脑神经元开发的减肥药物大多数会抑制食欲，而C. Justin Lee等人以MAO-B为靶点开发的抑制剂药物突破了这一局限性，算是实现“你吃你的，减重交给我”，在小鼠实验中减重药效快速、持久、不影响食欲。 虽然KDS2010的最初猎物是帕金森病，但这回在肥胖治疗领域也展现了拳脚。啥也不多说，这药搞快点儿！

在许多人心中，美食是决不可辜负的生活信条，然而随之而来的肥胖问题却又让人烦恼不断。在8月份发表的对我国1580万人群的肥胖数据调查中发现超重者及肥胖者共计超过48.9%，换句话说，在我国，肥胖已经成为了一个不可忽视的公共健康问题[1]。目前，广为人知的减肥方法是“管住嘴，迈开腿”，然而很多人往往因为种种原因难以践行这六个字，因此如何能够实现“管不住嘴，迈不开腿”的情况下进行减肥成为许多人的梦想。为了实现这个梦想，发现新的肥胖相关分子靶点就显得尤为重要。 图1. 下丘脑GABA5阳性神经元通过星形细胞GABA控制肥胖[2]近日发表在国际顶级期刊Nature Metabolism上的一篇题为《Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA》的文章中，研究人员发现下丘脑外侧区（LHA）中一群独特的表达GABRA5的神经元（GABRA5LHA），化学抑制GABRA5LHA表现为体重增加，但基因沉默GABRA5表达可以有效降低肥胖。进一步地，在肥胖小鼠模型中， 研究人员还发现反应性星形胶质细胞释放GABA（由单胺氧化酶B（Maob）合成）可以完全抑制GABRA5LHA，而使用Maob抑制剂可以显著促进脂肪产热并减轻体重，最为重要的一点是，这个过程并没有影响小鼠食欲和食物摄入！因此，研究人员提出未来选择性抑制星形胶质细胞中GABA将可能成为新的治疗肥胖的分子靶点，而这个过程可能不需要我们“管住嘴”！ 图2.在高脂饮食中GABRA5LHA活性降低[2]在研究伊始，为了准确识别GABRA5LHA神经元的功能，研究人员设计了特异性的Gabra5 promoter对GABRA5LHA神经元进行了精确标记，随后，研究人员使用全细胞膜片钳对GABRA5LHA的电生理特性进行了检测，并发现GABRA5LHA可以分为两个主要亚型：LS和LTS。同时，研究人员还发现GABA可以介导抑制高脂饮食小鼠的GABRA5LHA神经元的放电活动。 图3：化学抑制GABRA5LHA降低了能量消耗[2]进一步研究人员使用设计药物激活的设计受体hM4Di探究了化学遗传学抑制对高脂饮食小鼠GABRA5LHA活性的影响，结果发现GABRA5LHA神经元可以加速HFD小鼠的能量消耗，而使用氯氮平N-氧化物（CNO）抑制其活性后增加了小鼠体重和食物摄入量，并且下调了调节产热和脂肪分解的基因表达，这初步表明了GABRA5LHA神经元在脂肪调节中的作用。 图4：敲低LHA中Gabra5表达可以减轻肥胖[2]为了进一步地验证前述的结果，研究人员又使用Gabra5特异性的shRNA对LHA中的Gabra5进行了敲低，结果发现在Gabra5敲低5周后，实验组小鼠的体重显著下降，但是食物摄入并没有受到影响。对实验组小鼠的解剖结果显示其iWAT和pWAT的重量显著下降，而且其他部位则没有变化。HE染色结果表示肝细胞中的脂滴也没有显著变化。这些结果表明沉默Babra5基因可以防止高脂饮食引起的脂肪组织特异性重量增加，从而减轻肥胖。 图5：高脂饮食引起LHA中的星形胶质细胞反应增加[2]为了最终确定GABRA5LHA是否投射到脂肪组织，研究人员使用重组伪狂犬病病毒（PRV）感染iBAT和iWAT进行了逆向追踪。通过免疫组化、组织清除和光片显微镜研究人员发现GABRA5LHA可以通过多个突触支配iBAT和iWAT。同时，研究人员在在高脂饮食小鼠下丘脑的几个区域发现了一些反应性星形胶质细胞的存在。免疫组化分析检测到了典型的星形胶质细胞标记物表达，Sholl分析检测到了增大的星形胶质细胞形态。这些结果表明LHA中的星形胶质细胞形态变化与高脂饮食相关。在该研究小组前期的研究中他们发现星形细胞MAOB控制GABA的合成，因此研究人员推测在高脂饮食小鼠的反应性星形胶质细胞中也具有高水平的MAOB和GABA，免疫荧光结果证明了上述猜想，并且使用特异性shRNA基因沉默MAOB的表达后，在不影响食欲的情况下显著降低高脂小鼠的其体重。使用特异性的可逆MAOB抑制剂KDS2010也进一步证明了上述研究结果。总的来说，这项研究发现的一群新的可以促进能量消耗的神经元GABRA5LHA，同时，与其相关联的星形胶质细胞GABA和MAOB基因可能成为未来新的治疗肥胖的分子靶点。值得一提的是，这项研究中发现的所有的体重下降都没有改变实验组小鼠的食欲和食物摄入，这就表明“管不住嘴”的你未来也是有希望成功瘦身的，这可能是这项研究给我们广大胖er带来的另外一重惊喜！参考文献：1. Chen, K., et al., Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab, 2023.2. Sa, M., Yoo, ES., Koh, W. et al. Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA. Nat Metab (2023).撰文 | 安小猪编辑 | 蓁蓁精彩推荐：1、咖啡有益新视角！《柳叶刀》子刊：咖啡或是预防痴呆、帕金森等神经退行性疾病的有利武器，这类人风险减低4-8倍！2、“补VD抗癌”添新证！JAMA 子刊：发现维生素D提高癌症免疫治疗效果的关键因素，可使这类癌症的生存率提高 1.5 倍3、Science：肝脂蛋白调控新机制！低密度脂蛋白未必是导致心脑血管疾病的元凶4、劳动勿过“量”！《柳叶刀》最新研究：高强度体力劳动与痴呆、轻度认知障碍风险增加相关5、世界首例！《细胞》子刊：中国科研团队成功在猪体内培育出人类肾脏

▲8月03-04日 CMC-China大会 · 限时免费扫码报名中注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。管线消失，但带给我们的启示不会消失。他山之石，可以攻玉。跨国药企在创新方面一直走在前列，其管线项目的布局调整，值得我们密切关注。据不完全统计，上半年辉瑞、BMS、诺华、罗氏、默沙东、GSK、武田、阿斯利康、第一三共等大药企合计砍掉了超50个管线项目，涉及ADC、CGT疗法、新冠药物、小核酸、疫苗和GLP-1等各个方面，或因为技术不成熟，难成药；或由于竞争格局发生变化以及战略失误等原因，我们具体来看看。辉瑞在2023年上半年终止10多个研发项目。今年2月初，辉瑞发布的财报显示，消减了8个研发项目。1.删掉了recicept研发项目，这是一种治疗软骨发育不全的侏儒症的药物，是辉瑞在2019年收购罕见疾病公司Therachon的核心产品。当时，辉瑞公司预付了3.4亿美元。2.削减两个Paxlovid的适应症，这两个适应症在各自的III期试验中都失败了——一个用于标准风险患者，一个用于暴露后预防。3.停止了四种早期候选药物的研发，其中包括一种正在健康志愿者身上测试的治疗自身免疫性疾病的药物。该药被授予孤儿药称号，用于治疗一种称为慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病的神经疾病。此外，该公司正在开发一种用于实体瘤的生物制剂，以及用于黑色素瘤和转移性乳腺癌的激酶抑制剂。辉瑞在年初时候表示，将缩小对罕见疾病和癌症的关注，未来计划在血液学和基因编辑等目前的重点领域加大投入。2023年5月初，辉瑞在一季报中更新了其研发管线，其中有6个研发项目已终止，101个项目仍处于临床或注册阶段。图片来源：辉瑞官网辉瑞公司还在1季报中披露了自1月31日以来剔除的6个研发项目，如下图所示：来源：官网BMS在2023年2月发布的财报显示，至少9个管线被砍，包括CTLA-4和TIGIT等靶点。其中在早期研发方面，BMS削减了6项肿瘤资产，包括一项2期抗CTLA-4候选药物BMS986218、一项纤维化候选药物和两项免疫学资产。大多数肿瘤资产为1期实体瘤管线，包括STING激动剂、IL-12 F、SIRPα拮抗剂和anti-CTLA-4药物。此外，BMS也削弱了其血液瘤的前景，终止了处于1期的ROR CAR-T疗法的开发，同时BMS还终止抗TIGIT药物BMS-986207的2期临床试验，该试验是Yervoy和Opdivo三联疗法的一部分，主要是出于安全考虑。罗氏在2023年2月财报显示，12款产品减值超31亿美元。2022年资产减值超31美元，涉及12款主要产品，其中最大的一笔是抗癌药物Gavreto减值7.26亿美元，这是一种口服RET靶向疗法，用于治疗年龄≥12岁的甲状腺癌儿童和成人患者。此外，2022年罗氏在基因疗法方面资产减值金额约7.5亿美元。2023年5月，罗氏终止精神病新药II期临床研究。美国临床试验网显示，罗氏终止了其精神分裂症候选药物ralmitaront的II期（NCT03669640）临床试验，该研究旨在评估ralmitaront相较于安慰剂用于治疗精神分裂症或分裂情感障碍阴性症状患者疗效。试验终止的原因是中期分析表明ralmitaront不太可能在该研究中达到主要终点。2023年6月，据媒体报道，罗氏将终止推进反义寡核苷酸疗法rugonersen治疗天使综合征的临床开发。罗氏表示，该疗法的耐受性良好，这一决定无关安全性问题。停止rugonersen开发的决定并不意味着罗氏放弃天使综合征领域。罗氏补充说，正在进行的alogabat治疗天使综合征的II期研究将不受影响。该小分子是一款GABRA5正向变构调节剂。默沙东停止3个项目。据2月份发布的财报更新显示，默沙东公司放弃了基孔肯雅热(chikungunya)候选疫苗，该疫苗已完成II期研究。默沙东公司于2020年通过收购Themis Bioscience 获得了该疫苗。此外，默沙东还放弃了Lenvima的胶质母细胞瘤适应证，该公司一直在研究Lenvima与Keytruda联合用于LEAP项目的适应证。在一封电子邮件中，默克公司告诉Endpoints News:“作为我们常规管道优先排序的一部分，MSD已经选择停止这两个项目。”在1月25日，MSD宣布，在一项中期分析显示生存率没有改善后，MSD还将停止一项Keytruda晚期前列腺癌研究。GSK在2月份发布的财报显示，删除2个项目。GSK从其管线中删除了一种名为GSK3915393的化合物。该化合物可抑制一种称为转谷氨酰胺酶2或TG2的酶，该公司此前一直在研究其在乳糜泻中的应用。当在媒体电话会议上被问及3915393计划时，首席执行官Emma Walmsley证实没有进一步的计划来测试该药物是否用于乳糜泻。另外，GSK也在放弃一种针对金黄色葡萄球菌的重组蛋白疫苗，该疫苗已进入第二阶段。年初GSK还指出，它“决定停止对细胞和基因疗法的投资，最显著的是，本着在研发方面“极其严格”的精神，断绝了与Lyell、Adaptimmune和Immatics的联盟。武田在2023年5月披露的财报显示，终止6个研发项目。1.TAK-954。武田将放弃II期临床试验失败的术后胃肠功能障碍候选药物TAK-954。这是一款选择性5-HT4受体激动剂，从爱尔兰公司Theravance Biopharma授权引进，由此也结束了两家公司之间的合作。2.TAK-018（sibofimloc）。sibofimloc是一款与法国Enterome Biosciences公司合作开发的FimH 粘附抑制剂，用于克罗恩病（CD）。此款药物终止研发的原因是因为未能招募到足够的患者进行II期试验。3.Ninlaro (ixazomib)。Ninlaro是FDA批准的首个口服蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。根据研究的最终分析，武田决定停止在美国和欧洲开发新的适应症——治疗首次发作的多发性骨髓瘤，而无需造血干细胞移植。4.LIVTENCITY（马里巴韦）。在与监管当局审查了试验结果后，武田停止了该药物在造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的一线治疗适应症的开发。5.Taxilo。该药物在缓激肽介导的血管性水肿研究中未能达到其主要终点。6.Zejura (niraparib)。武田停止Zejura在乳腺癌研究中的患者招募。Zejura是一款PARP抑制剂，目前用于卵巢癌。第一三共终止了2个研发项目。2023年5月份，第一三共发布2022财年（2022年4月1日-2023年3月31日）财报显示，终止了2个研发项目。包括用于杜氏进行性肌营养不良（DMD）的核酸药物DS-5141和用于进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的药物DS-6016DS-5141是一款有望治疗DMD的核酸药物，可以跳过45外显子拼接，在信使RNA的处理过程中，在肌细胞中产生不完整但具有功能的肌营养不良蛋白。虽然在临床试验中显示出了一定的有效性，但根据目前的数据判断，想要进一步开发比较困难。DS-6016是一款有望治疗FOP的抗ALK2抗体，由于需要花费时间解决相关抗体非临床试验中发现的潜在安全性风险，因此被判定失去了竞争力，所以终止了开发。阿斯利康砍掉2个GLP-1管线和IL-4Rα拮抗剂开发。2023年6月20日，据外媒fiercebiotech报道，阿斯利康AZD0186（GLP-1R激动剂）没有达到预期目标，未显示出足够的差异性以超过当前的护理标准，故决定终止这项临床研究AZD0186处于1期临床研究阶段，用于治疗2型糖尿病，此项研究主要评估AZD0186 的安全性、耐受性和药代动力学。除了AZD0186，4月12日，阿斯利康宣布放弃一项关于Cotadutide（GLP-1R/GCGR 双重激动剂、日制剂）的 IIb/III 期临床研究，针对伴有肝纤维化但无肝硬化的非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者。Cotadutide数据疗效不错，但和已上市的几款药物相比，并不具备竞争优势。阿斯利康表示将重点开发另一款GLP-1R/GCGR激动剂AZD9550（周制剂），目前仍处于临床前开发阶段。6月21日，Pieris Pharmaceuticals宣布收到阿斯利康向其传达的终止elarekibep开发的决定。该决定基于一项为期13周的非临床GLP毒理学研究，与正在进行的临床研究无关，但研究结果不支持elarekibep的长期使用以及临床后期开发。除了跨国大药企砍管线以外，还有不少中小药企也在陆续砍管线，ADC领域也有知名公司砍管线。今年5月份，ADC Therapeutics也砍掉了2道ADC管线，分别是ADCT-212（治疗前列腺癌的临床前抗体药物结合物）和ADCT-701（靶向DLK-1的ADC药物）。ADC Therapeutics执行官补充说，临床前项目的削减将使公司有更多的资金用于上市产品Zynlonta和其后期临床项目。总结此外，据公开报道，强生上半年还搁置了2个“双抗管线”研发；诺华调整Cosentyx、CAR-T疗法、TIGIT 抗体等研发计划；吉利德暂停3个项目，包括IRAK4抑制剂的两个适应症以及一个实体瘤候选物；礼来放弃了一种治疗糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎的第一阶段候选药物，赛诺菲也停止了对BTK抑制剂tolebrutinib用于重症肌无力（MG）的III期临床研究等项目，艾伯维也终止开发一款自免ADC药物ABBV-154。管线项目的消失提醒我们，在投入大量资源和精力之前，必须充分评估项目的可行性和潜在风险。这要求药企更加注重风险管理和决策的科学性，以减少研发过程中的失败率。参考资料：各公司官网https://endpts.com/news/https://www.fiercepharma.com/版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除关于CMC-China 博览会融合产业力量，重构行业未来！本次CMC-China博览会汇聚300+医药及上下游全产业链的企业积极报名参展，数千名专业观众报名参观，展会现场将举办15场专业论坛。充分体现了“医药人办医药展，专业人办专业展”的理念。了解更多：数据看展会丨一文看懂第五届CMC-China制药博览会观众亮点点分享点点赞点在看