USP10

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 在晚期结直肠癌（CRC）的靶向治疗中至关重要。安罗替尼是一种多靶点TKI，先前已在先前的研究中被证明具有治疗益处。环状RNA（circRNA）与CRC的进展有关，其独特的结构稳定性可作为有前途的生物标志物。然而，在靶向治疗时代，与circRNA相关的详细分子机制和特异性生物标志物仍然模糊不清。 2024年3月21日，上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科赵任等研究团队在《Molecular Cancer》上发表题为“CircHAS2 activates CCNE2 to promote cell proliferation and sensitizes the response of colorectal cancer to anlotinib”的研究论文，我们的结果表明， circHAS2水平高的CRC患者与不良预后有关。安罗替尼（anlotinib）调节的circHAS2在体外和体内通过细胞周期抑制CRC细胞增殖。从机制上讲，circHAS2 充当 miR-1244 激活 CCNE2 驱动的细胞增殖的海绵，并破坏 p53 和 USP10 的结合，增加 p53 向泛素降解的核输出，并通过 p21 进一步激活 CCNE2。 https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01971-7 研究背景 01 在新发结直肠癌患者中，20%的患者在诊断时有转移性疾病，25%的局限性疾病患者会发生转移。靶向治疗，如多靶点 TKI，对于治疗晚期结直肠癌很重要。在42种具有临床前抗肿瘤功效的TKIs中，只有部分患者对药物敏感。为了解决靶向治疗临床转化的困境， 研究人员一直在探索ncRNA在耐药机制和生物标志物中的作用。 受体酪氨酸激酶（RTK）是跨膜糖蛋白，在血管生成中起重要作用，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成功用于治疗各种实体瘤。安罗替尼是一种新型口服小分子TKI，通过靶向VEGFR1/2/3、c-Kit、PDGFR-α、FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制多种实体瘤的血管生成和肿瘤细胞增殖。与其他抗血管生成药物相比，安罗替尼具有广泛的抗癌作用。 正在进行的临床试验正在研究其在胃肠道肿瘤中的疗效，并进一步关注其在辅助治疗中的潜力。 研究结果 02 我们的研究结果表明，安罗替尼对高 circHAS2 水平的 CRC 患者具有特异性益处。一项临床研究（ALTER-C001）表明，安罗替尼联合XELOX方案用于一线治疗和维持治疗，对转移性CRC患者有适度的获益。基于我们的临床前数据，我们在瑞金医院（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT05262335）启动了一项临床试验，以评估安罗替尼联合XELOX方案在晚期胃肠道肿瘤患者中的疗效和安全性。CircHAS2 表达水平被用作分层标准，以探索晚期 CRC 患者的治疗反应（图 8A）。利用包含 70 个 CRC 标本的组织样本库，52.9% 的CRC病例表现出高 circHAS2 水平（图 8B）。在基于安罗替尼的化疗之前、期间和之后进行非侵入性成像和血清肿瘤标志物评估，以评估治疗反应（图 8C）。 目前，14例已接受治疗的晚期结直肠癌患者，7例被归类为circHAS2高表达。已经汇编了患者的临床信息和基因突变细节。值得注意的是，计算机断层扫描显示 A 组队列的原发肿瘤大小显著减少（图 8D） 。与低表达circHAS2的B组队列相比，A组表现出更高的肿瘤缓解率，疾病控制率（DCR）为100.0%，总缓解率（ORR）为57.1%（图8E）。所有级别治疗中出现的不良事件 （TEAE） 的总发生率为 71.4% （10/14），≥ 3 级 TEAE 的总发生率为 28.5%。主要事件包括中性粒细胞计数减少（14.2%）、血小板计数减少（14.2%）、手足皮肤反应（14.2%）和高血压（7.1%）。 值得注意的是，血清肿瘤标志物CEA、CA125和CA19-9的减少与CRC的良好预后密切相关，特别是在特定的A组患者中，与良好的预后一致（图8F）。从这个意义上说，我们初步的PDO和PDX模型显示出很强的治疗反应性，可以作为人类状况的强大代理。鉴于肿瘤负荷的减少与患者的生存预后密切相关，我们的初步临床反应可能预示着有利的长期生存结果。 基于circHAS2表达的安罗替尼治疗的临床反应 研究结论 03 综上所述， 本研究揭示了安罗替尼对结直肠癌的抑制作用。CircHAS2 不仅通过传统的 ceRNA 机制上调 CCNE2，而且还破坏 USP10 和 p53 之间的结合，从而增加 CCNE2 的表达。 这可以为安罗替尼调节的circHAS2在抑制CRC增殖中的双向调节作用提供全面的概况。circHAS2 高表达的患者对安罗替尼更敏感，使其成为靶向治疗的潜在分子生物标志物。 参考资料： https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01971-7 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Leung 导读： 研究结果表明，转录因子ATMIN在鼻咽癌中作为耐药基因发挥功能。 2024年2月6日，中山大学唐玲珑和赵银共同通讯在期刊 Cell Death & Disease上发表题为“Transcription factor ATMIN facilitates chemoresistance in nasopharyngeal carcinoma”的研究论文。研究结果表明，转录因子ATMIN在鼻咽癌中作为耐药基因发挥功能。机制上，去泛素化酶USP10通过去除ATMIN泛素化稳定ATMIN蛋白水平，ATMIN进一步转录激活LCK促进鼻咽癌生长增殖和多西他赛耐药。 本研究揭示了USP10-ATMIN-LCK信号轴在调控鼻咽癌生长增殖和多西他赛敏感性中的分子机制，为鼻咽癌的治疗提供了潜在靶点。 https://doi.org/10.1038/s41419-024-06496-x 研究背景 01 鼻咽癌是一种恶性头颈部肿瘤，在东亚和东南亚，特别是中国南部地区发病率较高。既往III期临床试验表明，“多西他赛-顺铂-5氟尿嘧啶(TPF)”诱导化疗可显著提高中晚期鼻咽癌患者生存率。因此，TPF诱导化疗被推荐作为中晚期鼻咽癌患者的一线治疗方案。然而，临床上并非所有患者均能从TPF诱导化疗中获益。接近10%的患者在接受TPF诱导化疗后肿瘤无应答，预后差。 因此，当前亟需阐明TPF化疗耐药的分子机制，挖掘潜在治疗靶点。 转录因子是序列特异性的DNA结合蛋白，通过识别并结合靶基因的顺式调节元件来控制基因的转录和表达。 到目前为止，约20%的癌基因被报道为转录因子，它们在肿瘤的发生发展、转移和治疗反应中发挥着重要作用。然而，转录因子在鼻咽癌中的作用仍未得到充分阐明，特别是在鼻咽癌诱导化疗耐药中的功能和机制尚不清楚。 研究发现 02 通过分析接受过TPF诱导化疗的鼻咽癌患者的基因表达数据和生存信息，我们发现转录因子ATMIN在TPF诱导化疗无应答患者中表达上调，且与不良预后相关。GSEA分析发现多西他赛耐药和生长增殖相关的基因集在ATMIN高表达的鼻咽癌患者中富集。体内外功能实验表明，敲减ATMIN可抑制鼻咽癌细胞生长增殖，并增强其对多西他赛的敏感性。机制上，Co-IP、质谱分析、免疫荧光等实验发现去泛素化酶USP10通过去泛素化稳定ATMIN蛋白水平，是ATMIN在鼻咽癌中表达上调的潜在机制之一。ChIP-Seq和RNA-Seq分析提示ATMIN参与调控细胞死亡通路，并筛选出ATMIN转录调控的10个潜在下游靶基因。ChIP-PCR、双荧光素酶报告实验、功能回补实验进一步证实ATMIN通过转录激活靶基因LCK促进鼻咽癌生长增殖和多西他赛耐药。 敲减ATMIN在体内抑制鼻咽癌生长增殖、增强多西他赛敏感性 研究结果 03 综上所述， 本研究明确了转录因子ATMIN在鼻咽癌中作为耐药基因发挥功能，并阐明了USP10-ATMIN-LCK信号轴促进鼻咽癌生长增殖和多西他赛耐药的分子机制，有望为鼻咽癌患者提供潜在治疗靶点。 参考资料： https://doi.org/10.1038/s41419-024-06496-x 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 唐玲珑教授简介 教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心放疗科副主任、党支部书记，教育部长江学者特聘教授，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI。主要从事鼻咽癌的临床及转化研究。近5年来，作为第一或通讯（含共同）作者发表SCI论文28篇，包括JAMA 、Lancet、Lancet Oncol、BMJ、J Clin Oncol（2篇）等，2篇论文入选ESI高被引论文，主持国家自然科学基金面上项目3项。学术兼职包括中国抗癌协会青年理事会理事、广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会主任委员，中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员及中国肿瘤学会鼻咽癌专委会委员。因团队发展需要，现招聘特聘副研究员1名、博士后2名和技术员2名，感兴趣的老师同学请发邮件至唐玲珑教授邮箱tangll@sysucc.org.cn。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

胰腺癌细胞中广泛激活的Notch信号通路在癌变、化疗耐药和复发中起重要作用。靶向这一途径是一种很有前景的胰腺癌治疗策略。然而，很少有成功的方法被报道，目前使用的这一途径的分子抑制剂表现出有限的临床益处。2023年9月15日，上海交通大学沈柏用、邓侠兴、符达及施昱晟共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“A microprotein N1DARP encoded by LINC00261 promotes Notch1 intracellular domain (N1ICD) degradation via disrupting USP10-N1ICD interaction to inhibit chemoresistance in Notch1- hyperactivated pancreatic cancer”的研究论文，该研究鉴定了一个以前未被鉴定的微蛋白，Notch1降解相关调控多肽(N1DARP)，由LINC00261编码。N1DARP敲除加速了胰腺癌类器官和LSL-Kras、LSL-Trp53和Pdx1-Cre (KPC)小鼠的肿瘤进展，增强了干细胞特性。在机制上，N1DARP通过竞争性地破坏N1ICD与泛素特异性肽酶10 (USP10)之间的相互作用来抑制规范和非规范Notch1途径，从而促进K11和k48相关的N1ICD多泛素化。为了评估N1DARP的治疗潜力，该研究设计了一种穿透细胞的钉接肽，SAH-mAH2-5，具有与N1DARP相似的螺旋结构，具有显著的物理化学稳定性。SAH-mAH2-5与蛋白酶体介导的N1ICD降解相互作用并促进其降解。在Notch1激活的胰腺癌模型中，SAH-mAH2-5注射剂具有显著的治疗效果，但脱靶和全身不良反应有限。胰腺癌是最恶性的消化道肿瘤之一，与其他主要恶性肿瘤相比预后最差，5年生存率< 10%。只有20%的胰腺癌患者有资格接受手术治疗，而其他患者则必须接受化疗。胰腺导管腺癌（PDAC）以其对标准化疗的难治性耐药性而闻名，这可以归因于其固有的瘤内异质性和高度桥粒增生的肿瘤微环境。最近的证据支持使用在胰腺癌中持续激活的高度保守的信号通路，如Notch，Hedgehog和Wnt信号通路，以确定新的生物标志物和治疗靶点。Notch通路在多种人类癌症中都很活跃，包括乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌。在细胞系和基因突变小鼠模型中，Notch信号与胰腺肿瘤的发生、进展和耐药性呈正相关。在临床前模型中，通过旨在影响HES1转录功能的小分子(JI051和JI130)和靶向Notch通路的天然药物，如姜黄素、染料木素、槲皮素和萝卜硫素，药物抑制Notch信号传导，减缓肿瘤的增殖和侵袭，诱导肿瘤内凋亡，并增强化疗作用。值得注意的是，阻断Notch切割的γ-分泌酶抑制剂，包括PF-03084014、MK-0752和RO4929097，已在临床研究中用于治疗转移性胰腺癌。遗憾的是，没有观察到明显的缓解，可能是由于Notch1和其他家族成员的双重或泛notch抑制，导致其他信号通路的代偿激活。这表明，特异性靶向单个Notch家族成员或其他配体，如抗体或阻断蛋白质相互作用的蛋白质亚基，是一种很有希望的破坏Notch信号传导的方法。最近，一项针对转移性胰腺癌的II期研究显示，tarextumab(一种抑制Notch2/3受体的全人源IgG2抗体)联合吉西他滨(GEM)和紫杉醇治疗，在患者中显示出显著的缓解和耐受性，这表明针对特定Notch家族成员的治疗具有良好的前景。机理模式图（图源自Cell Discovery ）Notch是一个短寿命蛋白家族，主要通过泛素-蛋白酶体系统进行快速降解，其各种成分可积极或消极地调节Notch1的稳定性。这表明促进泛素介导的Notch家族成员降解可能是靶向Notch激活癌症的一种有希望的策略。USP10是一种序列高度保守的去泛素化酶，是参与肿瘤发生的p53负调控因子。USP10通过去泛素化多种蛋白使癌细胞产生化学耐药。N1ICD在USP10介导的生物过程中起着至关重要的作用，如细胞发育、血管生成和心功能障碍。因此，靶向USP10-N1ICD相互作用可能是Notch1过度激活癌症的潜在抗肿瘤策略。长链非编码RNA(lncRNAs)可作为信号、诱饵、向导和支架。最近的证据表明，在多种生物过程中发挥关键作用的功能肽是由lncRNAs中的短开放阅读框(ORFs)编码的。然而，在胰腺癌中很少有lncRNAs编码肽及其在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用的报道。该研究通过RNA测序和核糖体分析鉴定了一种以前未被鉴定的多肽，N1DARP，由LINC00261编码，作为一种新的肿瘤抑制和化疗增敏剂，用于胰腺癌治疗，它通过干扰USP10-N1ICD相互作用而起作用。该研究还评估了利用N1DARP衍生的修饰钉状肽SAH-mAH2-5靶向N1DARP的治疗潜力，该修饰钉状肽干扰了USP10-N1ICD相互作用并抑制Notch1激活的胰腺癌的肿瘤生长，从而为如何靶向N1DARP - n1icd相互作用以开发精确和个性化的胰腺癌治疗提供了见解。综上所述，这些发现证实了N1DARP通过调节USP10-Notch1致癌信号作为肿瘤抑制因子和化学增敏剂，并提出了一种针对N1DARP-N1ICD相互作用的治疗Notch1激活胰腺癌的有希望的治疗策略。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~